CN1412185A - 卤代六羟基联苯衍生物的制法及药物用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I的含卤素的4，4’－二甲氧基－5，6，5’，6’－二次甲二氧基－2，2’－二取代基联苯化合物，式中R1，R2，R3如说明书中所述，其制备方法以及含有有效剂量的通式I化合物的药物。该药物用于与HIV病毒相关的疾病的治疗，特别是治疗艾滋病及相关症状。

Description

卤代六羟基联苯衍生物的制法及药物用途
发明领域
本发明涉及含卤素六羟基联苯类衍生物，特别是涉及下述通式I的新化合物及其制备方法和该类化合物在抗HIV病毒药物中的应用。
背景技术
自从1981年报道第一例艾滋病患者，1983年分离鉴定出艾滋病病毒(HIV)，研究发现其繁殖过程大致可分为以下几个步骤：吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋白质合成、核壳体装配、病毒体成熟、释放等。每个环节均可作为筛选抗HIV药物的靶点，其中蛋白质的合成和病毒基因组核酸复制是最关键的步骤。目前筛选抗HIV药物的焦点集中于寻找这些特异性酶的抑制剂，包括逆转录酶(RT)抑制剂、蛋白质合成酶抑制剂、逆转录酶启动因子抑制剂等。此外合成靶向药物、制备导向制剂、研制反义药物、发展基因移植治疗也均是当前正在开展的寻找研制抗HIV药物的领域。随着各种病毒的分离确证以及对病毒繁殖过程的分子水平认识，抗病毒药物的研究和寻找方法必将更为有效，并将出现越来越多的特效抗病毒药物。1987年制药公司就获准通过了第一种治疗艾滋病的药物-拉米呋啶(AZT)。尽管该药未治愈一例病人，但它可减轻症状，延长患者的生命。1995年，制药公司推出了一类新的蛋白酶抑制剂，这类药物阻滞了艾滋病毒的蛋白质复制，同时也发现一种蛋白酶抑制剂加两种其他抗病毒药物的复合制剂(鸡尾酒)可大大降低艾滋病人血液中的病毒，但仍有少量的艾滋病毒“隐藏”在患者的细胞中。同时，艾滋病毒还有变异及产生耐药性等，给药物治疗也带来了更艰难的工作。但可以肯定，随着药物治疗成功不断增加和新药的研制与开发，艾滋病患者会有新的希望。目前治疗艾滋病的药物可分为三大类①核苷类逆转录酶抑制剂，其作用于HIV RNA等逆转录酶连结过程中，促使其成为缺陷DNA而使HIV等宿主细胞DNA整合后无法复制，现有药物AZT、3TC、ddI、ddC、D4T等；②非核苷类逆转录酶抑制剂，其作用机制是阻止HIV RNA直接连接RT，不让其编码成DNA。现有药物Nevirapine等；③蛋白酶抑制剂，其主要作用于HIV复制的最后阶段。由于蛋白酶被抑制，使之从感染的CD4细胞核中形成DNA不能聚集和释放。现有药物Saquinavir mesylate，Indinavir等。
为了发现更新更有效的抗HIV新药，人们从天然植物提取或对其进行修饰均发现了一些抗HIV活性化合物。例如，联苯类化合物(US 5612341，4868207，5103023，5182404，5233057，4849448，4996331，5264594，4904694，4987240)，单宁类衍生物(Okuda etal，Planta Med.55(2)，117-122，1989；Bokeschetal，J.Nat.Prod.，56(7)，1123-1129，1993；Nakashima etai.Antiviral Res.18(1)，91-103，1992；Kilkuskie etal，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2(12)，1529-1534，1992)
这些化合物都有不同程度的抗HIV活性，所以是一类新型的抗HIV药物，在现有文献中，迄今尚未见到本发明之联苯类化合物的报道，以及它用于抗HIV化合物的用途。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供通式(I)的含有卤素六羟基联苯衍生物的新型化合物：
Figure A0213114600051
其中R1选自羟甲基，酸基，尤其C2-C6酸基，酰基，尤其C2-C6酰基，
R2选自羟甲基，酸基，尤其C2-C6酸基，酰基，尤其C2-C6酰基，
前提是R1和R2不能同时是羟甲基，和
R3选自卤素，尤其F、Cl、Br。
在根据本发明的一个优选实施方案中，提供了式(I)的化合物：
R1选自CH2OH，CO2C2H5，CO2C3H7，
R2选自CH2OH，CO2C2H5，CO2C3H7，
R3＝选自F，Cl，Br，
其中，当R1为CH2OH基团时，R2是除CH2OH基团之外的任何一个其他基团；
当R2为CH2OH基团时，R1是除CH2OH基团之外的任何一个其他基团。
本发明的另一目的在于提供一种制备含有卤素联苯化合物的方法。
本发明的再一目的在于提供一种该化合物在抑制HIV病毒及相关疾病的药物中的用途。为了完成本发明之目的，本发明采取如下技术方案。
为了制备本发明通式I所述的化合物，本发明的发明包括以联苯双酯为原料，进行水解、还原、卤化等反应。
具体地讲，制备通式I中的所述的化合物的方法，包括如下步骤：
(A)将联苯双酯(DDB)在碱性条件下进行水解生成双羧酸联苯；
(B)将双羧酸联苯与冰乙酸反应生成双羧酸酐联苯，然后分别与卤化试剂进行反应生成双卤代双羧酸酐联苯；
(C)将双卤代双羧酸酐联苯用硼氢化钠进行还原反应生成相应的双卤代环内酯联苯，然后分别与醇反应，生成本发明通式(I)的化合物；或
(C)’将双羧酸联苯分别与醇反应生成双烷氧基羰基联苯，然后分别与卤化试剂反应生成本发明通式(I)的化合物；或
(C)”将双羧酸联苯进行酰化反应生成双酰基联苯，然后分别与卤化试剂反应生成本发明通式(I)的化合物。
其中所述醇例如是乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，戊醇，异戊醇等，或它们的混合物。
卤化试剂是本领域的常用的那些，例如是氟化物(如HBF4)，氯，溴，碘，或卤代烃，如卤代乙烷等。
其中，在制备本发明优选化合物的情况下，本发明的方法包括以下步骤：
(A)将联苯双酯(DDB)在碱性条件下进行水解生成双羧酸联苯；
(B)将双羧酸联苯与冰乙酸反应生成双羧酸酐联苯，然后分别与卤化试剂进行反应生成双卤代双羧酸酐联苯；
(C)将双卤代双羧酸酐联苯用硼氢化钠进行还原反应生成相应的双卤代环内酯联苯，然后分别与乙醇和异丙醇反应，生成相应的3，3-双卤代-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-乙氧羰基-2’-羟甲基联苯和3，3-双卤代-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-异丙氧羰基-2’-羟甲基联苯；
(D)将双羧酸联苯分别与乙醇和异丙醇反应生成双乙氧羰基联苯和双异丙氧羰基联苯，然后分别与卤化试剂反应生成相应的3，3’-双卤代-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯和3，3’-双卤代-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二异丙氧羰基联苯。
药理学研究表明，本发明的通式I化合物具有抑制HIV病毒的活性，且较少出现其它毒副作用。本发明是一类非核苷类抗HIV药，可用于治疗艾滋病及相关症状。
本发明化合物可用口服方法用药，口服用药后可以是片剂、胶囊剂、包衣剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的，为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶、硅石、聚乙二醇。含有本发明的化合物的制剂中还可有其它助剂，例如表面活性剂、润滑剂、崩解剂、防腐剂，矫味剂、色素等。
在片剂、胶囊剂、包衣剂或栓剂中含有本发明式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中发明式I化合物一般含量为10～50mg，优选的单元剂型含有20～40mg。
为治疗艾滋病相关症患者，成人患者服用的本发明化合物每日为10～100mg，优选为30～90mg，分2～3次服用，儿童服用的剂量按照每kg体重5～25mg，优选为10～20mg/kg体重。
附图简述
附图1是本发明优选的通式化合物I的合成路线，其中FX为含氟化合物。
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。实施例1 4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸联苯的制备
在装有回流冷凝和磁搅拌装置的圆底烧瓶中加入联苯双酯1g(2.45mmol)和25％KOH 30ml水溶液，加热至沸。反应至澄清溶液，中和，析出白色固体，经测定该固体为4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸联苯。熔点：260～262℃，收率95.10％IR(v)1670cm-1(s)1H NMR(DMSO-d6) δppm：4.2(s，6H，2×OCH3)，6.2(d，4H，2×OCH2O)，7.5(s，2H，ArH)实施例2 4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯的制备
在圆底烧瓶中，加入4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸联苯1g(2.6mmol)，乙酸酐6ml，加热回流至薄板层析上原点消失，浓缩，加苯使之溶解，放置，析出白色粒状晶体，经测定该晶体为4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯。熔点：261～263℃，收率98.21％IR(v)1780cm-1(s)，1720cm-1(s)1H MR(DMSO-d6)δppm 3.94(s，6H，2×OCH3)，6.02(s，2H，OCH2O)，6.08(s，2H，OCH2O)，7.40(s，2H，ArH)实施例3 3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯 的制备
(A)在圆底反应瓶中加入4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯1g(2.7mmol)，冰醋酸10ml及65％浓硝酸10ml，在0～15℃搅拌3h，反应完毕倒入冰水中，析出黄色沉淀，经测定它是3，3’-二硝基-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯。熔点：178～180℃，收率68.51％，M+＝462.26
(B)在反应瓶中将3g Sn粒加入浓HCl 10ml，加热至回流，降温至90℃，一次加入3，3’-二硝基-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯1.0g(2.2mmol)，加热至全溶至黄色透明溶液，用NaOH中和至pH8～9。过滤，得浅黄色沉淀，经测定该沉淀化合物为3，3’-二氨基-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯。熔点：218～219℃，收率59.10％，M+＝402.29
(C)在塑料烧杯中加入3，3’-二氨基-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯1g(2.5mmo1)及浓HCl 5ml，冷至0～5℃，在搅拌下滴加0.5g NaNO2水溶液，至反应液透明，KI-淀粉试纸测试迅速变紫。加入40％HBF4 6ml，搅拌析出黄色沉淀，分别用冰水、乙醚洗涤得到黄色晶体，经测定它是3，3’-二氟硼酸盐-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯。200℃分解，收率45.20％
(D)将3，3’-二氟硼酸盐-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯加入干燥的1，2，4-三甲苯溶剂中，加热至沸，回流20h，减压蒸去溶剂，用柱分离得到白色沉淀，经测定该化合物为3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯。熔点216～218℃，收率28.19％。IR(v)1780cm-1(s)，1725cm-1(s)1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.98(s，6H，2×OCH3)，6.03(s，2H，OCH2O)，6.06(s，2H，OCH2O)实施例4 3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯的 制备
在三颈反应瓶中加入四氢硼钠0.8g(21mmol)和THF 15ml，然后加入3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯1.0g(2.45mmol)，加热至沸，回流6h，滴加盐酸至反应液透明，蒸去溶剂析出大量白色固体，洗至中性，加入0.2g对甲苯磺酸和10ml苯，回流5h，分出有机层，干燥，蒸去溶剂，结晶得白色固体。经测定该白色固体为3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯。熔点：200～202℃，收率60.81％1H NMR(CDCl3)δppm 4.06(s，6H，2×OCH3)，4.95(d，2H，Ar-CH2-)，6.10(s，2H，OCH2O)，6.18(s，2H，OCH2O)。实施例5 3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-乙氧羰基-2’-羟 甲基联苯的制备
在圆底反应瓶中，将化合物3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯1g(2.54mmol)和无水乙酸钠1.5g。投入150ml乙醇，加热反应回流8h，冷却后滤去不溶物，滤液蒸干后得白色固体，溶于水中，用CHCl3萃取，萃取液干燥，蒸去溶剂得白色固体。经测定它是3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-乙氧羰基-2’-羟甲基联苯。熔点108～110℃，收率58.21％1HNMR(CDCl3)δppm 1.12(t，3H，CH3)，2.78(br，加D2O消失)，4.01(s，6H，2×OCH3)，4.18(q，2H，OCH2CH3)，4.35(s，2H,ArCH2)，6.01(dd，4H，2×OCH2O)。实施例6 3，3’-二氟-4，4’-二甲氧墓-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-异丙氧羰基-2’- 羟甲基联苯的制备
以实施例5相同的方法进行，不同的是加入异丙醇代替乙醇，得白色固体。经测定它是3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-异丙氧羰基-2’-羟甲基联苯。熔点115～117℃，收率79.20％1H NMR(CDCl3)δppm 1.00(d，6H，CH(CH3)2)，2.72(br，加D2O消失，OH)，3.91(s，6H，2×OCH3)，4.38(s，2H，ArCH2)，4.78(m，1H，OCH)，5.98(dd，4H，2×OCH2O)。实施例7 3，3’-二氯-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯 的制备
在圆底反应瓶内加入4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯1g(2.7mmol)和冰醋酸10ml，搅拌下加热至溶解，冷至15℃，然后通入Cl2，保持温度在15～20℃，通Cl2完毕，倒入冰水中，析出沉淀。经测定，它是3，3’-二氯-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯。熔点249～250℃，收率67.10％。1H NMR(DMSO-d6)δppm 4.01(s，6H，2×OCH3)，6.05(s，2H，OCH2O)，6.08(s，2H，OCH2O).实施例8 3，3’-二氯-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯的 制备
以实施例4相同的方法进行，不同的是加入3，3’-二氯-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯代替3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯，得白色固体，经测定它是3，3’-二氯-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯。熔点208～210℃，收率71.10％。1H NMR(CDCl3)δppm 4.08(s，6H，2×OCH3)，5.00(d，2H，ArCH2)，6.13(s，2H，OCH2O)，6.20(s，2H，OCH2O)。实施例9 3，3’-二氯-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-乙氧羰基-2’-羟 甲基联苯的制备
以实施例5相同的方法进行，不同的是加入3，3’-二氯-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯代替3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯，得白色固体。经测定它是3，3’-二氯-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-乙氧羰基-2’-羟甲基联苯。熔点121～123℃，收率59.20％。1H NMR(CDCl3)δppm 1.13(t，3H，CH3)，2.75(br，加D2O消失，OH)，4.00(s，6H，2×OCH3)，4.20(q，2H，OCH2CH3)，4.3 8(s，2H，ArCH2)，6.03(dd，4H，2×OCH2O)。实施例10 3，3’-二氯-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-异丙氧羰基-2’- 羟甲基联苯
以实例6相同的方法进行，不同的是加入3，3’-二氯-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯代替3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯，得白色固体。经测定它是3，3’-二氯-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-异丙氧羰基-2’-羟甲基联苯。熔点125～126℃，收率75.61％。1H NMR(CDCl3)δppm 0.99(d，6H，CH(CH3)2)，2.73(br，加D2O消失，OH)，3.96(s，6H，2×OCH3)，4.51(s，2H，ArCH2)，4.80(m，1H，OCH)，6.00(dd，4H，2×OCH2O)。实施例11 3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联 苯的制备
在三颈反应瓶中，将4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯1g(2.7mmol)溶于5ml CHCl3中，然后在0～5℃慢慢滴加溴(5.4mmol)，再室温反映3h，倒入冰水中，加NaHCO3至橙红色完全消失，有机层用NaHCO3、盐水洗，蒸去有机溶剂得到白色固体，经测定是3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯。熔点241～243℃，收率69.23％。1H NMR(DMSO-d6)δppm 4.00(s，6H，2×OCH3)，6.07(s，2H，OCH2O)，6.09(s，2H，OCH2O).实施例12 3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯 的制备
以实施例4相同的方法进行，不同的是加入3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯代替3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯，得白色固体，经测定它是3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯。熔点201～203℃，收率75.30％。1H NMR(CDCl3)δppm 4.06(s，6H，2×OCH3)，4.99(s，2H，ArCH2)，6.10(s，2H，OCH2O)，6.18(s，2H，OCH2O)。实施例13 3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-乙氧羰基-2’-羟 甲基联苯的制备
以实施例5相同的方法进行，不同的是加入3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯代替3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯，得白色固体。经测定它是3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-乙氧羰基-2’-羟甲基联苯。熔点118～120℃，收率60.10％。1H NMR(CDCl3)δppm 1.14(t，3H，CH3)，2.80(br，加D2O消失，OH)，4.03(s，6H，2×OCH3)，4.18(q，2H，OCH2CH3)，4.36(s，2H，ArCH2)，6.00(dd，4H，2×OCH2O)。实施例14 3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-异丙氧羰基-2’- 羟甲基联苯的制备
以实施例6相同的方法进行，不同的是加入3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯代替3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯，得白色固体。经测定它是3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-异丙氧羰基-2’-羟甲基联苯。熔点130～131℃，收率76.20％。1H NMR(CDCl3)δppm 0.98(d，6H，CH(CH3)2)，2.69(br，加D2O消失，OH)，3.98(s，6H，2×OCH3)，4.50(s，2H，ArCH2)，4.82(m，1H，OCH)，6.01(dd，4H，2×OCH2O)。实施例15 4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯的制备
在圆底烧瓶中加入4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二羧基联苯1g(2.23mmol)及无水乙醇50ml，加入少许H2SO4为催化剂，加热回流至反应液变为澄清，浓缩反应液后，析出白色晶体。经测定它是4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯。熔点112～114℃，收率89.02％。1H NMR(CDCl3)δppm 1.07(t，6H，2×CH3)，3.97(s，6H，2×OCH3)，4.13(q，4H，2×CH2CH3)，5.99(s，4H，2×OCH2O)，7.39(s，2H，2×ArH)。实施例16 3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-乙氧羰基联 苯的制备
以实施例3相同的方法进行，不同的是加入4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯代替4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯，得白色固体。经测定它是3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯。熔点135～137℃，收率28.01％。1H NMR(CDCl3)δppm 1.16(t，6H，2×CH3)，4.10(s，6H，2×OCH3)，4.21(q，4H，2×CH2)，6.05(dd，4H，2×OCH2O)。实施例17 3，3’-二氯-4，4’-二甲氧其-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’二乙氧羰基 联苯的制备
以实施例7相同的方法进行，不同的是加入4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯代替4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯，得白色固体。经测定它是3，3’-二氯-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯。熔点151～152℃，收率67.80％。1H NMR(CDCl3)δppm 1.14(t，6H，2×CH3)，4.09(s，6H，2×OCH3)，4.19(q，4H，2×CH2)，6.03(dd，4H，2×OCH2O)。实施例18 3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基 联苯的制备
以实施例11相同的方法进行，不同的是加入4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯代替4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯，得白色固体。经测定它是3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯。熔点167～169℃，收率71.90％。1H NMR(CDCl3)δppm 1.12(t，6H，2×CH3)，4.07(s，6H，2×OCH3)，4.17(q，4H，2×CH2)，6.00(dd，4H，2×OCH2O)。实施例19 4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二异丙氧羰基联苯的制 备
以实施例15相同的方法进行，不同的是以无水异丙醇代替无水乙醇进行反应，得白色固体。经测定它是4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二异丙氧羰基联苯。熔点128～129℃，收率79.82％。1H NMR(CDCl3)δppm 1.01(dd，12H，2×CH(CH3)2)，3.99(s，6H，2×OCH3)，4.82(m，2H，2×OCH(CH3)2)，6.01(dd，4H，2×OCH2O)，7.40(s，2H，2×ArH)。实施例20 3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二异丙氧羰 基联苯的制备
以实施例3相同的方法进行，不同的是加入4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二异丙氧羰基联苯代替4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯，得白色固体。经测定它是3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二异丙氧羰基联苯。熔点146～148℃，总收率4.23％。1H NMR(CDCl3)δppm 1.00(d，12H，2×CH(CH3)2)，3.96(s，6H，2×OCH3)，4.83(m，2H，2×OCH)，6.00(dd，4H，2×OCH2O)。实施例21 3，3’-二氯-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二异丙氧羰 基联苯的制备
以实施例7相同的方法进行，不同的是加入4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二异丙氧羰基联苯代替4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯，得白色固体。经测定它是3，3’-二氯-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二异丙氧羰基联苯。熔点161～163℃，收率58.92％。1HNMR(CDCl3)δppm 1.01(d，12H，2×CH(CH3)2)，3.99(s，6H，2×OCH3)，4.82(m，2H，2×OCH)，6.01(dd，4H，2×OCH2O)。实施例22 3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二异丙氧羰 基联苯的制备
以实施例11相同的方法进行，不同的是加入4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二异丙氧羰基联苯代替4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯，得白色固体。经测定它是3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二异丙氧羰基联苯。熔点169～171℃，收率65.38％。1H NMR(CDCl3)δppm 1.01(d，12H，2×CH(CH3)2)，4.00(s，6H，2×OCH3)，4.83(m，2H，2×OCH)，6.03(dd，4H，2×OCH2O)。实验例23抗HIV-1体外活性试验
本实验采用本领域技术人员熟知的方法进行，用人的艾滋病毒(HIV)感染的H-9细胞株筛选，其筛选结果见表1。
表1
实施例号 浓度(％)     ％CellSurvial Toxic Ave％P24
    5     20     0.95     non-T     0
    6     20     0.96     non-T     17
    9     20     0.83     non-T     -1
    10     20     0.98     non-T     13
    13     20     0.89     non-T     -2
    14     20     0.92     non-T     9
    16     20     0.70     non-T     2
    17     20     0.73     non-T     0
    18     20     0.88     non-T     0
    20     20     0.96     non-T     4
    21     20     0.88     non-T     31
    22     20     0.99     non-T     -1
经过上述试验结果，本领域技术人员熟知，本发明的化合物具有抗HIV病毒活性，而且本发明之化合物在治疗艾滋病及相关症具有良好的前景。

Claims (8)

1、通式(I)的含有卤素六羟基联苯衍生物的新型化合物：
其中R1选自羟甲基，酸基，尤其C2-C6酸基，酰基，尤其C2-C6酰基，
R2选自羟甲基，酸基，尤其C2-C6酸基，酰基，尤其C2-C6酰基，
前提是R1和R2不能同时是羟甲基，
R3选自卤素，尤其F、Cl、Br。
2、根据权利要求1的化合物，其中：
R1选自CH2OH，CO2C2H5，CO2C3H7，
R2选自CH2OH，CO2C2H5，CO2C3H7，
R3＝选自F，Cl，Br，
其中，当R1为CH2OH基团时，R2是除CH2OH基团之外的任何一个其他基团；
当R2为CH2OH基团时，R1是除CH2OH基团之外的任何一个其他基团。
3、根据权利要求1或2的化合物，其中该化合物是以下化合物之一：
3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-乙氧羰基-2’-羟甲基联苯，
3，3’-二氯-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-乙氧羰基-2’-羟甲基联苯，
3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-乙氧羰基-2’-羟甲基联苯，
3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-异丙氧羰基-2’-羟甲基联苯，
3，3’-二氯-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-异丙氧羰基-2’-羟甲基联苯，
3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-异丙氧羰基-2’-羟甲基联苯，
3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯，
3，3’-二氯-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯，
3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯，
3，3’-二氟-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二异丙氧羰基联苯，
3，3’-二氯-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二异丙氧羰基联苯，和
3，3’-二溴-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二异丙氧羰基联苯。
4、制备通式I中的所述的化合物的方法，包括如下步骤：
(A)将联苯双酯(DDB)在碱性条件下进行水解生成双羧酸联苯；
(B)将双羧酸联苯与冰乙酸反应生成双羧酸酐联苯，然后分别与卤化试剂进行反应生成双卤代双羧酸酐联苯；
(C)将双卤代双羧酸酐联苯用硼氢化钠进行还原反应生成相应的双卤代环内酯联苯，然后分别与醇反应，生成本发明通式(I)的化合物；或
(C)’将双羧酸联苯分别与醇反应生成双烷氧基羰基联苯，然后分别与卤化试剂反应生成本发明通式(I)的化合物；或
(C)”将双羧酸联苯进行酰化反应生成双酰基联苯，然后分别与卤化试剂反应生成本发明通式(I)的化合物。
5、根据权利要求4的方法，其中所述醇是乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，戊醇，异戊醇，或它们的混合物。
6、制备权利要求2的化合物的方法，包括以下步骤：
(A)将联苯双酯(DDB)在碱性条件下进行水解生成双羧酸联苯；
(B)将双羧酸联苯与冰乙酸反应生成双羧酸酐联苯，然后分别与卤化试剂进行反应生成双卤代双羧酸酐联苯；
(C)将双卤代双羧酸酐联苯用硼氢化钠进行还原反应生成相应的双卤代环内酯联苯，然后分别与乙醇和异丙醇反应，生成相应的3，3-双卤代-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-乙氧羰基-2’-羟甲基联苯和3，3-双卤代-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-异丙氧羰基-2’-羟甲基联苯；
(D)将双羧酸联苯分别与乙醇和异丙醇反应生成双乙氧羰基联苯和双异丙氧羰基联苯，然后分别与卤化试剂反应生成相应的3，3’-双卤代-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯和3，3’-双卤代-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-二异丙氧羰基联苯。
7、权利要求1-3中任一项的化合物在制备抗HIV病毒药物中的应用，如在制备治疗抗艾滋病药物中的应用。
8、含有权利要求1-3中任一项的化合物的药物组合物。
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Assignee: Tetranov Biopharm, Inc.

Assignor: Chang Junbiao

Contract record no.: 2010410000049

Denomination of invention: Production method of halogenated hexahydroxydiphenic derivative and its medicinal application

Granted publication date: 20041103

License type: Exclusive License

Open date: 20030423

Record date: 20100505

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Granted publication date: 20041103

Termination date: 20171011

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