CN111470983A - 一种盐酸溴己新的制备方法 - Google Patents

一种盐酸溴己新的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111470983A
CN111470983A CN201910066026.9A CN201910066026A CN111470983A CN 111470983 A CN111470983 A CN 111470983A CN 201910066026 A CN201910066026 A CN 201910066026A CN 111470983 A CN111470983 A CN 111470983A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
amino
bromhexine hydrochloride
alcohol
hydrochloride according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910066026.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111470983B (zh
Inventor
张保献
胡杰
王学元
杨荣珍
李岩
杨秀伟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Increase Tianjin Innovative Medicine Research Co ltd
Original Assignee
Increase Tianjin Innovative Medicine Research Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Increase Tianjin Innovative Medicine Research Co ltd filed Critical Increase Tianjin Innovative Medicine Research Co ltd
Priority to CN201910066026.9A priority Critical patent/CN111470983B/zh
Publication of CN111470983A publication Critical patent/CN111470983A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111470983B publication Critical patent/CN111470983B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/74—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by halogenation, hydrohalogenation, dehalogenation, or dehydrohalogenation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/04—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups
    • C07C209/06—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms
    • C07C209/08—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by substitution of functional groups by amino groups by substitution of halogen atoms with formation of amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明属于医药化工领域，具体涉及一种盐酸溴己新的合成方法，该方法包括如下步骤：A、2‑氨基‑3，5‑二溴苯甲醛与还原剂进行还原反应生成2‑氨基‑3，5‑二溴苯甲醇；B、步骤A得到的2‑氨基‑3，5‑二溴苯甲醇与氯化亚砜反应生成2，4‑溴‑6‑氯甲基苯胺；以及C、步骤B得到的2，4‑溴‑6‑氯甲基苯胺与N‑甲基环己胺进行胺化反应，然后与HCl成盐试剂进行成盐反应，即得盐酸溴己新。本发明中氯化亚砜仅作为反应物；另外，本发明步骤简单，不需要将A和B步骤所得中间体纯化直接用于下一步反应，因此显著缩短整个生产路线所需工时，最终收率提高5％以上，特别适用于大生产。

Description

一种盐酸溴己新的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种盐酸溴己新的合成方法。
背景技术
盐酸溴己新：N-甲基-N-环己基-2-氨基-3，5-二溴苯甲胺盐酸盐，CAS号为611-75-6，分子式为C14H21Br2ClN2，结构式如下：
Figure BDA0001955673580000011
盐酸溴己新，最早为印度民间祛痰止咳药鸭嘴花的有效成分，具有较强的黏痰溶解作用。主要作用于气管、支气管黏膜的黏液产生细胞，抑制痰液中酸性黏多糖蛋白的合成，并可使痰中的黏蛋白纤维断裂，因此使气管、支气管分泌的流变学特性恢复正常，黏痰减少，痰液稀释易于咳出。用于慢性支气管、哮喘、支气管扩张、矽肺等有黏痰不宜咳出的患者。盐酸溴己新口服安全性好，疗效确切，应用广泛。1963年由科克(Keck)首先合成，由BoehringerInger公司开发，1965年上市，在德国，意大利，英国，法国等国家应用，于1973年在我国生产，并收载于中国药典,目前我国申报家数较多。
现有技术中，盐酸溴己新原料药的生产工艺路线主要有：
(1)余中华申请的中国发明专利CN201410241808.9公开了一种盐酸溴己新的制备方法，该方法在引入N-甲基环己胺时，不需要对得到的中间体进行纯化，减少了反应步骤。但是该方法在由2-氨基-3，5-二溴苯甲醇为原料生成2,4-二溴-6-氯甲基苯胺的步骤中采用使用三光气不稳定，对水、温度极其敏感，分解所得光气为剧毒物，因此该方法首先对三光气的用量要求严格控制，除去多余的三光气的方法、以及对反应设备要求苛刻。
(2)石家庄东方药业有限公司申请的中国发明专利CN201210044011.0公开了一种制备盐酸溴己新的方法。该方法用2-氨基-3，5-二溴苯甲醛经硼氢化钠还原，淬灭过滤，水洗三次，80℃烘干得2-氨基-3，5-二溴苯甲醇。然后将2-氨基-3，5-二溴苯甲醇加入到12摩尔当量的氯化亚砜中反应，反应完全后用石油醚析晶得2,4-二溴-6-氯甲基苯胺。将2,4-二溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺反应生成溴己新游离态，再经过酸化成盐得到盐酸溴己新粗品。最后用甲醇纯化得盐酸溴己新精制品。该制备方法用到大量的氯化亚砜，氯化亚砜既做反应物又做反应溶剂，对环境污染较大，且2,4-二溴-6-氯甲基苯胺极不稳定，易分解；并且该反应还需要石油醚析晶步骤，不仅增加了操作步骤，石油醚也是工业生产中较忌讳的易燃易爆溶剂，在实际的大规模生产中，物料损失也是相当可观的，因此该操作不适合大规模生产。
发明内容
名词解释
摩尔当量：是指与2-氨基-3，5-二溴苯甲醛的摩尔比。
为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种一锅法制备盐酸溴己新的方法。本发明的制备方法所用氯化亚砜打破本领域技术人员的惯用做法，仅需要1.8-2.2摩尔当量的氯化亚砜作为反应物；另外，本发明步骤简单，不需要将中间体2-氨基-3，5-二溴苯甲醇和2,4-二溴-6-氯甲基苯胺析晶、纯化，直接用于下一步反应，因此显著缩短整个生产路线所需工时，产品纯度高，以最初物料2-氨基-3,5-二溴苯甲醛为基准，最终收率高达62％以上，对环境污染极低，特别适用于大生产。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种制备盐酸溴己新的方法，所述方法包括以下三个反应步骤：
A.2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与还原剂进行还原反应生成2-氨基-3,5-二溴苯甲醇。
B.步骤A得到的2-氨基-3,5-二溴苯甲醇与氯化亚砜反应生成2,4-溴-6-氯甲基苯胺。
C.步骤B得到的2,4-溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺进行胺化反应，然后与HCl成盐试剂进行成盐反应，即得盐酸溴己新。
化学反应方程式如下：
Figure BDA0001955673580000031
本发明所述方法中，优选地，反应A所得2-氨基-3,5-二溴苯甲醇无需纯化用于反应B，这样可以节约步骤，节省工时。
本发明所述方法中，反应A所用还原剂是可以将2-氨基-3,5-二溴苯甲醛还原成2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的任意还原剂，优选地反应A中还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂，更优选为硼氢化钠；还原剂的用量优选为0.4～1.0摩尔当量。还原剂的用量控制不仅可以保证反应顺利完成，还可以避免过量的还原剂造成的后续杂质过多，保证纯度，有利于纯化。
本发明所述方法中，反应A的反应溶剂可以是任意适合的反应溶剂，优选为无水乙醇、无水甲醇、丙醇、异丙醇或它们的任意混合液，更优选为无水乙醇或异丙醇；反应溶剂的用量优选为2-氨基-3,5-二溴苯甲醛摩尔数的21～27倍。反应步骤A反应溶剂优选无水乙醇或异丙醇经济实惠，反应平稳快速进行。控制反应溶剂用量为上述范围内时，不仅避免了过多反应溶剂的引入造成浪费，还能够有效促进反应进行。
本发明所述方法中，优选地反应A反应完全后调节pH至偏酸性或中性之后析晶，更优选调节pH6～7，这样便于将反应A所得2-氨基-3,5-二溴苯甲醇转移至反应B的反应溶剂中。为了不引进更多的杂质，更优选使用盐酸调节pH为6～7。也可以采取浓缩诸如减压蒸馏浓缩的方法除去反应溶剂后将反应所生成的2-氨基-3,5-二溴苯甲醇转移至下一步反应所需溶剂中。相对于浓缩的方法，调节pH析晶更加方便，快捷，减少2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的氧化。
本发明所述方法中，优选地反应A反应完全后，将所得2-氨基-3,5-二溴苯甲醇不加纯化，直接溶于反应B的反应溶剂中进行反应。更优选的溶于反应B的反应溶剂后，干燥除水，过滤，得2-氨基-3,5-二溴苯甲醇滤液用于反应B。
本发明所述方法中，优选地反应B反应完全后，将体系浓缩除去反应溶剂得2,4-溴-6-氯甲基苯胺。鉴于2,4-溴-6-氯甲基苯胺的溶解性，如果采用析晶的方式析晶得2,4-溴-6-氯甲基苯胺，需要采用诸如石油醚类的有机溶剂，这类溶剂是工业生产中尽量避免的易燃易爆类溶剂。
本发明所述方法中，优选地反应B反应完全后所得2,4-溴-6-氯甲基苯胺无需纯化溶于反应C所用溶剂中，得2,4-溴-6-氯甲基苯胺溶液；更优选将2,4-溴-6-氯甲基苯胺溶液干燥除水，过滤，所得滤液用于反应C。2,4-溴-6-氯甲基苯胺极其不稳定，不加纯化直接用于反应C有利于节省操作步骤和操作时间，节省成本，更可以避免由于其不稳定而产生更多的杂质。
本发明所述方法中，优选地所述反应B中氯化亚砜仅作为反应物，氯化亚砜的用量进一步优选为1.8～2.2摩尔当量，控制氯化亚砜的用量在上述范围内时，不仅避免了过多反应溶剂的引入造成浪费，还能够有效促进反应进行。
本发明所述方法中，反应B的反应溶剂优选为四氢呋喃；四氢呋喃的用量优选为30～38摩尔当量。采用四氢呋喃作为反应溶剂能够保证反应快速顺利进行。
本发明所述方法中，反应步骤C胺化反应的反应溶剂优选为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、甲苯或它们的任意混合液；在反应时效、后处理、对杂质影响等多个方面综合考量，最优选二氯甲烷。进一步优选反应溶剂用量控制在19～21摩尔当量。
本发明所述方法中，优选地反应C中N-甲基环己胺的用量为2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的3.5～5摩尔当量。N-甲基环己胺的用量控制在此范围内既保证胺化反应完全，还避免不必要的N-甲基环己胺浪费。另一方面过多的N-甲基环己胺,不易除净，在下阶段成盐过程中也与HCl成盐，不利于后期盐酸溴己新的除杂纯化，降低产品收率。
本发明所述方法中，反应步骤C中，所述HCl成盐试剂优选为HCL气体或HCL的低级醇溶液，进一步优选乙醇、甲醇或它们的任意混合液，最优选HCL的乙醇溶液。成盐反应中直接使用一定浓度的HCl醇溶液成盐，避免了HCl气体的使用，降低了成本，减少了污染。乙醇经济实惠，HCl的乙醇溶液与溴己新溶液在冰水浴中搅拌即可完成，操作简便，产品收率高，非常适合工业化生产。成盐反应的pH值保持在酸性，更为优选的成盐反应的pH值为4～5。
本发明所述方法中，优选地，反应A、B、C均在0～30℃下进行，更优选10～25℃，最优选15～25℃。温度高于30℃杂质含量过高，温度低于10℃会反应较慢，并且反应A放热量较大，要想控制在0℃以下需要更苛刻的冷却条件。温度控制在15～25℃，既能保证产品质量，操作条件适度，还便于控制。
本发明所述方法中，优选地本发明所述的合成方法还可以包括盐酸溴己新的纯化步骤。
本发明所述方法中，上述纯化步骤，纯化试剂优先选用和成盐所需醇一致的醇类溶剂，最优选乙醇、甲醇或他们的任意比混合液，用量优选为31～41摩尔当量。纯化试剂选用乙醇、甲醇或他们的任意比混合液可以避免再引入其他有机溶剂带来的杂质。
本发明所述方法中，更为优选地纯化步骤为将盐酸溴己新加入到适量乙醇、甲醇、水或它们的任意混合液中，加热至回流至少0.5小时，最为优选的步骤还包括回流后所得盐酸溴己新再用纯化水淋洗。纯化水去除无机水溶性盐，进一步提高盐酸溴己新的纯度，使盐酸溴己新的纯度高于99.9％。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
①现有技术中氯化亚砜既作反应物又作为溶剂，而本发明氯化亚砜只作为反应物料，将氯化亚砜的用量由12倍摩尔当量降低到1.8～2.2倍摩尔当量，一方面有利于节能环保，另一方面可以节省除去氯化亚砜的步骤，便于中间体2,4-二溴-6-氯甲基苯胺不经纯化即用于下一步反应。②省略了中间体2-氨基-3，5-二溴苯甲醇的80℃烘干步骤，避免2-氨基-3，5-二溴苯甲醇在此烘干步骤中被氧化变质，有利于最终产物的纯化。③省略了石油醚析晶得2,4-二溴-6-氯甲基苯胺的操作步骤。因为2,4-二溴-6-氯甲基苯胺极不稳定，省略该步骤避免了2,4-二溴-6-氯甲基苯胺在本步骤中分解，便于后续工艺的纯化处理。因此该步骤的省略能够提高收率和纯度，节省工时，提高生产的安全度。④反应A和B结束后均是以溶液的形式直接往下进行，不需要将中间体提纯，使得最终盐酸溴己新纯品收率较现有技术显著提高达5％以上；缩短了生产周期，简化了操作步骤，显著提高了生产效率，更加适应工业化生产。
具体实施方式
以下将详细说明本发明的各种示例性实施例、特征和方面。
另外，为了更好的说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
以下实施例中化合物纯度测定使用S6000高效液相色谱仪(购自华谱科仪(北京)科技有限公司)。结构测定使用Bruker Avance 400MHz型核磁共振波谱仪(购自德国Bruker公司)。反应程度监测采用薄层色谱法。
本发明制备方法的条件具体筛选：
反应步骤A.2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的合成
将2-氨基-3,5-二溴苯甲醛加入反应溶剂中，2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与还原剂反应得2-氨基-3,5-二溴苯甲醇。反应完全后，调pH至6～7，过滤，滤饼加入到下一步所用反应溶剂中溶解，过滤，得2-氨基-3,5-二溴苯甲醇滤液。
反应溶剂种类选择：在水、甲醇、乙醇、异丙醇中，1.0h内2-氨基-3,5-二溴苯甲醛均可以反应较完全，在水和甲醇中，硼氢化钠消耗大，反应较为剧烈，放热速度快，不易控制；在乙醇或异丙醇中，反应容易控制，虽明显放热，但只需冷水浴冷却即可控制反应温度，使反应平稳快速的进行。而在四氢呋喃中，4小时仍未反应完全，小试10小时才能反应完全。
反应溶剂用量选择：反应溶剂的用量低于21摩尔当量时，不能完全溶解反应物料，当反应溶剂多于27摩尔当量时，降低最终盐酸溴己新的收率。
还原剂考察：硼氢化钾和硼氢化锂在无水甲醇、无水乙醇和水中，反应较为剧烈，放热速度快，不易控制，在四氢呋喃和异丙醇中相对缓慢，但不如无水乙醇和硼氢化钠组合更加经济实惠。
选用无水乙醇作为反应溶剂，考察还原剂的用量，当还原剂用量低于0.4摩尔当量时，通过薄层法监测反应终点，发现通过延长反应时间依然不能反应完全，当还原剂的用量大于1.0摩尔当量时，需要除去多余的还原剂，不利于后续工艺操作。优选地，反应完全后调节pH至偏酸性或中性，析晶过滤之后将所得2-氨基-3,5-二溴苯甲醇滤饼在较温和的条件下转移至下一步反应所需溶剂中，也可以采取浓缩诸如减压蒸馏浓缩的方法除去反应溶剂后将反应所生成的2-氨基-3,5-二溴苯甲醇转移至下一步反应所需溶剂中。相对于浓缩的方法，调节pH析晶更加方便，快捷，减少2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的氧化。
优选地反应A反应完全后，将所得2-氨基-3,5-二溴苯甲醇不加纯化，直接溶于反应B的反应溶剂中进行反应。更优选的溶于反应B的反应溶剂后，干燥除水，过滤，得2-氨基-3,5-二溴苯甲醇滤液用于反应B。
反应步骤B.2,4-溴-6-氯甲基苯胺的合成
将氯化亚砜溶于反应溶剂中，向体系中滴加反应A所得2-氨基-3,5-二溴苯甲醇滤液。2-氨基-3,5-二溴苯甲醇与氯化亚砜反应得2,4-溴-6-氯甲基苯胺。
优选地反应完全后，将体系浓缩除去反应溶剂，将所得2,4-溴-6-氯甲基苯胺溶于下一步反应所用溶剂中，得2,4-溴-6-氯甲基苯胺溶液；更优选将2,4-溴-6-氯甲基苯胺溶液干燥除水，过滤，所得滤液用于反应C。鉴于2,4-溴-6-氯甲基苯胺的溶解性，如果采用析晶的方式析晶得2,4-溴-6-氯甲基苯胺，需要采用诸如石油醚类的有机溶剂，这类溶剂是工业生产中尽量避免的易燃易爆类溶剂。
反应溶剂的选择
2-氨基-3,5-二溴苯甲醇在乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷等其他溶剂中溶解度较小，要想其完全溶解需要的反应溶剂体积过大，而在四氢呋喃中的溶解性适度，因此将四氢呋喃作为最优选的反应溶剂。反应溶剂的用量优选的控制在30-38摩尔当量，反应溶剂的用量在上述范围内，既能保证反应物料完全溶解，反应顺利进行，还避免了不必要的浪费，节省成本。
优选地，氯化亚砜仅作为反应物，氯化亚砜的用量进一步优选为2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的1.8～2.2摩尔当量，四氢呋喃作为反应溶剂。如果用氯化亚砜作为反应物料还作为反应溶剂，反应杂质较多，还需要将所得2,4-溴-6-氯甲基苯胺溶于诸如石油醚之类的溶剂中析晶，除杂处理。
反应步骤C.盐酸溴己新的合成
向上述B步骤所得2,4-溴-6-氯甲基苯胺滤液中滴加N-甲基环己胺。2,4-溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺反应完全后，将体系减压浓缩除去反应溶剂，所得浓缩物与HCL成盐试剂反应，得盐酸溴己新。
反应C步骤的反应溶剂的选择
反应C所用反应溶剂我们考察了二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、甲苯等，以上列举有机溶剂反应C步骤均能顺利完成反应，但是二氯甲烷在反应时效、后处理、对杂质影响等综合考量，二氯甲烷效果最好，胺化反应溶剂用量最优选为19～21摩尔当量。控制反应溶剂的用量在上述范围内，既保证反应物料完全溶解，保证反应顺利进行，还避免过多的反应溶剂造成物料损失和有机溶剂的浪费，节省成本。
所述HCl成盐试剂优选为HCL的低级醇溶液，进一步优选乙醇、甲醇或它们的任意混合液，最优选HCL的乙醇溶液。成盐反应中直接使用一定浓度的HCl低级醇溶液成盐，避免了HCl气体的使用，降低了成本，较少了污染。乙醇经济实惠，HCl乙醇溶液与溴己新溶液在冰水浴中搅拌即可完成，操作简便，产品收率高，非常适合工业化生产。更为优选的成盐反应的pH值为4～5，控制成盐体系的pH避免不必要的浪费，保证成盐完全的前提下，显著提高收率和纯度。
反应步骤A、B、C的反应温度考察
所有反应步骤若在30℃以上会显著降低盐酸溴己新纯度，杂质含量明显升高。并且反应步骤A和B所得中间体不需纯化，直接用于下一步反应，如果温度高于30℃不便于操作。而当温度控制在0℃以下时反应较慢，而反应A放热量较大，不易控制，并且反应温度在10～25℃之间时纯度已经高于99.9％。因此，反应温度优选10～25℃，最优选15～25℃。
经过多次验证，经过反应步骤A、B、C所得盐酸溴己新总收率(以2-氨基-3,5-二溴苯甲醛完全反应为100％计算)平均为：78.60％，HPLC纯度稳定在：99.85以上％，最大单杂不超过：0.1％。
核磁鉴定数据如下：
1HNMR(CDCl3)：δ10.23(br,1H),7.68(s.2H),5.93(br,2H),4.24～4.39(dd,2H),3.26(m,1H),2.54(s,3H),2.17(m,2H),1.83(m,2H),1.61(m,1H),1.52(m,2H),1.25(m,2H),1.17(m,1H)ESI-MS:m/z 377.7(M+1)。
纯化步骤条件考察
盐酸溴己新合成步骤还可以包括盐酸溴己新的纯化步骤：将反应步骤C所得盐酸溴己新加入到纯化试剂中，再加入纯化水，加热至回流0.5小时。缓慢降温至0～10℃，过滤，滤饼用纯化水淋洗，得到盐酸溴己新纯品。
为了不引入其他有机溶剂带来的杂质，优先选用和成盐试剂所用的醇相同的醇类试剂，进一步优选乙醇、甲醇或它们的任意混合液，最为优选乙醇。纯化试剂的用量优选控制在31～41摩尔当量范围内。这样既能保证纯化步骤顺利进行还能避免过多的纯化试剂造成物料损失，节约成本。以乙醇作为纯化试剂纯化后总收率(以2-氨基-3,5-二溴苯甲醛完全反应为100％计算)为：63.73％，HPLC纯度：99.98％，最大单杂：0.01％。采用其他纯化试剂经上述纯化步骤后所得盐酸溴己新总收率稳定在(以2-氨基-3,5-二溴苯甲醛完全反应为100％计算)62％以上，HPLC纯度稳定在99.9％以上，最大单杂不超过0.05％。
实施例1盐酸溴己新中试合成实验及纯化
将450g 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛加入1.8kg无水乙醇中，充分搅拌。控温30℃以下分批加入25g硼氢化钠，室温搅拌1小时。用盐酸调pH至6～7，过滤，滤饼加入到1.8kg四氢呋喃中溶解，干燥除水，过滤，滤液暂存。
将356g氯化亚砜、2kg四氢呋喃中加入到另一个5L反应瓶中，搅拌均匀。控温30℃以下，向体系中滴加上述滤液。滴加完毕，室温反应1小时，将体系减压浓缩除去四氢呋喃。浓缩完毕，向残留物中加入2.7kg二氯甲烷，搅拌溶解。将体系水洗、干燥除水、过滤。
将上述滤液加入到5L反应瓶中，控温30℃以下滴加3.5摩尔当量N-甲基环己胺。滴加完毕，室温反应1小时。将体系减压浓缩除去二氯甲烷，浓缩完毕，向残留物中加入2.7kg无水乙醇，搅拌溶解。用盐酸调pH至4～5，缓慢降温至0～10℃，过滤。滤饼加入到2.7kg无水乙醇中，再加入540g纯化水，加热至回流0.5小时。缓慢降温至0～10℃，过滤，滤饼用纯化水淋洗，得到418g盐酸溴己新。
总收率为：62.80％
HPLC纯度：99.96％
最大单杂：0.02％
实施例2盐酸溴己新工业化生产及工业化纯化
将4.5kg 2-氨基-3,5-二溴苯甲醛加入18kg无水乙醇中，充分搅拌。控温30℃以下分批加入0.25kg硼氢化钠，室温搅拌1小时。用盐酸调pH至6～7，过滤，滤饼加入到18kg四氢呋喃中溶解，干燥除水，过滤，滤液暂存。
将3.56kg氯化亚砜、20kg四氢呋喃中加入到另一个100L反应釜中，搅拌均匀。控温30℃以下，向体系中滴加上述滤液。滴加完毕，室温反应1小时，将体系在减压浓缩除去四氢呋喃。浓缩完毕，向残留物中加入27kg二氯甲烷，搅拌溶解。将体系水洗、干燥除水、过滤。
将上述滤液加入到100L反应釜中，控温30℃以下滴加4摩尔当量N-甲基环己胺。滴加完毕，室温反应1小时。将体系减压浓缩除去二氯甲烷，浓缩完毕，向残留物中加入27kg无水乙醇，搅拌溶解。用盐酸调pH至4～5，缓慢降温至0～10℃，过滤。滤饼加入到27kg无水乙醇中，再加入5.4kg纯化水，加热至回流0.5小时。缓慢降温至0～10℃，过滤，滤饼用纯化水淋洗，得到4.21kg盐酸溴己新。
总收率为：63.25％
HPLC纯度：99.93％
最大单杂：0.04％
实施例1和实施2证明将考察条件放大后依然能够保证收率在62％以上，HPLC纯度稳定在99.9％以上，即本发明所述方法适于工业化生产。
对比实施例
按照对比文件CN201210044011.0实施例2的方法进行制备：
(1)2-氨基-3,5-二溴苯甲醇的合成
2-氨基-3,5-二溴苯甲醛11.2g(0.04mol)混悬于乙醇20ml中，25度以下(冰水浴冷却下)，15min内分批加入硼氢化钠固体0.95g(0.025mol)，加毕，室温下搅拌1.5h，加蒸馏水50ml稀释，室温下6％盐酸调pH值至6，剧烈搅拌0.5h。过滤，蒸馏水(20ml×3)洗涤，抽干，干燥(70度2h)，得类白色固体2-氨基-3,5-二溴苯甲醇。
(2)2,4-二溴-6-氯甲基苯胺的合成
冰水浴冷却下(5～25度)，10min内，向30mlSOCl2中分批加入2-氨基-3,5-二溴苯甲醇10g(0.0357mol)，加毕，室温搅拌下过夜。30度以下减压蒸干过量SOCl2，蒸出大量SOCl2后加入10mlCH2Cl2继续蒸馏带出残余量SOCl2，加入石油醚15ml，过滤得淡黄色固体2,4-二溴-6-氯甲基苯胺(中间体不稳定，不加提纯直接用于下步反应)。
(3)盐酸溴己新的合成及纯化
冰水浴冷却下(0～25度)，10min内向N-甲基环己胺11.3g(0.1mol)中分批加入上步反应产物，加毕35度下搅拌2h，加入无水乙醇30ml，加热至回流后，活性炭0.5g脱色20min，热过滤，减压蒸干溶剂后，油泵蒸干剩余的N-甲基环己胺，加乙酸乙酯40ml，搅拌10min过滤，滤液使用2N的盐酸调pH值至6，冷藏2.5h，过滤，10ml冷乙醇洗涤，得盐酸溴己新粗品。甲醇重结晶并干燥后得盐酸溴己新精品。
总收率为：57.80％
HPLC纯度：99.69％
最大单杂：0.03
通过和对比实施例对比，本发明所述方法经过纯化后的盐酸溴己新收率能够稳定在62％以上，比对比实施例方法高5％以上。

Claims (10)

1.一种制备盐酸溴己新的方法，该方法包括如下反应步骤：
A.2-氨基-3,5-二溴苯甲醛与还原剂进行还原反应生成2-氨基-3,5-二溴苯甲醇；
B.步骤A得到的2-氨基-3,5-二溴苯甲醇与氯化亚砜反应生成2,4-溴-6-氯甲基苯胺，氯化亚砜的用量为1.8～2.2摩尔当量；
C.步骤B得到的2,4-溴-6-氯甲基苯胺与N-甲基环己胺进行胺化反应，然后与HCl成盐试剂进行成盐反应，即得盐酸溴己新。
2.如权利要求1所述的一种制备盐酸溴己新的方法，其特征在于，步骤A的反应溶剂为无水乙醇、无水甲醇、丙醇、异丙醇或它们的任意混合液，优选为无水乙醇、异丙醇或它们的任意比混合液；反应溶剂的用量为2-氨基-3,5-二溴苯甲醛摩尔数的21～27倍。
3.如权利要求1-2任意一项所述的一种制备盐酸溴己新的方法，其特征在于，步骤A所用还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或硼氢化锂；优选为硼氢化钠；还原剂的用量为0.4～1.0摩尔当量。
4.如权利要求1-3任意一项所述的一种制备盐酸溴己新的方法，其特征在于，步骤A反应结束后调节pH至偏酸性或中性之后析晶，更优选用盐酸调节pH6～7。
5.如权利要求1-4任意一项所述的一种制备盐酸溴己新的方法，其特征在于步骤B所得2,4-溴-6-氯甲基苯胺溶于步骤C的反应溶剂中，所得溶液用于步骤C；优选将所得溶液干燥除水后用于步骤C。
6.如权利要求1-5任意一项所述的一种制备盐酸溴己新的方法，其特征在于步骤B的反应溶剂为四氢呋喃；四氢呋喃的用量为30～38摩尔当量。
7.如权利要求1-6任意一项所述的一种制备盐酸溴己新的方法，其特征在步骤C的反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿、甲苯或它们的任意混合液，优选为二氯甲烷；二氯甲烷用量为2-氨基-3,5-二溴苯甲醛摩尔数的19～21倍。
8.如权利要求1-7任意一项所述的一种制备盐酸溴己新的方法，其特征在于步骤C中，N-甲基环己胺的用量为2-氨基-3,5-二溴苯甲醛的3.5～5摩尔当量。
9.如权利要求1-8任意一项所述的一种制备盐酸溴己新的方法，其特征在于步骤C中，HCL成盐试剂优选为HCl的低级醇溶液，优选为HCl的乙醇、甲醇或它们的任意混合液；最优选为HCl的乙醇溶液；成盐反应的pH为4～5。
10.如权利要求1-9任意一项所述的一种制备盐酸溴己新的方法，其特征在于步骤A、B、C均在0～30℃下进行，更优选10～25℃，最优选15～25℃。
CN201910066026.9A 2019-01-24 2019-01-24 一种盐酸溴己新的制备方法 Active CN111470983B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910066026.9A CN111470983B (zh) 2019-01-24 2019-01-24 一种盐酸溴己新的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910066026.9A CN111470983B (zh) 2019-01-24 2019-01-24 一种盐酸溴己新的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111470983A true CN111470983A (zh) 2020-07-31
CN111470983B CN111470983B (zh) 2024-02-02

Family

ID=71743506

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910066026.9A Active CN111470983B (zh) 2019-01-24 2019-01-24 一种盐酸溴己新的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111470983B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112142604A (zh) * 2020-10-28 2020-12-29 河北国龙制药有限公司 一种盐酸溴己新及其中间体的制备方法
CN114057655A (zh) * 2021-12-13 2022-02-18 郑州华赞医药科技有限公司 一种二溴化合物的合成方法
CN114195657A (zh) * 2022-02-21 2022-03-18 江苏中渊化学品有限公司 一种适用于工业化的盐酸溴己新的合成方法
CN115108939A (zh) * 2021-03-17 2022-09-27 成都施贝康生物医药科技有限公司 反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]-金刚烷-1-醇的中间体及制法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102617359A (zh) * 2012-02-24 2012-08-01 石家庄东方药业有限公司 一种制备盐酸溴己新的方法
CN104003887A (zh) * 2014-07-03 2014-08-27 余中华 一种盐酸溴己新的制备方法
CN110117217A (zh) * 2018-12-19 2019-08-13 横店集团成都分子实验室有限公司 1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102617359A (zh) * 2012-02-24 2012-08-01 石家庄东方药业有限公司 一种制备盐酸溴己新的方法
CN104003887A (zh) * 2014-07-03 2014-08-27 余中华 一种盐酸溴己新的制备方法
CN110117217A (zh) * 2018-12-19 2019-08-13 横店集团成都分子实验室有限公司 1-溴代甲基-2,3,5,6-四氟-4-(三氟甲基)苯制备新方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
蒲洁琨 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112142604A (zh) * 2020-10-28 2020-12-29 河北国龙制药有限公司 一种盐酸溴己新及其中间体的制备方法
CN115108939A (zh) * 2021-03-17 2022-09-27 成都施贝康生物医药科技有限公司 反式-4-[(2-氨基-3,5-二溴苄基)氨基]-金刚烷-1-醇的中间体及制法
CN114057655A (zh) * 2021-12-13 2022-02-18 郑州华赞医药科技有限公司 一种二溴化合物的合成方法
CN114057655B (zh) * 2021-12-13 2023-10-27 郑州华赞医药科技有限公司 一种二溴化合物的合成方法
CN114195657A (zh) * 2022-02-21 2022-03-18 江苏中渊化学品有限公司 一种适用于工业化的盐酸溴己新的合成方法
CN114195657B (zh) * 2022-02-21 2022-05-06 江苏中渊化学品有限公司 一种适用于工业化的盐酸溴己新的合成方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN111470983B (zh) 2024-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111470983A (zh) 一种盐酸溴己新的制备方法
CN106749771A (zh) 一种高纯度的舒更葡糖钠制备方法
CN110950765B (zh) 一种硫酸特布他林的制备方法
CN111116580A (zh) 一种尼麦角林的改进制备方法
CN103435507A (zh) L-α-甲基-3，4-二羟基苯丙氨酸的制备方法
CN116514704B (zh) 一种雷芬那辛中间体及其制备方法
CN107698538B (zh) 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体3-(1-哌啶甲基)苯酚的制备方法
CN110563715B (zh) 咪唑啉间二氮杂环戊烯衍生物的制备方法
CN111004233A (zh) 一种尼麦角林的新制备方法
CN103360455A (zh) 一种5α-雄甾-2-烯-17-酮的工业化制备方法
CN106883227B (zh) 通过麦角菌发酵废料制备麦角新碱的方法
CN112110803B (zh) 一种3’,5’-二氯-2,2,2-三氟苯乙酮的制备方法
CN112724027B (zh) 一种盐酸异丙肾上腺素的制备方法
CN111269168B (zh) 一种阿比朵尔中间体的制备方法
CN112250586A (zh) 一种硫酸特布他林及其b晶型的制备方法
CN113788829A (zh) 酒石酸伐尼克兰n-亚硝胺基因毒性杂质的制备方法
CN106187864A (zh) 一种由盐酸布比卡因制备高纯度布比卡因碱的方法
CN108503586B (zh) 制备托伐普坦中间体的方法
CN107382898B (zh) 一种基于anpz含能母体结构的含能材料及其合成方法
CN100546971C (zh) 一种硝基邻苯二甲酸同分异构体混合物的分离方法
CN101200484B (zh) 一种甾体开环物的生产工艺方法
CN114075258B (zh) 一种氢化可的松的制备方法
CN115650870B (zh) 一种制备高纯度喷替酸的方法及其用途
CN116354855B (zh) 一种西维来司他钠的制备方法
CN115925534A (zh) 高纯度托品酸的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40031829

Country of ref document: HK

SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant