CN101200484B - 一种甾体开环物的生产工艺方法 - Google Patents
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Abstract
一种化合物4生产工艺方法，以化合物3为原料，用甲醇和水作为溶媒，加入三氯化铝盐酸试剂，浓缩结晶，冷却，甩料，干燥，得到化合物4。该工艺与现有工艺相比，由于改变了反应溶媒，改善了反应条件，大大减少了副反应发生的可能性，从而使化合物4收率明显提高，同时减少了开环物中的杂质含量。
Description
技术领域：
本发明涉及泼尼卡酯中间体的生产工艺方法。
背景技术：
泼尼卡酯(1)，化学名11，17，21-三羟基-孕甾-1，4-二烯-3，20二酮-17-(乙基碳酸酯)-21-丙酸酯，是德国Hoechst公司于1986年上市的一种不含卤素的供局部使用的强效肾上腺皮质激素类药物。文献U S4242334和StacheU，F ritschW，Rupp H等人报道(Arzneim-Forsch，1985，35，2，1753)利用泼尼松龙制备化合物3后通过冰醋酸制备4，再用丙酰氯或丙酸酐制备泼尼卡酯；其反应过程见图1。杨健等人报道(中国医药工业杂志，1999，30，11，490)在前两篇文献的基础上作了改进；在3的制备中，用四氢呋喃代二噁烷作溶剂。中间体4结晶较困难，他们将硅胶柱层析分离所得4溶液浓缩后加乙醚研磨得其结晶。这些文献中都提到的制备泼尼卡酯的关键在于17位形成乙基碳酸酯，但是由于采用化合物3进行酸开环时，由于酸可以从17或21位方向进攻，会得到化合物4也会得到化合物5，这两者结构类似、极性类似，后期分离极为困难，因而造成结果收率低。所以杨健等人采用硅胶柱层析分离化合物4，但是采用硅胶柱层析分离很难实现工业化生产。
图1
发明内容：
本发明针对现有技术存在的问题，提供一种新的化合物4生产工艺。以化合物3为原料，在水、六个碳原子以内的卤代烷、六个碳原子以内的酰胺、六个碳原子以内的醇、醚、酮、酯或其卤代物中的一种或几种的溶液中，在温度0℃～60℃条件下加入铝盐的水或酸溶液，得到化合物4。该工艺可使化合物4收率得到明显提高，同时减少了开环物中的杂质含量。
上述中的溶液为水、四个碳原子以内的酰胺、四个碳原子以内的醇、醚、酮中的一种或几种。优选为水、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、乙醚、甲醚、甲乙醚、四氢呋喃、1，4二氧六环、丙酮、异丁酮中的一种或几种，更优选为水、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、四氢呋喃中的一种或几种，特优选为水和甲醇的混合物。
上述中的铝盐的溶液为三氯化铝的水、盐酸、醋酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸溶液，优选为三氯化铝盐酸溶液。
上述中的反应温度为0℃～60℃，优选温度为10℃～40℃。
为了实现本发明的目的，本发明提供了如下技术方案：以化合物3为原料，以甲醇和水作为溶媒，加入0.1％～3％的三氯化铝盐酸溶液，浓缩结晶，冷却，甩料，干燥，得到化合物4。
3：化合物3：11β，17α，21-三羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-17，21-二乙基原碳酸酯
4：化合物4：17-乙基碳酸酯-11β，21-二羟基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮
本发明的优益效果可以通过下面的实验结果得到证实：
注：收率％＝化合物4产量÷化合物3投料量×100％
以上样品用体积比为9∶1的氯仿甲醇混合溶媒做展开剂，由上表可以看出：用新工艺生产出来的化合物4收率和质量都有明显提高。
由此可见，本发明的优益效果在于：
以甲醇和水为溶媒，用0.1～3％三氯化铝盐酸水溶液反应，全溶过滤，浓缩结晶，甩料。该工艺与现有工艺相比，由于改变了反应溶媒，改善了反应条件，大大减少了副反应发生的可能性，从而使化合物4收率明显提高，同时减少了开环物中的杂质含量。
具体实施方式：
实施例1：
以化合物310kg为原料，以300L甲醇为溶媒，全溶，用2kg 0.1％三氯化铝盐酸水溶液10℃反应120分钟，过滤，浓缩结晶，甩料，干燥，得到4.0kg化合物4，收率40％，含量90.0％。
实施例2：
以化合物310kg为原料，以300L甲醇120L水为溶媒，全溶，用2kg 0.1％三氯化铝盐酸水溶液10℃反应120分钟，过滤，浓缩结晶，甩料，干燥，得到5.0kg化合物4，收率50％，含量94.8％。
实施例3：
以化合物3 10kg为原料，以200L甲醇80L水为溶媒，全溶，用2kg 0.5％三氯化铝盐酸水溶液25℃反应120分钟，过滤，浓缩结晶，甩料，干燥，得到5.1kg化合物4，收率51％，含量95.0％。
实施例4：
以化合物3 10kg为原料，以250L甲醇100L水为溶媒，全溶，用2kg 1％三氯化铝盐酸水溶液40℃反应120分钟，过滤，浓缩结晶，甩料，干燥，得到5.0kg化合物4，收率50％，含量95.2％。
Claims (9)
1.一种化合物4生产工艺方法，
化合物4
其特征在于以化合物3为原料，
化合物3
在水、六个碳原子以内的醇中的一种或几种的溶剂中，在温度0℃至60℃条件下中加入铝盐的水、酸溶液，得到化合物4
化合物4。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于溶剂为水、四个碳原子以内的醇中的一种或几种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于溶剂为水、甲醇、乙醇中的一种或几种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于溶剂为水和甲醇的混合物。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于铝盐的水、酸溶液为三氯化铝的水、盐酸、醋酸、硫酸、氢溴酸、氢氟酸溶液。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于铝盐的酸溶液为三氯化铝盐酸溶液。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为0℃至60℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为10℃至40℃。
9.一种化合物4生产工艺，
化合物4
其特征在于以化合物3为原料，
化合物3
甲醇和水作为溶媒，10℃至40℃内加入0.1％～3％的三氯化铝盐酸溶液，浓缩结晶，冷却，甩料，干燥，得到化合物4
化合物4。
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| JP昭57-7499A 1982.01.14 |
| 杨键 等.泼尼卡酯的合成.中国医药工业杂志30 11.1999,30(11),490,523. |
| 杨键等.泼尼卡酯的合成.中国医药工业杂志30 11.1999,30(11),490,523. * |
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