CN111233946A - 一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法，涉及硫酸氨基葡萄糖。包括以下步骤：1)将甲壳素加入2.5倍质量的浓盐酸中，升温反应；2)趁热减压过滤后，滤液冷却至室温；3)将滤液再次减压过滤，所得晶体使用浓度75％以上的乙醇洗涤晶体至滤液呈无色；4)将晶体真空干燥，检测晶体中盐酸氨基葡萄糖含量；5)加热水溶解，然后加入活性炭搅拌脱色15～25min，趁热过滤；6)将滤液降温至55±5℃，加入硫酸盐固体，搅拌2～3h，再加入无水乙醇析出晶体；7)降温至10～20℃，离心过滤，真空干燥后得到白色晶体。工艺简单，产率高，可以整体降低硫酸氨基葡萄糖复盐生产成本，适合大批量工业化生产。

Description

一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法
技术领域
本发明涉及硫酸氨基葡萄糖，具体是涉及一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法。
背景技术
硫酸氨基葡萄糖主要用于骨关节炎的治疗，广泛用于药品、保健食品、食品等领域，目前已经上市的硫酸氨基葡萄糖主要为硫酸氨基葡萄糖复盐和不含金属盐的硫酸氨基葡萄糖，硫酸氨基葡萄糖复盐由于其更好的稳定性，成为当前市场上的主要硫酸氨基葡萄糖产品，主要又分为硫酸氨基葡萄糖氯化钠复盐和硫酸氨基葡萄糖氯化钾复盐。
根据现有文献，如美国专利(US5847107)硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法主要是利用盐酸氨基葡萄糖和硫酸盐加水溶解后，再加入有机试剂析出晶体得到，该方法操作简单，质量容易控制，成本也较低，缺点就是工艺设计阶段将盐酸氨基葡萄糖的制备工艺和硫酸氨基葡萄糖复盐的制备工艺分开考虑，增加了一些不必要的环节，增加了不必要的生产成本。如果结合盐酸氨基葡萄糖的制备工艺参考文献《正交设计优化甲壳素制备D-氨基葡萄糖盐酸盐工艺》(游庆红等，《广州化工》，2013，41(10),71-72)，可以发现，该工艺过程相对繁琐，考虑到硫酸氨基葡萄糖复盐的制备过程中所使用的盐酸氨基葡萄糖为水溶液状态，而盐酸氨基葡萄糖制备的后处理过程也是水溶液状态，可以通过工艺优化精简一些后处理环节，以降低生产成本。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术存在的工艺过程繁琐，生产成本高等问题，提供工艺步骤简单、成本低，可达到较高产率的一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法。
本发明包括以下步骤：
1)将甲壳素加入2.5倍质量的浓盐酸中，升温反应；
2)趁热减压过滤后，滤液冷却至室温；
3)将滤液再次减压过滤，所得晶体使用浓度75％以上的乙醇洗涤晶体至滤液呈无色；
4)将晶体真空干燥，检测晶体中盐酸氨基葡萄糖含量；
5)加热水溶解，然后加入活性炭搅拌脱色15～25min，趁热过滤；
6)将滤液降温至55±5℃，加入硫酸盐固体，搅拌2～3h，再加入无水乙醇析出晶体；
7)降温至10～20℃，离心过滤，真空干燥后得到白色晶体，即为硫酸氨基葡萄糖复盐晶体。
在步骤1)中，所述浓盐酸的浓度可为31％～36％；所述升温反应可升温至85～95℃，反应3～5h；
在步骤4)中，所述真空干燥的条件可为干燥温度50～60℃，真空度为-0.08～-0.1MPa；所述盐酸氨基葡萄糖含量检测方法可采用电位滴定法，具体方法可为：使用氢氧化钠滴定液滴定，两次突跃体积差为滴定体积，每1mL氢氧化钠(0.1mol/L)相当于21.56mg的盐酸氨基葡萄糖。
在步骤5)中，所述热水温度为70～85℃，热水的加入量为盐酸氨基葡萄糖的2倍；所述活性炭的用量可为盐酸氨基葡萄糖的0.25％～1.0％。
在步骤6)中，所述硫酸盐和盐酸氨基葡萄糖的摩尔比为(0.40～0.45)︰1，所述硫酸盐可采用硫酸钠或硫酸钾；所述无水乙醇用量可为盐酸氨基葡萄糖质量的5～10倍。
在步骤7)中，所述真空干燥的条件可为干燥温度40～50℃，真空度为-0.08～-0.1MPa。
本发明以甲壳素为原料，通过浓盐酸降解，趁热过滤后滤液冷却析晶，用乙醇洗涤晶体至滤液呈无色，真空干燥后检测盐酸氨基葡萄糖含量，加热水溶解，活性炭脱色，过滤，降温至55±5℃，加入硫酸盐，充分反应后，加入无水乙醇析出晶体，降温，过滤后干燥得到硫酸氨基葡萄糖复盐晶体。本发明将传统工艺进行优化，简化了硫酸氨基葡萄糖复盐的制备操作过程，缩短了从甲壳素到硫酸氨基葡萄糖复盐的工艺步骤，减少盐酸氨基葡萄糖溶液的浓缩、结晶、干燥、溶解等步骤，特别是浓缩环节的能耗比较大，可以整体降低硫酸氨基葡萄糖复盐生产成本，同时保持较高的产率，适合大批量工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例的工艺流程图。
具体实施方式
以下实施将对本发明作进一步的说明。应当理解，优选实施例仅为了说明本发明，而不是为了限制本发明的保护范围。
实施例1
玻璃反应釜中，加入5kg 31％的浓盐酸，再加入2kg甲壳素，加热至85℃，反应5h，趁热减压过滤，滤液冷却至室温，再减压过滤得到盐酸氨基葡萄糖粗结晶，75％的乙醇洗涤晶体至滤液呈无色，真空干燥(50℃、真空度为-0.1MPa)后检测晶体中含有盐酸氨基葡萄糖1.43kg，加2.8kg 70℃水溶解，加入3.6g活性炭搅拌15min，趁热减压过滤，降温至55±5℃，加入0.37kg硫酸钠，搅拌2h，加入7.1L无水乙醇析出晶体，降温至10℃，离心过滤后，真空干燥(40℃、真空度为-0.1MPa)到1.27kg白色硫酸氨基葡萄糖氯化钠晶体，产率35.5％，含量99.1％。
实施例2
玻璃反应釜中，加入5kg 34％的浓盐酸，再加入2kg甲壳素，加热至90℃，反应4h，趁热减压过滤，滤液冷却至室温，再减压过滤得到盐酸氨基葡萄糖粗结晶，85％的乙醇洗涤晶体至滤液呈无色，真空干燥(55℃、真空度为-0.09MPa)后检测晶体中含有盐酸氨基葡萄糖1.56kg，加3.1kg 80℃水溶解，加入7.8g活性炭搅拌20min，趁热减压过滤，降温至55±5℃，加入0.43kg硫酸钠，搅拌3h，加入12.5L无水乙醇析出晶体，降温至15℃，离心过滤后真空干燥(45℃、真空度为-0.09MPa)得到1.56kg白色硫酸氨基葡萄糖氯化钠晶体，产率43.6％，含量99.8％。
实施例3
玻璃反应釜中，加入5kg 36％的浓盐酸，再加入2kg甲壳素，加热至95℃，反应3h，趁热减压过滤，滤液冷却至室温，再减压过滤得到盐酸氨基葡萄糖粗结晶，95％的乙醇洗涤晶体至滤液呈无色，真空干燥(60℃、真空度为-0.08MPa)后检测晶体中含有盐酸氨基葡萄糖1.52kg，加3.0kg 85℃水溶解，加入15.2g活性炭搅拌25min，趁热减压过滤，降温至55±5℃，加入0.44kg硫酸钠，搅拌2h，加入15.2L无水乙醇析出晶体，降温至10℃，离心过滤后真空干燥(50℃、真空度为-0.08MPa)得到1.69kg白色硫酸氨基葡萄糖氯化钠晶体，产率47.2％，含量98.9％。
实施例4
玻璃反应釜中，加入5kg 31％的浓盐酸，再加入2kg甲壳素，加热至95℃，反应4h，趁热减压过滤，滤液冷却至室温，再减压过滤得到盐酸氨基葡萄糖粗结晶，无水乙醇洗涤晶体至滤液呈无色，真空干燥(50℃、真空度为-0.08MPa)后检测晶体中含有盐酸氨基葡萄糖1.47kg，加2.9kg 80℃水溶解，加入7.35g活性炭搅拌20min，趁热减压过滤，降温至55±5℃，加入0.41kg硫酸钠，搅拌3h，加入14.7L无水乙醇析出晶体，降温至10℃，离心过滤后真空干燥(40℃、真空度为-0.08MPa)到1.57kg白色硫酸氨基葡萄糖氯化钠晶体，产率43.8％，含量98.2％。
实施例5～8
使用硫酸钾时操作与实施例1～4相同，其区别在于将硫酸钠替换成硫酸钾，具体结果如表1。
表1
实施例 硫酸钾投料量/kg 硫酸氨基葡萄糖氯化钾/kg 产率/％ 含量/％
5 0.45 1.42 37.6 99.4
6 0.53 1.81 47.9 99.9
7 0.54 1.90 50.2 99.2
8 0.50 1.78 47.1 98.5
对比例1～3
结合参考文献《D-氨基葡萄糖盐酸盐的制备优化研究》(李金林等，《安徽医药》，2007，11(1),11-12)和美国专利US5847107，采用先制备盐酸氨基葡萄糖晶体再和硫酸钠进行下一步反应的方法，使用实施例1～3的配比，结果见表2。
表2
Figure BDA0002399475250000041
图1给出了本发明实施例的工艺流程图。同实施例1～3比较，可以发现本发明相比传统方法，虽然含量略低，但是含量符合欧洲药典EP9.0含量(98～102％)要求，而本发明的产率明显高于传统工艺，同时方法简单，生产成本低，适合工业化生产，有较高的实用性。
以上仅为本发明的较佳实施例，本发明能以很多不同于在此描述的其它方式来实施，因此本发明不受上面公开的具体实施例的限制。凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化及修饰，均仍属于本发明技术方案保护的范围内。

Claims (10)

1.一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将甲壳素加入2.5倍质量的浓盐酸中，升温反应；
2)趁热减压过滤后，滤液冷却至室温；
3)将滤液再次减压过滤，所得晶体使用浓度75％以上的乙醇洗涤晶体至滤液呈无色；
4)将晶体真空干燥，检测晶体中盐酸氨基葡萄糖含量；
5)加热水溶解，然后加入活性炭搅拌脱色15～25min，趁热过滤；
6)将滤液降温至55±5℃，加入硫酸盐固体，搅拌2～3h，再加入无水乙醇析出晶体；
7)降温至10～20℃，离心过滤，真空干燥后得到白色晶体。
2.如权利要求1所述一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述浓盐酸的浓度为31％～36％。
3.如权利要求1所述一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述升温反应是升温至85～95℃，反应3～5h。
4.如权利要求1所述一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述真空干燥的条件为干燥温度50～60℃，真空度为-0.08～-0.1MPa。
5.如权利要求1所述一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法，其特征在于在步骤4)中，所述盐酸氨基葡萄糖含量检测方法采用电位滴定法，具体条件为：使用氢氧化钠滴定液滴定，两次突跃体积差为滴定体积，每1mL氢氧化钠相当于21.56mg的盐酸氨基葡萄糖。
6.如权利要求1所述一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法，其特征在于在步骤5)中，所述热水温度为70～85℃，热水的加入量为盐酸氨基葡萄糖质量的2倍。
7.如权利要求1所述一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法，其特征在于在步骤5)中，所述活性炭的用量为盐酸氨基葡萄糖的0.25％～1.0％。
8.如权利要求1所述一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法，其特征在于在步骤6)中，所述硫酸盐和盐酸氨基葡萄糖的摩尔比为(0.40～0.45)︰1。
9.如权利要求1所述一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法，其特征在于在步骤6)中，所述硫酸盐采用硫酸钠或硫酸钾；所述无水乙醇用量可为盐酸氨基葡萄糖的5～10倍。
10.如权利要求1所述一种硫酸氨基葡萄糖复盐的制备方法，其特征在于在步骤7)中，所述真空干燥的条件为干燥温度40～50℃，真空度为-0.08～-0.1MPa。
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