CN109020820B - 一种6-溴-2-氨基萘的制备方法 - Google Patents

一种6-溴-2-氨基萘的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种6‑溴‑2‑氨基萘的制备方法，使用易得、并且廉价的起始物料2‑氨基萘，溴素、二碳酸二叔丁酯等；大部分中间体都不需要提纯，直接进行下一步，大大提高了工艺的连贯性；不使用高温高压特种反应类型，减少生产风险；各步反应收率都较高，同时产品质量都符合要求；三废量较少，减轻工厂环保压力，符合国情；使用成盐的方法最后精制产品，是产品纯度大大提高。

Description

一种6-溴-2-氨基萘的制备方法
技术领域
本发明涉及生物制药技术领域，特别是指一种6-溴-2-氨基萘的制备方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎(viral hepatitis type C，HC简称丙型肝炎)，系丙型肝炎病毒(HCV)感染所引起的疾病，主要经血源性传播。临床表现有发热、消化道症状及肝功能异常等。与乙型肝炎类似，但较轻。多数病例呈亚临床型，慢性化程度较为严重，也可导致暴发性肝衰竭。多见于与其他病毒合并感染者。
据联合国新闻报道，每年有三、四百万人感染丙肝病毒。约有1.5亿人患有慢性丙肝，并面临发生肝硬化或肝癌的风险，每年有35万余人死于与丙肝相关的肝脏疾病。中国也是个丙肝大国，我国丙肝病毒携带者约4500万，占全球总数的四分之一。丙型肝炎隐秘性强，若不能及时发现，并给予及时、正确、合理的治疗，有10％～30％可发展为肝硬化。据卫计委公布的数据显示，最近10年来我国丙肝病毒感染报告病例数呈逐年上升趋势，从2006年的70681例，急速增长到2012年的201622例，虽在之后稍微稳定在20万出头，但总趋势仍不乐观。
现阶段国内丙肝治疗药物单一、副作用大，临床急需治愈率高、副作用小的产品面世。
奥比帕利+达塞布韦最新治疗丙肝方案是首个获得FDA批准的包括三种不同作用靶位直接抗病毒的慢性丙肝治疗方案，于2014年12月获FDA批准上市，适用于1型HCV感染者、HCV/HIV-1合并感染者和肝移植患者。上述研究结果表示：奥比帕利+达塞布韦方案对于中国患者不仅治愈率高、安全性高、复发率低，且口服药的给药形式方便、治疗周期短、有利于提升患者用药依从性，改善患者生活质量。
6-溴-2-氨基萘是制备达塞布韦的关键中间体，还可以用于液晶活性组分的材料，加入该组分的液晶有高度的分散性并易于成晶，且此类液晶可以大幅降低极限电压并同时具备极高的响应能力。
Figure BDA0001316707160000021
现有技术中，6-溴-2-氨基萘的合成路线有如下：
路线一：
Figure BDA0001316707160000022
路线二：
Figure BDA0001316707160000023
其中6-溴-2-萘酚或1,6-二溴-2-萘酚的氨解都需要的高温高压下进行且收率不高，同时上溴反应中容易出现单溴的杂质，不利于后期产品的提纯，提高了生产难度和成本，使得到的产品纯度难以达到98％以上。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种6-溴-2-氨基萘的制备方法，价格低廉的，使生产成本大大降低，同时工艺操作连贯简便，无高温高压反应，利于工业生产。
为解决上述技术问题，本发明的实施例提供一种6-溴-2-氨基萘的制备方法，步骤包括：
(1)将2-氨基萘在碱性介质中上保护得到2-N-叔丁氧羰基氨基萘。
(2)使步骤(1)获得的2-N-叔丁氧羰基氨基萘在酸性条件下，与溴素反应，得到1,6-二溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘。
(3)使步骤(2)获得的1,6-二溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘，在酸性条件下，与还原金属反应，得到6-溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘。
(4)使步骤(3)获得的6-溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘，在酸性介质中脱保护，并成盐酸盐，得到6-溴-2-氨基萘盐酸盐，经过碱化，得到产品6-溴-2-氨基萘。
上述步骤反应公式如下：
Figure BDA0001316707160000031
工艺使用很常规的2-氨基萘作为起始物料，经过二碳酸二叔丁酯保护氨基，溴素溴化，锡粉还原脱除一个溴，最后脱除氨基保护，成盐纯化后得到目标产品。所有原料都是易得、价格低廉的，使生产成本大大降低，同时工艺操作连贯简便，无高温高压反应，利于工业生产，三废低于文献报道的方法。
作为优选方案，步骤(1)所述的碱性介质为N,N-二异丙基乙基胺、三乙胺，优选三乙胺，所述碱与2-氨基萘的摩尔比范围为1-3:1，优选范围为1.5-2:1。
作为优选方案，步骤(1)所用的溶剂为二氯甲烷、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷，优选为二氯甲烷。
作为优选方案，步骤(1)上保护反应中，2-氨基萘与二碳酸二叔丁酯的摩尔比例为1:1-2，优选为1:1-1.2。
作为优选方案，步骤(1)上保护的温度范围为10-80℃，优选范围为20-40℃。
作为优选方案，步骤(2)中，上溴反应温度是30-110℃，优选范围为60-70℃。
作为优选方案，步骤(2)所述的上溴反应的溶剂是乙酸、甲酸、丁酸，优选为乙酸。
作为优选方案，步骤(2)在上溴反应中，2-N-叔丁氧羰基氨基萘与溴素的摩尔比例为1:2-3，优选范围为1:2-2.3。
作为优选方案，步骤(3)在还原反应中，1,6-二溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘与还原金属的摩尔比例为1:1-2，优选范围为1:1.4-1.7。
作为优选方案，步骤(3)在还原反应中，还原金属为锡粉、锌粉、铁粉，优选锡粉。
作为优选方案，步骤(3)在还原反应中，反应温度为-10-50℃，优选范围为5～10℃。
作为优选方案，步骤(3)在还原反应中，酸性条件为PH＝1-5，优选范围为PH＝2～3。
作为优选方案，步骤(4)所述的酸性介质为盐酸乙酸乙酯溶液、盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液，溶液浓度为2-4mol/L，优选盐酸甲醇溶液，优选浓度范围为2.5-3.5mol/L。
作为优选方案，步骤(4)6-溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘与盐酸溶液反应，脱保护的温度范围为0-50℃，优选范围为10-30℃。
作为优选方案，步骤(4)碱化的PH＝7-10，优选范围为8-9。
作为优选方案，步骤(4)碱化的温度为-5-30℃，优选范围为1-15℃。
作为优选方案，步骤(4)碱化溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、氯仿，优选为乙酸乙酯。
附图说明
图1是本发明实施例1制备所得的3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐的1H-NMR谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例；这些实施例可以对本发明作进一步的补充和说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：
(1)2-N-叔丁氧羰基氨基萘的合成
向反应釜里先加入50L二氯甲烷、分批加入10kg 2-氨基萘，搅拌溶解。反应体系加入10.6kg三乙胺，控温10℃-15℃滴加15.8kg二碳酸二叔丁酯，升温至35-40℃反应5小时。反应毕，加入水，分液，取有机层，有机相用纯化水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，用乙酸乙酯：石油醚＝1:10打浆，过滤得到12.5kg类白色固体2-N-叔丁氧羰基氨基萘，收率：73.5％，HPLC检测纯度为：99.2％。
(2)6-溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘的合成
向反应釜里加入100L乙酸，搅拌下加入10kg中间体1，得到白色浑浊液。反应体系升温至65～70℃，保温滴加13.6kg溴素。滴毕，保温搅拌2小时，直至溴素的颜色褪去，得到1,6-二溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘反应液。将上述1,6-二溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘反应液体系冷却至5℃，控温5～10℃分批加入8kg锡粉。加毕，反应体系升温至回流，缓慢滴加2kg浓盐酸，控制反应体系PH＝2～3，滴毕保温反应过夜，HPLC监控反应终点。反应毕，反应液冷却至室温，过滤，烘干得到10.6kg淡黄色固体粉末6-溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘，收率:80.2％，HPLC检测纯度为：98.5％
(3)6-溴-2-氨基萘的合成
向反应釜里先加入30L甲醇、加入10kg中间体3，搅拌溶解部分。反应体系中加入30L的2mol/L盐酸甲醇溶液，20～25℃反应过夜。反应毕，过滤，产品用30L二氯甲烷打浆2小时，再次过滤，得到6.7kg的6-溴-2-氨基萘盐酸盐。在另一个反应釜内加入6-溴-2-氨基萘盐酸盐，加入20L纯化水，控温5～10℃滴加5％氢氧化钠水溶液，调节体系PH＝8～9。加入乙酸乙酯萃取水相，取有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得到5.4kg类白色固体粉末6-溴-2-氨基萘,收率：78.4％，HPLC检测纯度为：98.4％
实施例2
按实施例1相同的方法进行，不同的是，步骤(1)中所选择的碱为N,N-二异丙基乙基胺，得到产品收率为65.3％。HPLC检测纯度为98.7％。
实施例3
按实施例1相同方法进行，不同的是，步骤(1)中加入三乙胺与2-氨基萘的摩尔比为1:1，得到产品收率为69.2％。HPLC检测纯度为99.1％。
实施例4
按实施例1相同方法进行，不同的是，步骤(1)所选择的溶剂为1,4-二氧六环，得到产品的收率为61.7％，HPLC检测纯度为98.1％。
实施例5
按实施例1相同方法进行，不同的是，步骤(1)上保护反应中，2-氨基萘与二碳酸二叔丁酯的摩尔比例为1:2，得到产品的收率为70％，HPLC检测纯度为97.6％
实施例6
按实施例1相同方法进行，不同的是，步骤(1)上保护的温度为70℃，所得的产品收率为51.8％，HPLC检测纯度为87.1％。
实施例7
按实施例1相同方法进行，不同的是，步骤(2)中，上溴反应温度为30℃，所得的产品收率为45％，HPLC检测纯度为97.3％。
实施例8
按实施例1相同方法进行，不同的是，步骤(2)所述的上溴反应的溶剂为丁酸，所得的产品收率为68％，HPLC检测纯度为90.1％。
实施例9
按实施例1相同方法进行，不同的是，步骤(2)在上溴反应中，2-N-叔丁氧羰基氨基萘与溴素的摩尔比例为1:3，所得的产品收率为50.2％，HPLC检测纯度为86.3％。
实施例10
按实施例1相同方法进行，不同的是，步骤(2)在还原反应中，1,6-二溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘与还原金属的摩尔比例为1:1，所得的产品收率为69.3％，HPLC检测纯度为75％。
实施例11
按实施例1相同方法进行，不同的是，步骤(2)在还原反应中，还原金属为锌粉，所得的产品收率为72.6％，HPLC检测纯度为87.5％。
实施例12
按实施例1相同方法进行，不同的是，步骤(2)在还原反应中，反应温度为40℃，所得的产品收率为64.9％，HPLC检测纯度为98.2％。
实施例13
按实施例1相同方法进行，不同的是，步骤(2)在还原反应中，酸性条件为PH＝1，所得的产品收率为55.8％，HPLC检测纯度为97.8％。
实施例14
按实施例1相同方法进行，不同的是，步骤(3)所述的酸性介质为盐酸乙酸乙酯溶液，溶液浓度为2mol/L，所得的产品收率为58.4％，HPLC检测纯度为97.3％。
实施例15
按实施例1相同方法进行，不同的是，步骤(3)所用的盐酸甲醇溶液浓度为4mol/L，所得的产品收率为63.4％，HPLC检测纯度为98.4％。
实施例16
按实施例1相同方法进行，不同的是，步骤(3)碱化的PH＝10，所得的产品收率为70.2％，HPLC检测纯度为95.3％。
实施例17
按实施例1相同方法进行，不同的是，步骤(3)碱化的温度为30℃，所得的产品收率为50.2％，HPLC检测纯度为97.8％。
实施例18
按实施例1相同方法进行，不同的是，步骤(4)碱化溶剂为二氯甲烷，所得的产品收率为70.7％，HPLC检测纯度为96.4％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做出各种各样的修改或补充或采用类似的方式代替，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利书所定义的范围。尽管对本发明已做出了详细的说明并引证了一些具体实例，但对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (8)

1.一种6-溴-2-氨基萘的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将2-氨基萘在碱性介质中上保护得到2-N-叔丁氧羰基氨基萘；
(2)使步骤(1)获得的2-N-叔丁氧羰基氨基萘在酸性条件下，与溴素反应，得到1,6-二溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘；
(3)使步骤(2)获得的1,6-二溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘，在酸性条件下，与还原金属反应，得到6-溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘；
(4)使步骤(3)获得的6-溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘，在酸性介质中脱保护，并成盐酸盐，得到6-溴-2-氨基萘盐酸盐，经过碱化，得到产品6-溴-2-氨基萘；
步骤(1)所述的碱性介质为N,N-二异丙基乙基胺、三乙胺,所述碱与2-氨基萘的摩尔比范围为1-3:1；步骤(1)所用的溶剂为二氯甲烷、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷。
2.根据权利要求1所述的一种6-溴-2-氨基萘的制备方法，其特征在于：步骤(1)上保护的温度范围为10-80℃。
3.根据权利要求1所述的一种6-溴-2-氨基萘的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，上溴反应温度是30-110℃
4.根据权利要求1所述的一种6-溴-2-氨基萘的制备方法，其特征在于：步骤(2)所述的上溴反应的溶剂是乙酸、甲酸、丁酸。
5.根据权利要求1所述的一种6-溴-2-氨基萘的制备方法，其特征在于：步骤(3)在还原反应中，1,6-二溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘与还原金属的摩尔比例为1:1-2。
6.根据权利要求1所述的一种6-溴-2-氨基萘的制备方法，其特征在于：步骤(3)在还原反应中，还原金属为锡粉、锌粉、铁粉。
7.根据权利要求1所述的一种6-溴-2-氨基萘的制备方法，其特征在于：步骤(4)所述的酸性介质为盐酸/乙酸乙酯溶液、盐酸甲醇溶液、盐酸乙醇溶液，溶液浓度为2-4mol/L。
8.根据权利要求1所述的一种6-溴-2-氨基萘的制备方法，其特征在于：步骤(4)6-溴-2-N-叔丁氧羰基氨基萘与盐酸溶液反应，脱保护的温度范围为0-50℃。
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