CN114591355B - 一种克立硼罗的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种克立硼罗的制备方法，先使4‑[3‑[(乙酰氧基)甲基]‑4‑溴苯氧基]苯甲腈与联硼在碱性树脂、催化剂以及溶剂的存在下反应，然后再使反应后的体系先后在碱、酸的存在下生成克立硼罗。本发明使用碱性树脂作为离子交换，避免了4‑[3‑[(乙酰氧基)甲基]‑4‑溴苯氧基]苯甲腈以及其与联硼反应生成的中间体在碱性条件下降解产生杂质，同时碱性树脂可以吸附反应产生的杂质和颜色，使生成中间体的反应体系不需要层析和分离就可直接用于下一步反应；本发明的制备方法操作简便，反应条件温和，特别适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种克立硼罗的制备方法。
背景技术
克立硼罗（crisaborole）是辉瑞于2016年5月花费52亿美元收购Anacor公司所获得一款非甾体PDE4抑制剂。用于治疗儿童和成人轻度至中度特应性皮炎，商品名为Eucrisa。在中国，Eucrisa（克立硼罗乳膏）已于2020年07月31日获国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）批准进口，受理号为JXHS2000008。此前，该药还被纳入《第二批临床急需境外新药》名单，适应症为：2 岁及以上轻度至中度特异性皮炎。现有工艺克立硼罗文献报道制备方法主要有以下几种。
（1）路线一
该路线为最初报道的原研路线，是由美国安纳考尔（Anacor）医药公司于2006年通过PCT途径申请的有关含硼的一系列小分子的化合物专利，国际公开号为WO2006089067A2，中国同族有权专利号为CN101914109B，工艺如下所示。
该路线使用活性极强的正丁基锂，易燃易爆，安全性较低，且该反应需在无水、无氧和-78℃的低温条件下进行，反应条件较为苛刻，不利于工业化生产。
（2）路线二
美国专利US2007293457A1中介绍了一条克立硼罗的合成路线，如下所示。
该路线中氯甲基甲醚易挥发、催泪、有剧毒，被列为致癌物，危害性较大；正丁基锂活性极强，遇水发生剧烈反应，危险系数高，且需在-78℃条件下反应，对生产环境要求较高；化合物2d需要经过柱层析纯化，不利于工业化生产。
（3）路线三
中国专利CN106928264A中介绍了一条克立硼罗的合成路线，如下所示。
该路线避开了路线一和路线二的思路，先成环再成醚，避免使用有毒试剂和价格较贵的中间体，但是3a和3b反应时由于酚羟基的存在会引发较多副反应，导致化合物3c难以纯化。
（4）路线四
中国专利CN108047261A中介绍了一条克立硼罗的合成路线，如下所示。
该路线操作步骤较为繁琐，使用较多的溶剂，同时醋酸钾的加入使得原料及中间体部分降解，杂质偏多，得到的中间体4d需要浓缩、柱层析等后处理，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和、制备方法简单、适用于工业化生产的克立硼罗的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种克立硼罗的制备方法，先使4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈与联硼在碱性树脂、催化剂以及溶剂的存在下反应，然后再使反应后的体系先后在碱、酸的存在下生成所述克立硼罗。
优选地，所述碱性树脂为大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂。
优选地，所述碱性树脂为D301树脂。
优选地，所述4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈、所述联硼与所述碱性树脂的投料质量比为1：（0.5~2.0）：（0.5~6.0）。
进一步优选地，所述4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈、所述联硼与所述碱性树脂的投料质量比为1：（0.6~1.5）：（1~2.5）。
优选地，所述催化剂包括(dppf)PdCl2、Pd(dba)2和醋酸钯中的一种或多种。
优选地，所述4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈与所述催化剂的投料质量比为1：（0.005~0.05）。
进一步优选地，所述4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈与所述催化剂的投料质量比为1：（0.01~0.05）。
更进一步优选地，所述4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈与所述催化剂的投料质量比为1：（0.01~0.03）。
优选地，所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈中的一种或多种与水的混合物。
进一步优选地，所述四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈中的一种或多种与所述水的投料质量比为1：（0.02~0.1）。
更进一步优选地，所述四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈中的一种或多种与所述水的投料质量比为1：（0.03~0.05）。
优选地，所述4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈与所述溶剂的投料质量比为1：（4.0~15.0）。
进一步优选地，所述4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈与所述溶剂的投料质量比为1：（6.0~10.0）。
根据一些优选的实施方式，所述制备方法包括如下步骤：
（1）使所述4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈与所述联硼在所述碱性树脂、所述催化剂以及所述溶剂的存在下反应，控制反应温度为40~80℃，反应完全后将反应体系过滤，滤液中加入盐水洗涤分层，得到中间体溶液；
（2）向所述中间体溶液中加入水、所述碱并于10~40℃下反应，反应完全后加入所述酸调节体系pH至3~6，再使所述体系结晶、干燥得到所述克立硼罗。
优选地，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种。
进一步优选地，所述4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈与所述水和所述碱的投料质量比为1：（2~15）：（0.1~0.5）。
更进一步优选地，所述4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈与所述水和所述碱的投料质量比为1：（12~15）：（0.3~0.5）。
优选地，所述酸包括盐酸。
优选地，所述制备方法还包括对所述克立硼罗进行提纯的步骤，所述提纯的步骤包括将步骤（2）制得的所述克立硼罗在50~55℃下溶于有机溶剂，然后向溶解后的体系中加入活性炭进行脱色，脱色完成后再将所述体系进行过滤，然后再向滤液中加入水，并依次进行结晶、过滤、水洗以及干燥。
进一步优选地，所述步骤（2）制得的克立硼罗与所述活性炭的投料质量比为1：（0.03~0.08）。
优选地，控制所述干燥的温度为50~60℃。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明使用碱性树脂作为离子交换，避免了4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈以及其与联硼反应生成的中间体在碱性条件下降解产生杂质，同时碱性树脂可以吸附反应产生的杂质和颜色，使生成中间体的反应体系不需要层析和分离就可直接用于下一步反应；
本发明的制备方法操作简便，反应条件温和，特别适用于工业化生产。
具体实施方式
一种克立硼罗的制备方法，其包括如下步骤：
（1）使4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈（化合物I）与联硼在碱性树脂、催化剂以及溶剂的存在下反应，控制反应温度为40~80℃，反应完全后将反应体系过滤，滤液中加入盐水洗涤分层，得到中间体II溶液；
（2）向中间体II溶液中加入水、碱并于10~40℃下反应，反应完全后加入酸调节体系pH至3~6，再使体系结晶，50~60℃干燥得到克立硼罗。
根据本发明，克立硼罗的制备路线如下所示：
。
本发明使用碱性树脂作为离子交换，一方面避免了化合物I以及其与联硼反应生成的中间体II的降解，另一方面碱性树脂可以吸附反应产生的杂质和颜色，使生成中间体II的反应体系不需要层析和分离就可直接用于下一步反应。
根据本发明，碱性树脂为大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂，例如为D301树脂。
根据本发明，化合物I、联硼投料质量比为1：（0.5~2.0），例如可以为1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3等。
根据本发明，化合物I、碱性树脂的投料质量比为1：（0.5~6.0），例如可以为1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4等。
根据本发明，催化剂包括(dppf)PdCl2、Pd(dba)2和醋酸钯中的一种或多种。化合物I与催化剂的投料质量比为1：（0.005~0.05），例如可以为1:0.005、1：0.01、1:0.015、1:0.02、1:0.025、1:0.03、1:0.035、1:0.04、1:0.045、1:0.05等。
根据本发明，溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈中的一种或多种与水的混合物。四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈中的一种或多种与水的投料质量比为1：（0.02~0.1），例如可以为1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09、1:0.1等。
进一步地，化合物I与溶剂的投料质量比为1：（4.0~15.0），例如可以为1:4.0、1:5.0、1:6.0、1:7.0、1:8.0、1:9.0、1:10.0、1:11.0、1:12.0、1:13.0、1:14.0、1：15.0等。
下面结合实施例对本发明作进一步描述。但本发明并不限于以下实施例。实施例中采用的实施条件可以根据具体使用的不同要求做进一步调整，未注明的实施条件为本行业中的常规条件。本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
在没有特别说明的情况下，下述实施例中克立硼罗的摩尔收率的计算公式为：（干燥后的克立硼罗的质量/克立硼罗的分子量）/化合物I的摩尔量×100%。
实施例1
（1）反应瓶中投入4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈（化合物I）10.0g（28.89mmol）、联硼10.0g（39.38mmol）、20.0gD301碱性树脂、0.2g(dppf)PdCl2以及80.0g四氢呋喃和4.0g水的混合溶剂，于60℃反应至完全，反应完全后过滤，滤液中加入盐水洗涤分层，得中间体Ⅱ溶液；
（2）中间体Ⅱ溶液中加入120.0g水、3.0g氢氧化钠，于40℃反应，反应完全后加入盐酸调节pH至5.0，体系中再加入120.0g水搅拌2小时，过滤、水洗，50~60℃真空干燥得到克立硼罗5.8g，摩尔收率79.98%，纯度：98.80%。
实施例2
（1）反应瓶中投入100.0g（288.87mmol）4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈（化合物I）、80.0g（315.04mmol）联硼、250.0g D301碱性树脂、1.5g Pd(dba)2以及600.0g 2-甲基四氢呋喃和30.0g水的混合溶剂，于80℃反应至完全，反应完全后过滤，滤液中加入盐水洗涤分层得中间体Ⅱ溶液；
（2）中间体Ⅱ溶液中加入1200.0g水、40.0g氢氧化钾，于40℃反应，反应完全后加入盐酸调节pH至4.0，减压浓缩部分溶剂，过滤、水洗，50~60℃真空干燥得到克立硼罗61.2g，摩尔收率84.39%，纯度：98.30%。取所得克立硼罗50.0g加入250ml丙酮升温至50~55℃溶解，加入活性炭2.5g脱色30分钟，过滤，热丙酮洗涤炭饼，滤液滴加水750ml析出白色固体，过滤、水洗50~60℃真空干燥得克立硼罗48.0g，收率：96.00%，纯度：99.70%。
实施例3
（1）反应瓶中投入100.0g（288.87mmol）4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈（化合物I）、120.0g（472.55mmol）联硼、150.0g D301碱性树脂、3.0g醋酸钯以及1000.0g乙腈和40.0g水的混合溶剂，于80℃反应至完全，反应完全后过滤，滤液中加入盐水洗涤分层得中间体Ⅱ溶液；
（2）中间体Ⅱ溶液中加入1500.0g水、50.0g碳酸钠，于50℃反应，反应完全后加入盐酸调节pH至3.0，再加入1500.0g水，过滤、水洗，50~60℃真空干燥得到克立硼罗65.4g，摩尔收率90.18%，纯度98.70%。取所得克立硼罗50.0g加入250ml丙酮升温至50~55℃溶解，加入活性炭2.5g脱色30分钟，过滤、热丙酮洗涤炭饼，滤液滴加水600ml析出白色固体，过滤、水洗、50~60℃真空干燥得克立硼罗46.0g，收率92.00%，纯度：99.88%。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (7)
1.一种克立硼罗的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：
（1）使4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈与联硼在碱性树脂、催化剂以及溶剂的存在下反应，控制反应温度为40~80℃，反应完全后将反应体系过滤，滤液中加入盐水洗涤分层，得到中间体溶液，其中，所述溶剂为乙腈与水的混合物，所述4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈与所述溶剂的投料质量比为1：（4.0~15.0），所述碱性树脂为大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂，所述催化剂为醋酸钯，
所述4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈、所述联硼与所述碱性树脂的投料质量比为1：（0.5~2.0）：（0.5~6.0）；
（2）向所述中间体溶液中加入水、碱并于10~40℃下反应，反应完全后加入酸调节体系pH至3~6，再使所述体系结晶、干燥得到所述克立硼罗。
2.根据权利要求1所述的克立硼罗的制备方法，其特征在于：所述碱性树脂为D301树脂。
3.根据权利要求1所述的克立硼罗的制备方法，其特征在于：所述4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈、所述联硼与所述碱性树脂的投料质量比为1：（0.6~1.5）：（1~2.5）。
4.根据权利要求1所述的克立硼罗的制备方法，其特征在于：所述4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈与所述催化剂的投料质量比为1：（0.005~0.05）。
5.根据权利要求1所述的克立硼罗的制备方法，其特征在于：所述乙腈与所述水的投料质量比为1：（0.02~0.1）。
6.根据权利要求1所述的克立硼罗的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或多种，所述4-[3-[(乙酰氧基)甲基]-4-溴苯氧基]苯甲腈与所述水和所述碱的投料质量比为1：（2~15）：（0.1~0.5）；
和/或，所述酸为盐酸。
7.根据权利要求1所述的克立硼罗的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括对所述克立硼罗进行提纯的步骤，所述提纯的步骤包括将步骤（2）制得的所述克立硼罗在50~55℃下溶于有机溶剂，然后向溶解后的体系中加入活性炭进行脱色，脱色完成后再将所述体系进行过滤，然后再向滤液中加入水，并依次进行结晶、过滤、水洗以及干燥。
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