CN112724027B - 一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及原料药合成技术领域，具体涉及一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法。该制备方法以水、N,N‑二甲基甲酰胺，或N,N‑二甲基甲酰胺的水溶液为溶剂，以硼氢化物为还原剂对异丙基肾上腺酮或其盐进行还原反应，反应条件温和，与常规加氢还原工艺相比显著提高了生产的安全性，大大降低了生产成本，并且硼氢化物使用量较少，一定程度上增加了对环境的保护。该制备方法所得产物纯度很高，适用于盐酸异丙肾上腺素作为医药原料药产品的工业化生产，可有效避免杂质引起的毒副作用。

Description

一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法
技术领域
本发明属于原料药合成技术领域，具体涉及一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法。
背景技术
盐酸异丙肾上腺素[3,4-二羟基-α-(异丙氨甲基)-苯甲醇盐酸盐]是一种血管活性药物，属于β受体激动剂，用于支气管哮喘、心源性或感染性休克、完全性房室传导阻滞、心搏骤停，目前在临床上应用比较广泛。
但盐酸异丙肾上腺素原料合成难度较大，目前已知的工艺主要有：(1)以酪氨酸为原料经过生物酶催化方法合成，但该方法尚未实现大规模工业化生产；(2)以邻苯二酚为起始原料，经过氯乙酰化生成3,4-二羟基-α-氯代苯乙酮，再用硼氢化钠还原，最后经胺化合成产物，但产物收率、纯度均较低；(3)异丙基肾上腺酮在钯碳催化作用下加氢，再经过后处理得到产品，但钯碳催化剂极易自燃和失活，且反应过程需要保持一定的氢气压力，再加上氢气极易爆炸，故安全隐患非常大；(4)异丙基肾上腺酮在甲醇中与硼氢化钠作用下还原，此反应为非均相反应，所需硼氢化钠用量大(异丙基肾上腺酮的4到10倍摩尔量)，浓缩后用乙酸乙酯萃取，且后处理过程中难以去除反应体系中的无机盐，导致产品炽灼残渣检测项不符合药用质量要求，且萃取过程中进入乙酸乙酯中的产品含量很小，使得产品收率极低，无法实现工业化生产。同时过多的硼氢化钠三废处理产物对环境危害较大。
发明内容
针对以上技术问题，本发明提供一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，该制备方法操作简单、条件温和且易于工业化，产品质量合格，纯度可达到99.9％以上。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下技术方案：
第一方面，本发明实施例提供一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，所述制备方法包括将异丙基肾上腺酮或其盐与硼氢化物在溶剂中进行还原反应，然后与盐酸反应成盐，得到盐酸异丙肾上腺素粗品；所述溶剂为水、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，或N,N-二甲基甲酰胺的水溶液。
该制备方法避开使用催化加氢工艺，避免了使用贵重金属催化剂和易爆气体氢气，降低了成产成本，增加了生产的安全性。本发明通过大量研究发现，当采用N,N-二甲基甲酰胺、水，或N,N-二甲基甲酰胺的水溶液作为反应溶剂时，异丙基肾上腺酮或其盐与硼氢化物能够与溶剂形成均相体系，从而使硼氢化物在远低于现有技术中的用量下即可高效完成异丙基肾上腺酮或其盐的还原反应，所得产物中无机盐含量大大减少，降低了后处理的难度，提高了生产盐酸异丙肾上腺素的工业化程度，有效节省了成本并降低了环保压力。并且，所得产物纯度显著提高，有利于提高盐酸异丙肾上腺素作为原料药产品的质量，降低其毒副作用。反应式如下所示：
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异丙基肾上腺酮盐可选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐，或乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、草酸盐等有机酸盐。
优选地，所述硼氢化物包括硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌中的至少一种。
优选地，所述异丙基肾上腺酮或其盐与所述硼氢化物中硼氢根的摩尔比为1︰0.25～1.9。在该摩尔比下即可完成异丙基肾上腺酮或其盐的还原，且所得产物中无机盐含量很少，纯度较高。所述异丙基肾上腺酮或其盐与所述硼氢化钠的摩尔比进一步优选为1︰0.3～1.5，以确保异丙基肾上腺酮或其盐全部还原，并进一步控制产物中的无机盐含量。
优选地，反应温度为2～18℃，本发明通过研究发现，当采用N,N-二甲基甲酰胺、水，或N,N-二甲基甲酰胺的水溶液作为反应溶剂时，在该温度范围内进行反应可进一步减少产物中的杂质含量，且同时具有较高的收率。
优选地，所述N,N-二甲基甲酰胺的水溶液中水与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1︰0.1～10。
优选地，所述溶剂为水。以水为溶剂，生产成本更低，对环境无污染，且生产更为安全。
优选地，每克所述异丙基肾上腺酮或其盐对应的所述溶剂的用量为5～20ml。
优选地，所述制备方法还包括对所述盐酸异丙肾上腺素粗品进行纯化，具体操作为：将所述盐酸异丙肾上腺素粗品在纯化溶剂中回流，热滤，滤液降温析晶后固液分离，得固体，将所得固体置于混合溶液中搅拌，过滤，干燥；所述纯化溶剂为甲醇或乙醇；所述混合溶液为有机溶剂和水的混合物，所述有机溶剂为异丙醇、正丙醇、叔丁醇、乙腈或丙酮中的任意一种。
可选地，所述回流的时间为10～60min；
所述滤液降温至10～20℃；
所述固体在所述混合溶液中控温20～40℃搅拌。
优选地，每克所述盐酸异丙肾上腺素粗品对应的所述纯化溶剂的体积为5～20ml，所述混合溶液的体积为5～20ml。
优选地，所述混合溶液中，所述有机溶剂与所述水的体积比为4～15:1。该比例的混合溶液对本发明制备方法得到的盐酸异丙肾上腺素粗品进行纯化，能够更有效地提高成品纯度。
第二方面，本发明实施例提供一种生产高纯度盐酸异丙肾上腺素的方法，具体包括以下步骤：
S1、合成异丙基肾上腺酮或其盐；
S2、在2～18℃条件下，将所述异丙基肾上腺酮或其盐与硼氢化物在溶剂中进行还原反应，并与盐酸反应成盐，得到盐酸异丙肾上腺素粗品；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺的水溶液；所述N,N-二甲基甲酰胺的水溶液中水与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1︰0.1～10；所述异丙基肾上腺酮或其盐与所述硼氢根的摩尔比为1︰0.25～1.9；
S3、用纯化溶剂和混合溶液对所述盐酸异丙肾上腺素粗品进行纯化；所述纯化溶剂为甲醇或乙醇，所述混合溶液为有机溶剂与水的混合物，所述有机溶剂为异丙醇、正丙醇、叔丁醇、乙腈或丙酮中的任意一种。
以上步骤反应条件温和，制得的盐酸异丙肾上腺素粗品中无机盐含量极少，纯度高，纯化后产物纯度进一步提高，完全满足其作为原料药对质量的要求。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。
以下实施例中异丙基肾上腺酮采用异丙基肾上腺酮盐酸盐(即盐酸异丙基肾上腺酮)进行举例，但采用异丙基肾上腺酮或异丙基肾上腺酮其他盐的技术方案亦在本发明保护范围之内。
实施例1
本实施例提供了一种盐酸异丙肾上腺素粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、盐酸异丙基肾上腺酮的合成：
向500ml四口瓶中加入200ml二氯甲烷，降温至25℃，依次加入51g三氯化铝、22.5g氯乙酰氯、20g邻苯二酚，加完后升温回流，回流保温反应，5h后TLC监控至反应结束。反应完成后加入稀盐酸200ml，搅拌析晶，抽滤，滤饼烘干得化合物A[对-(氯乙酰基)儿茶酚]30.6g，收率90.3％，HPLC纯度99.69％。
向500ml四口瓶中加入200ml甲苯、100ml异丙胺，降温至5℃，加入25g化合物A，升温至20～25℃，反应5h，TLC监控至反应完成。反应完成后，浓缩除去甲苯和异丙胺，加入100ml丙酮，加盐酸调pH1～2，抽滤，滤饼干燥得化合物B(盐酸异丙基肾上腺酮)28.1g，HPLC纯度99.56％，收率85.3％。
S2、向500ml四口瓶内加入25.00g(0.102mol)盐酸异丙基肾上腺酮，加入200mlDMF，搅拌溶清，降温至3℃，加入3.85g硼氢化钠(0.102mol)，5～12℃反应2h，TLC监控显示反应完成。反应完成后，减压浓缩除去190ml DMF，然后向浓缩物中加入200ml异丙醇，盐酸调pH至2～3，过滤，将滤饼干燥，得盐酸异丙肾上腺素粗品24.22g。盐酸异丙肾上腺素粗品纯度为99.08％，炽灼残渣为0.06％。
实施例2
本实施例提供了一种盐酸异丙肾上腺素粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、按实施例1的方法合成盐酸异丙基肾上腺酮；
S2、向500ml四口瓶内加入25.00g(0.102mol)盐酸异丙基肾上腺酮，加入200ml水，搅拌溶清，降温至2℃，加入3.85g(0.102mol)的硼氢化钠，2～8℃反应3h，TLC监控显示反应完成。反应完成后，减压浓缩除去180ml水，然后向浓缩物中加入200ml异丙醇，盐酸调pH至3～4，过滤，将滤饼干燥，得盐酸异丙肾上腺素粗品24.25g。盐酸异丙肾上腺素粗品纯度为99.87％，炽灼残渣为0.05％。
实施例3
本实施例提供了一种盐酸异丙肾上腺素粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、按实施例1的方法合成盐酸异丙基肾上腺酮；
S2、向500ml四口瓶内加入25.00g(0.102mol)盐酸异丙基肾上腺酮，加入180mlDMF、18ml水，搅拌溶清，降温至3℃，加入3.85g(0.102mol)的硼氢化钠，12～18℃反应1h，TLC监控显示反应完成。反应完成后，减压浓缩除去188ml DMF和水，然后向浓缩物中加入200ml异丙醇，盐酸调pH至2～3，过滤，将滤饼干燥，得盐酸异丙肾上腺素粗品24.31g。盐酸异丙肾上腺素粗品纯度为99.00％，炽灼残渣为0.06％。
实施例4
本实施例提供了一种盐酸异丙肾上腺素粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、按实施例1的方法合成盐酸异丙基肾上腺酮；
S2、向500ml四口瓶内加入25.00g(0.102mol)盐酸异丙基肾上腺酮，加入18mlDMF、180ml水，搅拌溶清，降温至4℃，加入3.85g(0.102mol)的硼氢化钠，6～12℃反应2h，TLC监控显示反应完成。反应完成后，减压浓缩除去180ml DMF和水，然后向浓缩物中加入200ml异丙醇，盐酸调pH至2～3，过滤，将滤饼干燥，得盐酸异丙肾上腺素粗品24.42g。盐酸异丙肾上腺素粗品纯度为99.87％，炽灼残渣为0.05％。
实施例5
本实施例提供了一种盐酸异丙肾上腺素粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、按实施例1的方法合成盐酸异丙基肾上腺酮；
S2、向500ml四口瓶内加入25.00g(0.102mol)盐酸异丙基肾上腺酮，加入100mlDMF、100ml水，搅拌溶清，降温至4℃，加入3.85g(0.102mol)的硼氢化钠，2～18℃反应2h，TLC监控显示反应完成。反应完成后，减压浓缩除去185ml DMF和水，然后向浓缩物中加入200ml异丙醇，盐酸调pH至2～3，过滤，将滤饼干燥，得盐酸异丙肾上腺素粗品24.36g。盐酸异丙肾上腺素粗品纯度为99.77％，炽灼残渣为0.06％。
实施例6
本实施例提供了一种盐酸异丙肾上腺素粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、按实施例1的方法合成盐酸异丙基肾上腺酮；
S2、向500ml四口瓶内加入25.00g(0.102mol)盐酸异丙基肾上腺酮，加入200ml水，搅拌溶清，降温至2℃，加入5.49g(0.102mol)的硼氢化钾，2～18℃反应2h，TLC监控显示反应完成。反应完成后，减压浓缩除去180ml水，然后向浓缩物中加入200ml异丙醇，盐酸调pH至3～4，过滤，将滤饼干燥，得盐酸异丙肾上腺素粗品24.20g。盐酸异丙肾上腺素粗品纯度为99.68％，炽灼残渣为0.07％。
实施例7
本实施例提供了一种盐酸异丙肾上腺素粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、按实施例1的方法合成盐酸异丙基肾上腺酮；
S2、向500ml四口瓶内加入25.00g(0.102mol)盐酸异丙基肾上腺酮，加入200ml水，搅拌溶清，降温至5℃，加入2.42g(0.102mol)的硼氢化锂，2～18℃反应2h，TLC监控显示反应完成。反应完成后，减压浓缩除去180ml水，然后向浓缩物中加入200ml异丙醇，盐酸调pH至2～3，过滤，将滤饼干燥，得盐酸异丙肾上腺素粗品24.18g。盐酸异丙肾上腺素粗品纯度为99.74％，炽灼残渣为0.06％。
实施例8
本实施例提供了一种盐酸异丙肾上腺素粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、按实施例1的方法合成盐酸异丙基肾上腺酮；
S2、向500ml四口瓶内加入25.00g(0.102mol)盐酸异丙基肾上腺酮，加入200ml水，搅拌溶清，降温至3℃，加入2.84g(0.051mol)的硼氢化锌，2～18℃反应2h，TLC监控显示反应完成。反应完成后，减压浓缩除去180ml水，然后向浓缩物中加入200ml异丙醇，盐酸调pH至2～3，过滤，将滤饼干燥，得盐酸异丙肾上腺素粗品24.15g。盐酸异丙肾上腺素粗品纯度为99.45％，炽灼残渣为0.05％。
实施例9
本实施例提供了一种盐酸异丙肾上腺素粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、按实施例1的方法合成盐酸异丙基肾上腺酮；
S2、向500ml四口瓶内加入25.00g(0.102mol)盐酸异丙基肾上腺酮，加入200ml水，搅拌溶清，降温至2℃，加入0.96g(0.025mol)的硼氢化钠，2～18℃反应2h，TLC监控显示反应完成。反应完成后，减压浓缩除去180ml水，然后向浓缩物中加入200ml异丙醇，盐酸调pH至3～4，过滤，将滤饼干燥，得盐酸异丙肾上腺素粗品24.17g。盐酸异丙肾上腺素粗品纯度为98.84％，炽灼残渣为0.06％。
实施例10
本实施例提供了一种盐酸异丙肾上腺素粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、按实施例1的方法合成盐酸异丙基肾上腺酮；
S2、向500ml四口瓶内加入25.00g(0.102mol)盐酸异丙基肾上腺酮，加入200ml水，搅拌溶清，降温至2℃，加入7.31g(0.193mol)的硼氢化钠，2～18℃反应2h，TLC监控显示反应完成。反应完成后，减压浓缩除去180ml水，然后向浓缩物中加入200ml异丙醇，盐酸调pH至2～3，过滤，将滤饼干燥，得盐酸异丙肾上腺素粗品24.51g。盐酸异丙肾上腺素粗品纯度为98.87％，炽灼残渣为0.05％。
实施例11
本实施例提供了一种盐酸异丙肾上腺素粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、按实施例1的方法合成盐酸异丙基肾上腺酮；
S2、向500ml四口瓶内加入25.00g(0.102mol)盐酸异丙基肾上腺酮，加入200ml水，搅拌溶清，降温至2℃，加入1.15g(0.030mol)的硼氢化钠，2～18℃反应2h，TLC监控显示反应完成。反应完成后，减压浓缩除去180ml水，然后向浓缩物中加入200ml异丙醇，盐酸调pH至3～4，过滤，将滤饼干燥，得盐酸异丙肾上腺素粗品24.29g。盐酸异丙肾上腺素粗品纯度为99.60％，炽灼残渣为0.06％。
实施例12
本实施例提供了一种盐酸异丙肾上腺素粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、按实施例1的方法合成盐酸异丙基肾上腺酮；
S2、向500ml四口瓶内加入25.00g(0.102mol)盐酸异丙基肾上腺酮，加入200ml水，搅拌溶清，降温至2℃，加入5.77g(0.153mol)的硼氢化钠，2～18℃反应2h，TLC监控显示反应完成。反应完成后，减压浓缩除去180ml水，然后向浓缩物中加入200ml异丙醇，盐酸调pH至3～4，过滤，将滤饼干燥，得盐酸异丙肾上腺素粗品24.48g。盐酸异丙肾上腺素粗品纯度为99.91％，炽灼残渣为0.05％。
实施例13
本实施例提供了一种盐酸异丙肾上腺素粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、按实施例1的方法合成盐酸异丙基肾上腺酮；
S2、向250ml四口瓶内加入25.00g(0.102mol)盐酸异丙基肾上腺酮，加入125ml水，搅拌溶清，降温至2℃，加入3.85g(0.102mol)的硼氢化钠，2～8℃反应3h，TLC监控显示反应完成。反应完成后，减压浓缩除去110ml水，然后向浓缩物中加入200ml异丙醇，盐酸调pH至3～4，过滤，将滤饼干燥，得盐酸异丙肾上腺素粗品24.22g。盐酸异丙肾上腺素粗品纯度为99.84％，炽灼残渣为0.06％。
实施例14
本实施例提供了一种盐酸异丙肾上腺素粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、按实施例1的方法合成盐酸异丙基肾上腺酮；
S2、向1L四口瓶内加入25.00g(0.102mol)盐酸异丙基肾上腺酮，加入500ml水，搅拌溶清，降温至2℃，加入3.85g(0.102mol)的硼氢化钠，2～8℃反应3h，TLC监控显示反应完成。反应完成后，减压浓缩除去450ml水，然后向浓缩物中加入200ml异丙醇，盐酸调pH至3～4，过滤，将滤饼干燥，得盐酸异丙肾上腺素粗品24.25g。盐酸异丙肾上腺素粗品纯度为99.85％，炽灼残渣为0.06％。
实施例15
本实施例提供了一种生产高纯度盐酸异丙肾上腺素的方法，具体包括以下步骤：
取10.00g实施例1制备所得的盐酸异丙肾上腺素粗品(纯度99.08％)，加入到250ml四口瓶中，加入80ml乙醇，升温至回流，回流10min，热滤，滤液降温至18℃，析晶后抽滤，滤饼干燥后得固体9.25g，然后将该9.25g固体加入到250ml四口瓶内，加入70ml异丙醇、10ml水，控温30～40℃搅拌2h，抽滤，滤饼干燥得8.05g盐酸异丙肾上腺素成品。盐酸异丙肾上腺素成品纯度为99.97％，炽灼残渣为0.02％。
实施例16
本实施例提供了一种生产高纯度盐酸异丙肾上腺素的方法，具体包括以下步骤：
取10.00g实施例1制备所得的盐酸异丙肾上腺素粗品(纯度99.08％)，加入到250ml四口瓶中，加入80ml甲醇，升温至回流，回流30min，热滤，滤液降温至17℃，析晶后抽滤，滤饼干燥后得固体8.15g，然后将该8.15g固体加入到250ml四口瓶内，加入70ml异丙醇、10ml水，控温30～40℃搅拌3h，抽滤，滤饼干燥得7.05g盐酸异丙肾上腺素成品。盐酸异丙肾上腺素成品纯度为99.91％，炽灼残渣为0.02％。
实施例17
本实施例提供了一种生产高纯度盐酸异丙肾上腺素的方法，具体包括以下步骤：
取10.00g实施例9制备所得的盐酸异丙肾上腺素粗品(纯度98.84％)，加入到250ml四口瓶中，加入120ml乙醇，升温至回流，回流60min，热滤，滤液降温至18℃，析晶后抽滤，滤饼干燥后得固体9.15g，然后将该9.15g固体加入到250ml四口瓶内，加入150ml异丙醇、10ml水，控温25～35℃搅拌3h，抽滤，滤饼干燥得8.10g盐酸异丙肾上腺素成品。盐酸异丙肾上腺素成品纯度为99.95％，炽灼残渣为0.01％。
实施例18
取10.00g实施例9制备所得的盐酸异丙肾上腺素粗品(纯度98.84％)，加入到250ml四口瓶中，加入120ml乙醇，升温至回流，回流20min，热滤，滤液降温至16℃，析晶后抽滤，滤饼干燥后得固体9.18g，然后将该9.18g固体加入到250ml四口瓶内，加入70ml异丙醇、10ml水，控温25～35℃搅拌4h，抽滤，滤饼干燥得7.95g盐酸异丙肾上腺素成品。盐酸异丙肾上腺素成品纯度为99.96％，炽灼残渣为0.02％。
实施例19
取10.00g实施例10制备所得的盐酸异丙肾上腺素粗品(纯度98.87％)，加入到250ml四口瓶中，加入80ml乙醇，升温至回流，回流20min，热滤，滤液降温至17℃，析晶后抽滤，滤饼干燥后得固体9.26g，然后将该9.26g固体加入到250ml四口瓶内，加入70ml乙腈、10ml水，控温25～35℃搅拌3h，抽滤，滤饼干燥得8.02g盐酸异丙肾上腺素成品。盐酸异丙肾上腺素成品纯度为99.91％，炽灼残渣为0.02％。
实施例20
取10.00g实施例10制备所得的盐酸异丙肾上腺素粗品(纯度98.87％)，加入到250ml四口瓶中，加入80ml乙醇，升温至回流，回流20min，热滤，滤液降温至15℃，析晶后抽滤，滤饼干燥后得固体9.24g，然后将该9.24g固体加入到250ml四口瓶内，加入70ml丙酮、10ml水，控温25～35℃搅拌3h，抽滤，滤饼干燥得8.03g盐酸异丙肾上腺素成品。盐酸异丙肾上腺素成品纯度为99.95％，炽灼残渣为0.02％。
实施例21
取10.00g实施例3制备所得的盐酸异丙肾上腺素粗品(纯度99.00％)，加入到250ml四口瓶中，加入80ml乙醇，升温至回流，回流20min，热滤，滤液降温至20℃，析晶后抽滤，滤饼干燥后得固体9.15g，然后将该9.15g固体加入到250ml四口瓶内，加入70ml叔丁醇、10ml水，控温25～35℃搅拌3h，抽滤，滤饼干燥得7.92g盐酸异丙肾上腺素成品。盐酸异丙肾上腺素成品纯度为99.97％，炽灼残渣为0.02％。
实施例22
取10.00g实施例3制备所得的盐酸异丙肾上腺素粗品(纯度99.00％)，加入到250ml四口瓶中，加入80ml乙醇，升温至回流，回流20min，热滤，滤液降温至19℃，析晶后抽滤，滤饼干燥后得固体9.19g，然后将9.19g固体加入到250ml四口瓶内，加入70ml正丙醇、10ml水，控温25～35℃搅拌3h，抽滤，滤饼干燥得8.01g盐酸异丙肾上腺素成品。盐酸异丙肾上腺素成品纯度为99.93％，炽灼残渣为0.01％。
实施例23
取10.00g实施例13制备所得的盐酸异丙肾上腺素粗品(纯度99.84％)，加入到100ml四口瓶中，加入50ml乙醇，升温至回流，回流20min，热滤，滤液降温至20℃，析晶后抽滤，滤饼干燥后得固体9.42g，然后将该9.42g固体加入到100ml四口瓶内，加入40ml异丙醇、10ml水，控温30～40℃搅拌3h，抽滤，滤饼干燥得8.01g盐酸异丙肾上腺素成品。盐酸异丙肾上腺素成品纯度为99.93％，炽灼残渣为0.02％。
实施例24
取10.00g实施例13制备所得的盐酸异丙肾上腺素粗品(纯度99.84％)，加入到100ml四口瓶中，加入200ml乙醇，升温至回流，回流20min，热滤，滤液降温至10℃，析晶后抽滤，滤饼干燥后得固体9.10g，然后将该9.10g固体加入到250ml四口瓶内，加入160ml异丙醇、40ml水，控温20～30℃搅拌3h，抽滤，滤饼干燥得7.29g盐酸异丙肾上腺素成品。盐酸异丙肾上腺素成品纯度为99.92％，炽灼残渣为0.01％。
实施例25
取10.00g实施例14制备所得的盐酸异丙肾上腺素粗品(纯度99.85％)，加入到250ml四口瓶中，加入80ml乙醇，升温至回流，回流20min，热滤，滤液降温至18℃，析晶后抽滤，滤饼干燥后得固体9.20g，然后将该9.20g固体加入到100ml四口瓶内，加入46.9ml异丙醇、3.1ml水，控温30～40℃搅拌3h，抽滤，滤饼干燥得8.45g盐酸异丙肾上腺素成品。盐酸异丙肾上腺素成品纯度为99.92％，炽灼残渣为0.01％。
实施例26
取10.00g实施例14制备所得的盐酸异丙肾上腺素粗品(纯度99.85％)，加入到250ml四口瓶中，加入80ml乙醇，升温至回流，回流20min，热滤，滤液降温至18℃，析晶后抽滤，滤饼干燥后得固体9.21g，然后将该9.21g固体加入到250ml四口瓶内，加入187.5ml异丙醇、12.5ml水，控温20～30℃搅拌3h，抽滤，滤饼干燥得8.22g盐酸异丙肾上腺素成品。盐酸异丙肾上腺素成品纯度为99.92％，炽灼残渣为0.02％。
对比例1
本对比例提供了一种盐酸异丙肾上腺素粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、按实施例1的方法合成盐酸异丙基肾上腺酮；
S2、向500ml四口瓶内加入25.00g(0.102ml)盐酸异丙基肾上腺酮，加入200ml甲醇，搅拌，降温至3℃，加入3.85g(0.102mol)的硼氢化钠，5～15℃反应3h，TLC检测显示原料(盐酸异丙基肾上腺酮)残留依然较多。减压浓缩蒸出160ml甲醇，然后向浓缩物中加入200ml异丙醇，盐酸调pH至2～3，过滤，将滤饼干燥，得盐酸异丙肾上腺素粗品17.61g。盐酸异丙肾上腺素粗品纯度为27.66％、原料残留62.07％。
对比例2
本对比例提供了一种盐酸异丙肾上腺素粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、按实施例1的方法合成盐酸异丙基肾上腺酮；
S2、向500ml四口瓶内加入25.00g(0.102mol)盐酸异丙基肾上腺酮，加入200ml乙腈，搅拌，降温至3℃，加入3.85g(0.102mol)的硼氢化钠，2～18℃反应3h，TLC显示反应未进行，无目标产物生成。
对比例3
本对比例提供了一种盐酸异丙肾上腺素粗品的制备方法，具体包括以下步骤：
S1、按实施例1的方法合成盐酸异丙基肾上腺酮；
S2、向500ml四口瓶内加入25.00g(0.102ml)盐酸异丙基肾上腺酮，加入180ml乙腈、18ml水，搅拌，降温至2℃，加入3.85g(0.102mol)的硼氢化钠，5～15℃反应3h，TLC检测显示原料(盐酸异丙基肾上腺酮)残留较多。减压浓缩除去170ml乙腈和水，然后向浓缩物中加入200ml异丙醇，盐酸调pH至2～3，过滤，将滤饼干燥，得盐酸异丙肾上腺素粗品18.25g。盐酸异丙肾上腺素粗品纯度为37.34％、原料残留62.40％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括将异丙基肾上腺酮或其盐与硼氢化物在溶剂中进行还原反应，然后与盐酸反应成盐，得到盐酸异丙肾上腺素粗品；所述溶剂为水、N,N-二甲基甲酰胺，或N,N-二甲基甲酰胺的水溶液。
2.根据权利要求1所述盐酸异丙肾上腺素的制备方法，其特征在于，所述硼氢化物包括硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌中的至少一种；和/或
所述异丙基肾上腺酮或其盐与所述硼氢化物中硼氢根的摩尔比为1︰0.25～1.9；和/或
反应温度为2～18℃。
3.根据权利要求1所述盐酸异丙肾上腺素的制备方法，其特征在于，所述N,N-二甲基甲酰胺的水溶液中水与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1︰0.1～10。
4.根据权利要求1所述盐酸异丙肾上腺素的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水。
5.根据权利要求1所述盐酸异丙肾上腺素的制备方法，其特征在于，每克所述异丙基肾上腺酮或其盐对应的所述溶剂的用量为5～20ml。
6.根据权利要求1～5任一项所述盐酸异丙肾上腺素的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括对所述盐酸异丙肾上腺素粗品进行纯化，具体操作为：将所述盐酸异丙肾上腺素粗品在纯化溶剂回流，热滤，滤液降温析晶后固液分离，得固体，将所得固体置于混合溶液中搅拌，过滤，干燥；所述纯化溶剂为甲醇或乙醇；所述混合溶液为有机溶剂和水的混合物，所述有机溶剂为异丙醇、正丙醇、叔丁醇、乙腈或丙酮中的任意一种。
7.根据权利要求6所述盐酸异丙肾上腺素的制备方法，其特征在于，所述回流的时间为10～60min；和/或
所述滤液降温至10～20℃；和/或
所述固体在所述混合溶液中控温20～40℃搅拌。
8.根据权利要求6所述盐酸异丙肾上腺素的制备方法，其特征在于，每克所述盐酸异丙肾上腺素粗品对应的所述纯化溶剂的体积为5～20ml，所述混合溶液的体积为5～20ml。
9.根据权利要求7所述盐酸异丙肾上腺素的制备方法，其特征在于，所述混合溶液中，所述有机溶剂与所述水的体积比为4～15:1。
10.一种生产高纯度盐酸异丙肾上腺素的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1、合成异丙基肾上腺酮或其盐；
S2、在2～18℃条件下，将所述异丙基肾上腺酮或其盐与硼氢化物在溶剂中进行还原反应，并与盐酸反应成盐，得到盐酸异丙肾上腺素粗品；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、水或N,N-二甲基甲酰胺的水溶液；所述N,N-二甲基甲酰胺的水溶液中水与N,N-二甲基甲酰胺的体积比为1︰0.1～10；所述异丙基肾上腺酮或其盐与所述硼氢根的摩尔比为1︰0.25～1.9；
S3、用纯化溶剂和混合溶液依次对所述盐酸异丙肾上腺素粗品进行纯化；所述纯化溶剂为甲醇或乙醇，所述混合溶液为有机溶剂与水的混合物，所述有机溶剂为异丙醇、正丙醇、叔丁醇、乙腈或丙酮中的任意一种。
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