CN113754627A - 一种联苯醇酸的制备方法 - Google Patents

一种联苯醇酸的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN113754627A
CN113754627A CN202111032377.1A CN202111032377A CN113754627A CN 113754627 A CN113754627 A CN 113754627A CN 202111032377 A CN202111032377 A CN 202111032377A CN 113754627 A CN113754627 A CN 113754627A
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
biphenyl
borohydride
alcohol
hydrolysis
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111032377.1A
Other languages
English (en)
Inventor
周鹏鑫
邓兰兰
霍淑慧
张哲�
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Baiyin Division Innovation Research Institute Of Northwest Normal University
Northwest Normal University
Original Assignee
Baiyin Division Innovation Research Institute Of Northwest Normal University
Northwest Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Baiyin Division Innovation Research Institute Of Northwest Normal University, Northwest Normal University filed Critical Baiyin Division Innovation Research Institute Of Northwest Normal University
Priority to CN202111032377.1A priority Critical patent/CN113754627A/zh
Publication of CN113754627A publication Critical patent/CN113754627A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种联苯醇酸的制备方法，该方法包括以下步骤：（1）联苯双酯在催化量的酸或碱的作用下部分水解得到联苯酯酸；（2）联苯酯酸与硼氢化盐还原剂反应，得到联苯醇酸。与现有技术相比，本发明的方法无需脱水，避免了使用乙酸酐及高温，合成反应由现有的三步反应减为两步反应，具有操作简便，成本低，环境友好的特点。

Description

一种联苯醇酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种联苯醇酸的制备方法。
背景技术
双环醇，英文名称bicyclol，商品名“百赛诺”，其化学名为4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-双（亚甲二氧基）-2'-羟甲基联苯-2-甲酸甲酯。是由中国医学科学院、中国协和医科大学药物所开发的产品，是我国第一个拥有自主知识产权的一类抗肝炎创新药物，双环醇对多种临床性和实验性肝损伤，都有比较显著的肝功能保护作用，可用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高。在双环醇结构中，由于联芳基轴上连有四个基团，阻碍了联芳基轴的自由旋转，从而产生阻转异构体（+）-双环醇和（-）-双环醇。研究表明，（-）-双环醇的具有药物活性，而（+）-双环醇无活性。市售的双环醇为其外消旋体。如果使用纯对映体，不仅可以减少药物剂量，减轻药物的毒副作用，而且可以增加药物的安全范围。
Figure 207756DEST_PATH_IMAGE001
。
目前可以通过化学拆分的办法获取对映体纯的双环醇，其中，（±）-联苯醇酸是获取光学活性双环醇的重要拆分前体化合物。如中国专利CN1506363A公开了利用（±）-双环醇酸与光活性生物碱反应，拆分得到非对映异构体盐，再经重结晶、解离、甲基化得到（+）-双环醇和（-）-双环醇。
现有以联苯双酯为原料合成联苯醇酸或双环醇的惯常技术思路是先将联苯双酯彻底水解，再脱水形成联苯酸酐，然后对联苯酸酐进行醇解或选择性还原性等后续反应步骤。
如上述中国专利还公开了将联苯双酯水解生成联苯双酸，然后脱水将联苯双酸转化成酸酐，酸酐再经还原得到联苯醇酸，反应如下：
Figure 49810DEST_PATH_IMAGE002
。
中国专利CN103724317A公开了一种利用联苯双酯制备双环醇的方法，该方法以联苯双酯为原料，先经过水解、酸化制得联苯双酸，再经脱水得到联苯酸酐，然后经醇解酯化得到联苯酯酸，最后经选择性还原得到双环醇。反应如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
。
文献（X. Tang等，Synthesis and evaluation of substituted dibenzo[c,e]azepine-5-ones as P-glycoprotein-mediated multidrug resistance reversalagents，Bioorg.Med.Chem.Lett. 22(2012)2675-2680）报道了一种双环醇的制备方法，其制备过程如下：
Figure 482235DEST_PATH_IMAGE004
。
然而按上述惯常技术思路，在脱水生成联苯酸酐的过程中需要使用乙酸酐、乙酰氯等脱水剂以及高温条件。该脱水反应存下一些缺点：乙酸酐属于易制毒试剂，不宜商业化购买；该反应温度较高，在工业化生产中能耗较大；反应后处理较麻烦，需要使用甲苯等芳香烃溶溶剂。在努力实现“碳达峰、碳中和”的背景下，通过有机合成设计和工艺改进，发展高效的合成方法，化学工作者也可以助力“碳达峰、碳中和” ，使合成过程更为绿色和环保。
发明内容
为克服现有联苯醇酸合成方法的不足，本发明提供一种环境友好的联苯醇酸的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种联苯醇酸的制备方法，包括以下步骤：
（1）联苯双酯在催化量的酸或碱的作用下部分水解得到联苯酯酸；
（2）联苯酯酸与硼氢化盐还原剂反应，得到联苯醇酸。
优选地，所述的酸为质子酸或路易斯酸，选自盐酸、硫酸、树脂磺酸和磁性磺酸中的至少一种。
优选地，所述的碱为质子碱或路易斯碱，选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钠、乙醇钠和乙醇钾中的至少一种。
优选地，所述的酸或碱的用量为联苯双酯的10~50 mol%。
优选地，水解的温度为0~40℃，时间为2~6小时。
优选地，水解所用的溶剂为水和醇。
更优选地，所述醇为甲醇。
更优选地，所述溶剂为体积比为9:1的甲醇和水。
在步骤（1）的水解过程中对水解产物进行实时检测，防止彻底水解成联苯双酸。
优选地，所述硼氢化盐选自硼氢化钠或硼氢化钾。
优选地，步骤（2）的反应温度为-10~20℃，时间为4~6小时。
优选地，硼氢化盐的用量为联苯酯酸摩尔量的2~6倍。
步骤（2）的反应溶剂可选自四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚。
从步骤（2）的反应体系中分离纯化产物：待还原反应完成后，加水，调节pH至2以下，过滤，洗涤，干燥，得到联苯醇酸。
有益效果
本发明克服现有技术先将联苯双酯转化成联苯酸酐中间体再进行后续合成反应的惯性思维，将联苯双酯部分水解直接获得联苯酯酸，再将联苯酯酸选择性还原成联苯醇酸。与现有技术相比，本发明合成路线的反应步骤由现有的三步减为两步，避免了需要脱水使用乙酸酐及高温的缺点，具体操作简便，成本低，环境友好的特点，产物收率可达70%以上。
附图说明
图1为产物联苯醇酸的1H NMR谱图。
具体实施方式
以下结合实施例及附图对本发明做进一步详细说明。
实施例1
Figure 827766DEST_PATH_IMAGE006
称取1.0 g （±）-联苯双酯分散于10 mL甲醇和水（v/v = 9:1），加入0.2 g磁性磺酸（MSA），在室温下反应6小时，用磁铁除去MSA，蒸除溶剂得0.90 g白色固体，该固体为(±）-联苯酯酸粗品，进一步重结晶可得（±）-联苯酯酸纯品。将上述（±）-联苯酯酸纯品溶解于20 mL无水四氢呋喃中，搅拌下加入0.3 g硼氢化钠，控制反应温度不超过20 oC，反应4~6小时至完全，加入水，用浓盐酸调pH = 1，过滤，洗涤，干燥，得0.68 g白色固体，该固体为联苯醇酸，两步反应的总收率为76%，熔点：194~196 oC。
实施例2
称取2.0 g （±）-联苯双酯分散于10 mL甲醇和水（v/v = 9:1），加入0.4 g磁性磺酸，在室温下反应6小时，用磁铁除去MSA，蒸除溶剂，得白色固体1.72 g。将上述（±）-联苯酯酸溶解于40 mL无水四氢呋喃中，搅拌下加入0.40 g硼氢化钠，控制反应温度不超过20oC，反应4~6小时至完全，加入水，用浓盐酸调pH = 1，过滤，洗涤，干燥，得1.40 g白色固体，收率78%。
实施例3
称取1.0 g （±）-联苯双酯分散于10 mL甲醇和水（v/v = 9:1），加入0.2 g磁性磺酸，在室温下反应6小时，用磁铁除去MSA，蒸除溶剂，得0.9 g白色固体。将上述（±）-联苯酯酸溶解于20 mL无水四氢呋喃中，搅拌下加入0.3 g硼氢化钾，控制反应温度不超过20 oC，反应4~6小时至完全，加入水，用浓盐酸调节pH = 1，过滤，洗涤，干燥，得0.75 g白色固体，收率83%。
实施例4
称取2.0 g （±）-联苯双酯分散于10 mL甲醇和水（v/v = 9:1），加入0.2 g磁性磺酸，在室温下搅拌6小时，用磁铁除去MSA，蒸除溶剂，得白色固体1.7 g。将上述（±）-联苯酯酸溶解于20 mL无水四氢呋喃中，冷却至0 oC，搅拌下加入0.52 g硼氢化钾，控制反应温度不超过20 oC，反应4~6小时至完全，加入水，用浓盐酸调pH = 1，过滤，洗涤，干燥，得1.3 g白色固体，收率72%。
本发明所用的磁性磺酸为Fe3O4@SiO2-SO3H，其制备方法可参考中国发明专利201810204038.9。
本发明采用磁性磺酸作为联苯双酯水解的催化剂，是为了在水解反应完成后能够方便快捷地将催化剂从体系中除去，以及回收再利用。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种联苯醇酸的制备方法，包括以下步骤：
（1）联苯双酯在催化量的酸或碱的作用下部分水解得到联苯酯酸；
（2）联苯酯酸与硼氢化盐还原剂反应，得到联苯醇酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的酸选自盐酸、硫酸、树脂磺酸和磁性磺酸中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钠、乙醇钠和乙醇钾中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的酸或碱的用量为联苯双酯的10~50 mol%。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：水解的温度为0~40℃，时间为2~6小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：水解所用的溶剂为水和醇。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述醇为甲醇，优选地，所述溶剂为体积比为9:1的甲醇和水。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述硼氢化盐选自硼氢化钠或硼氢化钾。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）的反应温度为-10~20℃，时间为4~6小时。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：硼氢化盐的用量为联苯酯酸摩尔量的2~6倍。
CN202111032377.1A 2021-09-03 2021-09-03 一种联苯醇酸的制备方法 Pending CN113754627A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111032377.1A CN113754627A (zh) 2021-09-03 2021-09-03 一种联苯醇酸的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202111032377.1A CN113754627A (zh) 2021-09-03 2021-09-03 一种联苯醇酸的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN113754627A true CN113754627A (zh) 2021-12-07

Family

ID=78792889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111032377.1A Pending CN113754627A (zh) 2021-09-03 2021-09-03 一种联苯醇酸的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113754627A (zh)

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1412185A (zh) * 2002-10-11 2003-04-23 常俊标 卤代六羟基联苯衍生物的制法及药物用途
CN1506363A (zh) * 2002-12-12 2004-06-23 中国医学科学院药物研究所 光活双环醇及其制备方法和其药物组合物与用途
CN1837203A (zh) * 2006-03-07 2006-09-27 河南省科学院质量检验与分析测试研究中心 手性4,4＇－二甲氧基－5,6,5＇,6＇－二次甲二氧基联苯－2,2＇－二甲酸衍生物及其制备方法
CN102250085A (zh) * 2010-05-21 2011-11-23 四川大学 联苯双酯衍生物及其在制备自身免疫性疾病药物中的应用
CN102532150A (zh) * 2012-02-27 2012-07-04 中国药科大学 一种烷氧基二苯并吖庚因类化合物、其制备方法及医药用途
CN103058982A (zh) * 2011-10-19 2013-04-24 四川大学 含卤素取代的联苯双酯衍生物、制备方法及其用途
CN103242286A (zh) * 2013-01-24 2013-08-14 辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司 一种双环醇药物组合物及其制备方法
CN103724317A (zh) * 2013-12-11 2014-04-16 西北师范大学 一种利用联苯双酯制备双环醇的方法
CN104341383A (zh) * 2014-09-24 2015-02-11 中国医学科学院医药生物技术研究所 新型2′-胺甲酰基联苯类化合物及其在抗肝纤维化中的应用
CN106243079A (zh) * 2015-06-04 2016-12-21 浙江奥翔药业股份有限公司 双环醇的制备方法及其中间体化合物
CN106749157A (zh) * 2017-01-11 2017-05-31 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种用联苯双酯一步制备双环醇的新方法
CN107141278A (zh) * 2017-06-06 2017-09-08 北京元延医药科技股份有限公司 利用联苯双酯制备双环醇的方法
CN107266461A (zh) * 2017-06-20 2017-10-20 徐州医科大学 一种烷氧基二苯并吖庚因类化合物、其制备方法及医药用途
CN110627801A (zh) * 2019-10-17 2019-12-31 安徽中医药大学 一类hdac抑制剂及其用途

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1412185A (zh) * 2002-10-11 2003-04-23 常俊标 卤代六羟基联苯衍生物的制法及药物用途
CN1506363A (zh) * 2002-12-12 2004-06-23 中国医学科学院药物研究所 光活双环醇及其制备方法和其药物组合物与用途
CN1837203A (zh) * 2006-03-07 2006-09-27 河南省科学院质量检验与分析测试研究中心 手性4,4＇－二甲氧基－5,6,5＇,6＇－二次甲二氧基联苯－2,2＇－二甲酸衍生物及其制备方法
CN102250085A (zh) * 2010-05-21 2011-11-23 四川大学 联苯双酯衍生物及其在制备自身免疫性疾病药物中的应用
CN103058982A (zh) * 2011-10-19 2013-04-24 四川大学 含卤素取代的联苯双酯衍生物、制备方法及其用途
CN102532150A (zh) * 2012-02-27 2012-07-04 中国药科大学 一种烷氧基二苯并吖庚因类化合物、其制备方法及医药用途
CN103242286A (zh) * 2013-01-24 2013-08-14 辽宁亿灵科创生物医药科技有限公司 一种双环醇药物组合物及其制备方法
CN103724317A (zh) * 2013-12-11 2014-04-16 西北师范大学 一种利用联苯双酯制备双环醇的方法
CN104341383A (zh) * 2014-09-24 2015-02-11 中国医学科学院医药生物技术研究所 新型2′-胺甲酰基联苯类化合物及其在抗肝纤维化中的应用
CN106243079A (zh) * 2015-06-04 2016-12-21 浙江奥翔药业股份有限公司 双环醇的制备方法及其中间体化合物
CN106749157A (zh) * 2017-01-11 2017-05-31 杭州百诚医药科技股份有限公司 一种用联苯双酯一步制备双环醇的新方法
CN107141278A (zh) * 2017-06-06 2017-09-08 北京元延医药科技股份有限公司 利用联苯双酯制备双环醇的方法
CN107266461A (zh) * 2017-06-20 2017-10-20 徐州医科大学 一种烷氧基二苯并吖庚因类化合物、其制备方法及医药用途
CN110627801A (zh) * 2019-10-17 2019-12-31 安徽中医药大学 一类hdac抑制剂及其用途

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GOTO, JUNICHI 等: "New type of derivatization reagents for liquid chromatographic resolution of enantiomeric hydroxyl compounds", 《CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN》 *
HUNG, HSIN-YI等: "Cancer preventive agents 11. Novel analogs of dimethyl dicarboxylate biphenyl as potent cancer chemopreventive agents", 《PHARMACEUTICAL BIOLOGY (LONDON, UNITED KINGDOM) 》 *
KONG, XIANG-WEN等: "Synthesis and cytotoxic evaluation of novel dimethyl [1,1"-biphenyl]-2,2"-dicarboxylates bearing 1,3,4-thiadiazole moieties", 《CHEMISTRY & BIODIVERSITY》 *
STN: "《STN》", 4 May 2022 *
X. TANG等: "Synthesis and evaluation of substituted dibenzo[c,e]azepine-5-ones as P-glycoprotein-mediated multidrug resistance reversal agents", 《BIOORG.MED.CHEM.LETT.》 *
赵漫等: "对称降冰片二烯二羧酸二酯的高选择性单水解", 《海南师范大学学报（自然科学版）》 *
金宁人等: "高选择性合成羟基对苯二甲酸单酯的反应规律及其应用", 《化工学报》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2374799B1 (en) Process for the preparation of 4-(1-hydroxy-1-methylethyl)-2-propyl-imidazole-5-carboxylates
CN108610324B (zh) 一种硫酸乙烯酯的制备方法
CN112142574B (zh) 一种9,9-二[4-(2-羟基乙氧基)苯基]芴的合成方法
CN112250662A (zh) 一种环状硫酸酯的制备方法
CN112142694A (zh) 一种多取代四氢呋喃与四氢吡喃双烯体类化合物及其制备方法
KR20110127082A (ko) 알킬락테이트의 제조방법 및 이를 이용한 락타미드의 제조방법
CN113024358A (zh) 一种由环氧乙烷催化合成苯基双醚芴的方法
CN113754627A (zh) 一种联苯醇酸的制备方法
CN114736183B (zh) 一种3-甲基黄酮-8-羧酸的制备方法
WO2005040246A1 (ja) アシロキシ酢酸重合体およびその製造方法
CN101831662A (zh) 制备丁二酸单甲酯的方法
CN110698335A (zh) 一种特布他林中间体的合成方法
CN106749157A (zh) 一种用联苯双酯一步制备双环醇的新方法
CN111100042B (zh) 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法
CN101353295A (zh) 对羟基苯甲醚的制备方法
CN116655484B (zh) 一种l-4-氯-2-氨基丁酸酯类盐酸盐的制备方法
JP2594826B2 (ja) ｐ−またはｍ−ヒドロキシフェネチルアルコールの製造法
TW202000636A (zh) 雙(2-羥基乙基)對苯二甲酸酯的製法
CN109678687B (zh) 一种邻羟基苯乙酮类化合物的高效制备方法
CN115322167B (zh) 一种抗病毒药物中间体的制备方法
CN108822060B (zh) 一种3-芳基取代氧杂环丁烷及其制备方法
CN1182104C (zh) 5-氯-2-硝基苯胺的化学合成方法
CN117326942A (zh) 一种免萃取制备对乙酰氧基苯乙烯的工艺
CN116947687A (zh) 吡唑类除草剂中间体及其制备方法
JPS58203937A (ja) ３−アシルサリチル酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20211207

RJ01 Rejection of invention patent application after publication