CN103360455A - 一种5α-雄甾-2-烯-17-酮的工业化制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了5α-雄甾-2-烯-17-酮的一种工业化制备方法，该方法以表雄酮对甲苯磺酸酯溶解于单甲基吡啶类溶剂在一定温度范围内发生β-消除反应脱去对甲苯磺酸酯得到5α-雄甾-2-烯-17-酮。本发明原料简单易得，操作简便，最终所得产品无3,4-双键异构化杂质，生产安全，收率高，三废污染少，适合工业化生产。

Description

一种5α-雄甾-2-烯-17-酮的工业化制备方法

技术领域

本发明属有机化学领域，具体涉及5α-雄甾-2-烯-17-酮的工业化制备方法，包括将表雄酮对甲苯磺酸酯在单甲基吡啶类溶剂中进行β-消除反应脱去对甲苯磺酸酯得到5α-雄甾-2-烯-17-酮。

背景技术

5α-雄甾-2-烯-17-酮是合成环硫雄醇、抗心律失常药安律酮和非去极化甾体肌肉松弛药如泮库溴铵、维库溴铵、哌库溴铵、罗库溴铵等的共用中间体。

罗库溴铵(Rocuronium Bromide)和维库溴铵（Vecuronium Bromide）是新型单季铵类固醇中时效肌松药，作为麻醉辅助用药，用于气管内插管和手术中的肌肉松弛，具有起效快，持续时间短，无蓄积作用，不产生心动过速和血压变化，无组胺释放等特点。罗库溴铵是荷兰Organon公司研发的一种新的中效甾醇类非去极化肌肉松弛药,1994年首次在美国上市，是至今非去极化肌肉松弛药起效最快的一种，该药是目前国际上应用最广泛的肌松药。维库溴铵是目前最安全有效的非去极化肌松药。5α-雄甾-2-烯-17-酮是罗库溴铵和维库溴铵合成路线的共用中间体，因此研究5α-雄甾-2-烯-17-酮的工业化制备方法具有比较重要的现实意义。

5α-雄甾-2-烯-17-酮化学结构式如下式Ⅰ：

甾体A环（如下式III）具有2,3-双键的化合物是改造甾体化合物的重要步骤，往往是通过在2,3-双键引入新的其他基团来获得新化合物。目前临床上广泛应用的肌松药罗库溴铵合成就是在5α-雄甾-2-烯-17-酮的2,3-双键引入新的其他基团来合成。

中国专利CN101225099公开了一种制备含2,3-或3,4-双键甾体化合物的方法，该方法先制备中间产物表雄酮对甲苯磺酸酯，然后表雄酮对甲苯磺酸酯加入大量N,N-二甲基甲酰胺和二异丙基乙醇胺，加热回流脱去对甲苯磺酸酯，后处理以85%的较高收率得到5α-雄甾-2-烯-17-酮。该方法N,N-二甲基甲酰胺使用量大（14.4g表雄酮对甲苯磺酸酯用到200ml的N,N-二甲基甲酰胺），且N,N-二甲基甲酰胺常压沸点153℃，二异丙基乙醇胺常压沸点191℃，在工业生产上用普通蒸汽加热无法达到回流温度，生产操作困难，不易工业化；得到的产品纯度不高，含有3,4-双键异构体（如式IV化合物），这个杂质较难精制或通过后续反应除去，从而影响到下游产品的质量，不适合工业化生产。

中国专利CN101684139公开了一种5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，该方法先制备中间产物表雄酮对甲苯磺酸酯，然后表雄酮对甲苯磺酸酯加入2,4,6-三甲基吡啶回流反应脱去对甲苯磺酸酯，后处理以80%的较高收率得到5α-雄甾-2-烯-17-酮。2,4,6-三甲基吡啶常压沸点171℃，在工业生产上蒸汽加热不容易达到回流温度，生产操作困难，无法工业化；2,4,6-三甲基吡啶有刺激性，其急性毒性LD₅₀为400 mg/kg(大鼠经口)，1000～2000 mg/kg(豚鼠经皮)，不宜于工业化应用；2,4,6-三甲基吡啶价格昂贵，生产成本高。

张永明，郭佳等（中国药物化学杂志，2008,18（1）:61-63）也公开了一种5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，该方法先制备中间产物表雄酮对甲苯磺酸酯，然后在表雄酮对甲苯磺酸酯中加入N,N-二甲基甲酰胺，控制120℃反应3小时，处理后快速过硅胶柱，后处理后以87.7%的较高收率得到5α-雄甾-2-烯-17-酮。该方法得到的产品纯度不高，含有3,4-双键异构体，需要通过柱层析纯化，操作繁琐，成本较高，限制了该方法的工业化应用。

美国专利US6808051报道了2种合成5α-雄甾-2-烯-17-酮的方法。实施例2以表雄酮对甲苯磺酸酯为原料，用乙酸钠在乙酸和乙酸酐的混合溶剂中回流，再用氯仿萃取，处理后用氢氧化钾在甲醇、水的混合体系水解得到5α-雄甾-2-烯-17-酮，方法极其繁琐，产品纯度不高，粗品收率为43%。实施例3以1g表雄酮对甲苯磺酸酯为原料，用30ml正己烷溶解，用100g碱性三氧化二铝吸附18小时，再用己烷洗脱，以72%的收率得到5α-雄甾-2-烯-17-酮，该方法反应存在3位成乙酰氧基的副反应，需要氢氧化钾的甲醇-水溶液水解处理，操作繁琐，制备时间长，收率不高，成本昂贵。这2种方法工业化实施较困难。

蒋虹，顾菲等（化学试剂，2009,31（7）,568-570）公开了一种5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备方法，该方法先制备中间产物表雄酮对甲苯磺酸酯，然后加入2,6-二甲基吡啶回流4小时脱去对甲苯磺酸酯，后处理以80%的较高收率得到5α-雄甾-2-烯-17-酮。2,6-二甲基吡啶，又名2,6-卢剔啶，别名2,6-二甲基氮杂苯，具有较强的刺激性，对神经系统、肝、肾有损害，接触后出现眼睛、皮肤和粘膜刺激症状，并引起头痛、眩晕、恶心、呕吐、精神迟钝、腹痛、腹泻等，对操作人员健康不利；2,6-二甲基吡啶常压沸点144℃，在工业生产上蒸汽加热不容易达到回流温度，生产操作困难，不易工业化。

李志达，郭文璟等（医药工业，1985,16（5）:224-225）公开一种5α-雄甾-2-烯-17-酮的改进的制备法，该方法先制备中间产物表雄酮对甲苯磺酸酯，然后表雄酮对甲苯磺酸酯加入二甲亚砜中不加碱，控制120℃±2℃热分解2小时，直接冷却结晶，收率86%～88%。二甲亚砜凝固点18.4℃，在室温低于18.4℃凝固，作为工业生产的溶剂当凝固后需要融化才能用于投料，操作繁琐；其常压沸点189℃，不易回收；另外二甲亚砜有强烈吸湿性，在20℃当相对湿度为60%时，可从空气吸收相当于自身重量70%的水分，非常不容易回收处理为低水分的二甲亚砜；含水时对铁金属有腐蚀性，对生产设备、管道有腐蚀性；具刺激性和致敏性，对操作者健康不利；而且该方法直接利用热裂解，容易形成3,4-双键异构体，直接析晶产品仍然含有少量3,4-双键异构体。该方法用于工业化生产不是很好的选择。

方正，张志敏等（合成化学，2007，9:546-547）公开了一种5α-雄甾-2-烯-17-酮的合成方法，该合成方法见如下反应式，以表雄酮为原料，吸附对甲苯磺酸的硅胶为催化剂，在甲苯中回流，直接消除羟基得到目标产物，此方法优点是直接消除羟基，减少经过成表雄酮对甲苯磺酸酯的反应，但是制备催化剂繁琐，硅胶吸附大量产品，反应难以控制，后处理过程常常出现油状物难以通过结晶纯化，产品纯度不高，难以工业化实施。

总之，目前制备5α-雄甾-2-烯-17-酮的方法大多采用毒性较大的溶剂，操作繁琐，后处理复杂，易产生3,4-双键异构体杂质且纯化困难，成本昂贵，不是特别适合工业化生产。因此,有必要对制备5α-雄甾-2-烯-17-酮的方法进行进一步的改进，以期获得更有效、安全、操作简单、纯度高、适合工业化生产的方法。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种5α-雄甾-2-烯-17-酮的改进的工业化制备方，该方法克服了现有技术的不足，是一种有效、安全、操作简单、纯度高、收率高、三废污染少、适合工业化生产的方法。

为实现本发明的目的，提供如下实施方案。

在一实施方案中，本发明的5α-雄甾-2-烯-17-酮（式I化合物）的工业化制备方法，包括将表雄酮对甲苯磺酸酯（式II）在单甲基吡啶类溶剂中发生β-消除反应，脱去对甲苯磺酸酯，得到5α-雄甾-2-烯-17-酮。反应式如下：

在上述实施方案中，本发明的方法，其中所述β-消除反应是在反应温度为120℃～145℃的条件下进行的，优选温度为128℃～140℃，所述单甲基吡啶类溶剂选自2-甲基吡啶、3-甲基吡啶和4-甲基吡啶。

本发明中，所谓单甲基吡啶是指吡啶环上的氢原子只被一个甲基取代的吡啶衍生物。

在另一实施方案中，本发明的5α-雄甾-2-烯-17-酮（式I化合物）的工业化制备方法，包括以下步骤：

（1）加入单甲基吡啶类溶剂、表雄酮对甲苯磺酸酯；

（2）升温到120℃～145℃直到反应完全；

（3）后处理得到5α-雄甾-2-烯-17-酮（式I）粗品；

（4）将步骤3得到的粗品在含水和醇的混合溶剂中重结晶；

（5）分离出固体得5α-雄甾-2-烯-17-酮。

在上述实施方案中，步骤（2）中所述升温的温度优选为128℃～140℃。

在上述具体实施方案中，步骤（3）中所述的后处理包括：将反应混合物减压回收溶剂，残留物冷却到20℃～35℃，加入稀盐酸或稀硫酸调pH为6～8，过滤。

在上述实施方案中，步骤（4）中所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇。

在一具体实施方案中，本发明的5α-雄甾-2-烯-17-酮（式I化合物）的工业化制备方法，包括将表雄酮对甲苯磺酸酯(式II化合物)溶解于单甲基吡啶类溶剂中，在一定温度范围（如120℃～145℃，优选128℃～140℃）内发生β-消除反应脱去对甲苯磺酸酯得到5α-雄甾-2-烯-17-酮。单甲基吡啶类溶剂具体包括2-甲基吡啶（α-皮考啉），3-甲基吡啶（β-皮考啉），4-甲基吡啶（γ-皮考啉）。其反应式如下：

上述所说的工业化制备方法，具体包括以下步骤： 

（1）加入单甲基吡啶类溶剂、表雄酮对甲苯磺酸酯；

（2）升温到一定温度范围（如120℃～145℃，优选128℃～140℃）反应直到反应完全；

（3）后处理得到5α-雄甾-2-烯-17-酮粗品；

（4）5α-雄甾-2-烯-17-酮粗品在含水醇类溶剂中搅拌升温回流至完全溶解；

（5）冷却至室温，抽滤或者离心甩滤，干燥得5α-雄甾-2-烯-17-酮。

其中，上述步骤（1）中所述的单甲基吡啶类溶剂包括2-甲基吡啶，3-甲基吡啶，4-甲基吡啶；步骤（2）中所述的一定温度范围是120℃～145℃，优选128℃～140℃；步骤（3）中所述的后处理是减压回收溶剂，冷却到20℃～35℃，加入稀盐酸或稀硫酸调pH为6～8，抽滤或者甩滤，水洗涤，抽滤或者甩滤至干的工业化处理步骤；步骤（4）中所述的含水醇类溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇的含水混合溶剂；步骤（6）中所述的室温是20℃～35℃。

磺酸酯的β-消除反应是从相邻的两个原子上消除两个原子或者基团，形成一个新的双键。20世纪20年代到40年代，Ingold对β-消除反应提出了3种反应机理：单分子消除反应机理(E1机理)、双分子消除反应机理(E2机理)、碳负离子反应机理(E1cb机理),但是这3种机理都只能说明部分实验现象（参见周元林，β-消除反应中可变过渡态理论综述，绵阳经济技术高等专科学校学报，2001，18（2）:32-35）。学术界对于β-消除反应的方向、碱的强度影响还存在许多争议。β-消除反应的条件常常比较复杂，而且伴随取代副反应，如果选择无机强碱还可能存在水解等副反应，并且β-消除反应还存在取向选择。本发明人在实验中发现磺酸酯的β-消除反应也需要一定的能量即存在一个较佳的温度区间，温度低于120℃反应不完全，高于140℃常规工业蒸汽不容易达到。2-甲基吡啶常压沸点128℃～129℃，价格便宜；3-甲基吡啶常压沸点144℃，4-甲基吡啶常压沸点145℃。而吡啶常压沸点115.3℃，哌啶常压沸点106℃。在反应中，吡啶或者哌啶作为溶剂和碱的效果远不如单甲基吡啶类溶剂，而且单甲基吡啶类溶剂可同时作为碱性催化剂和溶剂，并且单甲基吡啶类溶剂市场易得、价格便宜，其毒性小于2,6-二甲基吡啶和2,4，6-三甲基吡啶，可以回收套用，方便控制反应温度，适合工业化生产。

本发明的方法，在上述所有实施方案中，其中单甲基吡啶类溶剂如2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶的用量以满足表雄酮对甲苯磺酸酯溶解即可，溶剂也可过量再回收套用，但从节约成本和环保方面考虑，将单甲基吡啶类溶剂如2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶等与表雄酮对甲苯磺酸酯的摩尔比保持在6.0:1～15.0:1比较适宜。

式Ⅱ化合物可按照周谧，林蓉等（中国药物化学杂志，2008，18（2）:115-118）公开的方法进行制备，引入本文参考。

本发明提供的5α-雄甾-2-烯-17-酮的工业化制备方法，没有使用毒性大的溶剂，无需通过柱层析分离，不存在乙酰化副反应，原料简单易得，操作简便，所得产品无3,4-双键异构化杂质，生产安全，收率高，溶剂可以回收套用，三废污染少对环境友好，适合工业化生产；并将该产品应用于环硫雄醇、抗心律失常药安律酮和非去极化甾体肌肉松弛药特别是维库溴铵、罗库溴铵的合成。

 

具体实施方式

    本发明提供的实施例如下：

以下实施例用于进一步解释本发明，但不限制本发明的范围。

在以下实施例中，涉及的百分比为重量百分比，温度为摄氏温度。

 

实施例1：表雄酮对甲苯磺酸酯的制备

将100g（0.344mol）表雄酮溶于100ml吡啶和200ml二氯甲烷的混合溶剂中，在搅拌及冰水冷却下，分次加入120 g（0.63mol）对甲苯磺酰氯，室温反应过夜。回收二氯甲烷，向剩余物中加入1000ml冰水，捣碎，过滤，滤饼用水洗涤至无吡啶味，得类白色固体表雄酮对甲苯磺酸酯148.5g，收率97%，mp163℃～165℃。

参照周谧，林蓉，等．哌库溴铵的的合成研究，［J］．中国药物化学杂志，2008，18（2）:115-118介绍的方法制备，引入本发明参考。

 

实施例2

5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备

在反应釜中加入2-甲基吡啶（140L，1422.4mol），加入表雄酮对甲苯磺酸酯（100kg，225.2mol），搅拌加热到约128℃～回流温度，直到反应完全，然后减压蒸馏回收2-甲基吡啶，冷却到室温向反应液加入1%稀硫酸调节pH为6～8，抽滤，水洗涤，抽干后不经干燥直接加80％乙醇（100L）搅拌升温回流至完全溶解。缓慢搅拌冷却至20℃～35℃，离心甩滤至干，50℃真空干燥，得类白色固体56.9kg，产率94.0％，mp103℃～106℃，HPLC纯度≥99.0％。

 

实施例3   

5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备

在反应釜中加入3-甲基吡啶（140L，1422.3mol），加入表雄酮对甲苯磺酸酯（100kg，225.2mol），搅拌加热，回流反应，反应完全后减压蒸馏回收3-甲基吡啶，冷却到20℃～35℃向反应液加入1%稀硫酸调节pH为6～8，抽滤，水洗涤，抽干后不经干燥直接加80％乙醇（100L）搅拌升温回流至完全溶解。缓慢搅拌冷却至20℃～35℃，离心甩滤至干，50℃真空干燥，得类白色固体57.2kg，产率92.5％，mp103～106℃，HPLC纯度≥99.0％。

 

实施例4  

5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备

在反应釜中加入4-甲基吡啶（140L，1437.0 mol），加入表雄酮对甲苯磺酸酯（100kg，225.2mol），搅拌加热，控温于130～145℃反应，反应完全后减压蒸馏回收4-甲基吡啶，冷却到室温向反应液加入1%稀硫酸调节pH为6～8，抽滤水洗涤，抽干后不经干燥直接加80％乙醇（80L ）搅拌升温回流至完全溶解。缓慢搅拌冷却至20℃～35℃，离心甩滤至干，50℃真空干燥，得类白色固体57.01kg，产率92.3％，mp103℃～106℃，HPLC纯度≥99.0％。

 

实施例5  

5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备

 在反应釜中加入2-甲基吡啶（150L，1524.0 mol），加入表雄酮对甲苯磺酸酯（100kg，225.2mol），搅拌加热，控温120℃～140℃反应，反应完全后减压蒸馏回收2-甲基吡啶，冷却到室温向反应液加入1%稀硫酸调节pH为6～8，抽滤，水洗涤，抽干后不经干燥直接加80％乙醇（100L）搅拌升温回流至完全溶解。缓慢搅拌冷却至20℃～35℃，离心甩滤至干，50℃真空干燥，得类白色固体54.6kg，产率88.3％，mp103℃～106℃，HPLC纯度≥99.0％。

 

实施例6-10 

5α-雄甾-2-烯-17-酮的制备

本发明不限于上述实施例，凡依据本发明的精神实质对上述实施例作的任何简单修改、等同变化或修饰，均属于本发明技术范围内。

Claims (8)

1.一种式I化合物的工业化制备方法，包括：将表雄酮对甲苯磺酸酯（式II）在单甲基吡啶类溶剂中发生β-消除反应，脱去对甲苯磺酸酯得到5α-雄甾-2-烯-17-酮（式I）

。

2. 根据权利要求1所述的方法，所述β-消除反应是在120℃～145℃下进行。

3.根据权利要求2所述的方法，所述β-消除反应是在128℃～140℃下进行。

4.根据权利要求1所述的方法，所述单甲基吡啶类溶剂选自2-甲基吡啶、3-甲基吡啶和4-甲基吡啶。

5.根据权利要求1所述的方法，进一步包括以下步骤：

（1）加入单甲基吡啶类溶剂、表雄酮对甲苯磺酸酯；

（2）升温到120℃～145℃直到反应完全；

（3）后处理得到5α-雄甾-2-烯-17-酮（式I）粗品；

（4）将步骤3得到的粗品在含水和醇的混合溶剂中重结晶；

（5）分离出固体得5α-雄甾-2-烯-17-酮。

6.根据权利要求5所述的方法，步骤（2）中所述温度是128℃～140℃。

7.根据权利要求5所述的方法，步骤（3）中所述的后处理包括：将反应混合物减压回收溶剂，残留物冷却到20℃～35℃，加入稀盐酸或稀硫酸调pH为6～8，过滤。

8.根据权利要求5所述的方法，步骤（4）中所述醇选自甲醇、乙醇、异丙醇。