WO2013159283A1 - 一种制备（s）−奥拉西坦的方法 - Google Patents

Abstract

一种制备（S）−奥拉西坦的方法，采用甘氨酸乙酯盐酸盐与（S）−4−卤−3−羟基−丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，过滤、无机醇洗涤滤液、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得粗品和粗品的纯化处理；甘氨酸乙酯盐酸盐先要采用乙醚和氨气游离成甘氨酸乙酯；纯化处理包括将（S）−奥拉西坦粗品溶于其良性溶剂中制成饱和溶液，然后在密闭环境下用其不良溶剂扩散。

Description

一种制备（S ) -奥拉西坦的方法 技术领域

本发明涉及制备奥拉西坦的方法， 具体涉及一种制备 ( S ) -奥拉 西坦的方法， 属于化学合成领域。 背景技术

奥拉西坦（ox i racetam) , 是由意大利史克比切姆公司于 1974年 首次合成的促智药， 该药于 1987年在意大利上市， 奥拉西坦是由两 种异构体（S) -奥拉西坦 ( (S ) -ox i racetam)和（R) -奥拉西坦（（R) _ ox i racetam)组成的消旋体。 关于奥拉西坦的^艮道， 公开其是一种合 成的羟基氨基丁酸（GAB0B )环状衍生物， 能促进脑内 ATP , 促进乙 酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进 作用，可以增强记忆，提高学习能力，是治疗阿尔茨海默型痴呆 D )、 脑血管性痴呆（VD )等病症的有效药物之一。

关于合成（S) -奥拉西坦的报道， 美国专利 4， 797， 496 和 W0 93/06826公开了的制备 oxyracetam的方法， 该文献中公开的方法包 括从手性 β -羟基丁内酯获得手性烷基 3 , 4-环氧丁酸酯， 使所得产 物与 Ν保护的甘氨酰胺反应并使所得产物进行 Ν脱保护，然后经环化 得到旋光纯 oxyracetam, 该方法的步骤相对较少， 但是由于手性烷 基 3 , 4-环氧丁酸酯合成收率极低而造成该方法成本高。 美国专利 US4173569 述及了另一种（s) -奥拉西坦的合成方法： （s) _ γ -氨基- β -羟基丁酸为起始原料， 经曱硅烷基化试剂保护羟基， 环合后的产 物与卤代乙酸乙酯反应， 反应产物经脱保护基， 氨解， 最后得到目标 化合物； 此种制备方法不适合于工业化规模生产， 使用保护基对羟基 进行保护会增加反应步骤， 浪费原料， 耗时较长， 增加成本， 使总收 率降低。 发明内容

本发明的目的在于提供一种收率高、 纯度高、特别适于药物应用 所需的 （S ) -奥拉西坦的制备方法。 本发明目的是通过以下技术方案实现的：

一种制备（S ) -奥拉西坦的方法， 其特征在于： 采用甘氨酸乙酯 盐酸盐与（ S ) -4-卤 -3-羟基 -丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下 反应， 用无机醇洗涤、 浓缩再经萃取、 分离通入氨水制得（S ) -奥拉 西坦粗品和粗品的纯化处理，所述甘氨酸乙酯盐酸盐先要采用乙醚和 氨气游离成甘氨酸乙酯； 所述纯化处理包括将（ S ) -奥拉西坦粗品溶 于其良性溶剂中， 并在室温下制成饱和溶液， 然后在密闭环境下用其 不良溶剂扩散。

本发明粗产品的纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳 离子交换树脂并收集， 再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶 液， 使所述收集的溶液的 pH值为中性时完成； 然后将中和收集的溶 液浓缩后的粗产品溶于其良性溶剂中， 并在室温下制成饱和溶液， 然 后在密闭环境下用其不良溶剂扩散。

为了提高交换容量、 交换速度， 本发明强酸性阳离子交换树脂优 选为 732#强酸性阳离子交换树脂； 本发明强碱性阴离子交换树脂优 选为 711#强碱性阴离子交换树脂。

为了更进一步提高本发明（ S ) -奥拉西坦产品收率和纯度， 本发 明纯化处理过程中， 所述强酸性阳离子交换树脂的用量为： 所述粗产 品： 所述强酸性阳离子交换树脂 =1克： 6毫升。

本发明良性溶剂是指（ S )-奥拉西坦在其内溶解度大于 10克 /100 克溶剂， 不良溶剂是指 （S ) -奥拉西坦在其内溶解度在 1克 /100克 坦以下的溶剂， 对于良性溶解 (易溶溶剂）和不良溶剂 （微溶或难溶 溶剂） 的定义是本领域技术人员均知晓的。

为了使制得的（ S ) -奥拉西坦纯度更高， 本发明良性溶剂优选为 无水乙醇或正丁醇； 本发明不良溶剂优选为无水乙醚、石油醚或正己 烷； 其中所用试剂均可为分析纯或化学纯度级别。

为了进一步使制得的 （S ) -奥拉西坦纯度更高、 结晶物更稳定， 本发明不良溶剂的用量为（ S ) -奥拉西坦饱和溶液体积的 3-8倍， 优 选用量为 5-6倍。

本发明采用不良溶剂扩散的温度优选为 21-23 °C , 扩散时间优选 为 5-7天。 具体地说， 本发明纯化处理是将粗产品用水溶解后通过 732#强 酸性阳离子交换树脂并收集， 再通过 711#强碱性阴离子交换树脂中 和收集的溶液， 使所述收集的溶液的 pH值为中性时完成， 所述粗产 品用水溶解后进行离子交换树脂处理， 其中粗产品： 水 =1克： 0.6毫 升， 所述粗产品： 所述 732#强酸性阳离子交换树脂 =1克： 6毫升； 然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于无水乙醇或正丁醇， 在 18°C下搅拌制成饱和溶液，在密闭环境下用所述饱和溶液体积 5.8倍 量的无水乙醚在 22°C下扩散 6天， 将析出的晶体经过滤、 干燥得到 (S) -奥拉西坦产品。

为了使得反应物和产物易于溶解以及反应完成后的处理方便，本 发明醇溶剂优选为无水曱醇或无水乙醇； 由于强碱条件下易破坏产 物， 为了在反应过程中形成利于产物稳定的环境， 本发明反应过程中 的碱性条件是通过加入无机碱调控， 优选加入碳酸氢钠； 本发明（S) -4-卤 -3-羟基 -丁酸乙酯优选采用 （S) -4-氯 -3-羟基 -丁酸乙酯。

由于甘氨酸乙酯不稳定的特性，因此原料是采用甘氨酸乙酯盐酸 盐但实质上是甘氨酸乙酯在参与反应，为了减少本发明反应过程中反 应原料的用量降低成本、同时更充分地将甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘 氨酸乙酯以提高收率，本发明对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离优选将甘氨 酸乙酯盐酸盐加入乙醚中， 再在低温下通入氨气。

本发明对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离处理过程中，为了更进一步充 分地游离得到甘氨酸乙酯， 其通入氨气的温度为 0~-5°C, 进一步优 选为 -4°C ~-5°C, 其中甘氨酸乙酯盐酸盐、 乙醚与氨气的用量比例关 系为 lmol: 1000 - 1500ml: 1 ~ 1.5 moL

为了进一步提高收率，本发明各物料的用量比例以摩尔比计优选 为甘氨酸乙酯：碳酸氢钠： （S)_4_氯- 3 -羟基 -丁酸乙酯 =1: 0.8~1.3: 1 -1.5, 所述无水曱醇的用量为碳酸氢钠的 5 ~ 10倍， 以重量份计； 进一步优选为， 甘氨酸乙酯： 碳酸氢钠： （S) -4-氯 -3-羟基-丁酸乙酯 =1: 1.3: 1.5, 无水曱醇的用量为碳酸氢钠的 9倍。

具体地说， 本发明（S) -奥拉西坦粗品的制备是先将甘氨酸乙酯 盐酸盐加入无水乙醚中， 冰冷至 -4°C ~-5°C, 通入氨气， 过滤、 将滤 液浓缩得甘氨酸乙酯， 其中甘氨酸乙酯盐酸盐、 乙醚与氨气的用量比 例关系为 lmol: 1000 - 1500ml: 1 ~ 1.5 mol; 然后加入碳酸氢钠和 无水曱醇、 滴加（S) -4-氯 -3-羟基 -丁酸乙酯, 所述滴加（S) -4-氯 -3- 羟基 -丁酸乙酯的时间为 2~ 3小时， 控制 pH为 8~9, 反应 25 ~ 27 小时， 反应温度为 65 ~70°C; 过滤、 用乙醇充分洗涤滤液、 浓缩， 浓缩物溶于水、 再加入 4倍滤液重量的氯仿进行萃取、 水相浓缩、 柱 层析分离， 最后加入重量百分浓度为 25% ~ 28%的氨水， 在 20~ 30°C 下反应 5~8小时制得 (S) -奥拉西坦粗品； 所述甘氨酸乙酯： 碳酸 氢钠： （S)_4_氯- 3 -羟基 -丁酸乙酯 =1: 0.8- 1.3: 1 -1.5, 以摩尔比 计； 所述无水曱醇的用量为碳酸氢钠重量的 5 ~ 10倍。

为了更进一步提高本发明制备（ S ) -奥拉西坦产品的收率， 本发 明（ S ) -奥拉西坦粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚 中，冰冷至 -4°C ~-5°C,通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯， 其中甘氨酸乙酯盐酸盐、 乙醚与氨气的用量比例关系为 lmol: 1150 ml: 1.1 mol; 然后加入无水曱醇， 碳酸氢钠和滴加 （S)-4-氯 -3-羟 基 -丁酸乙酯， 所述滴加时间为 2.8小时， 控制 pH为 8.5, 反应温度 为 65°C, 反应 27小时； 过滤、 用乙醇充分洗涤滤液、 浓缩， 浓缩物 溶于水、 再加入 4倍滤液重量的氯仿进行萃取、 水相浓缩、 柱层析分 离， 最后加入重量百分浓度为 27%的氨水， 在 22°C下反应 5小时制得 (S) -4-羟基 -2-氧代 -1-吡咯烷乙酰胺粗品； 所述甘氨酸乙酯： 碳酸 氢钠： （S)_4 -氯 _3 -羟基 -丁酸乙酯 =1: 1.3: 1.5, 以摩尔比计； 所述 无水曱醇的用量为碳酸氢钠重量的 9倍。

本发明有如下的有益效果：

1、本发明使用的主要原料为（S) -4- -3-羟基丁酸乙酯和甘氨酸 乙酯盐酸盐， 均为市售商品， 原料价廉易得且环保、 无污染； 同时， 本发明首先甘氨酸乙酯盐酸盐进行所述的游离处理，有效减少了反应 中物料的用量、 降低了成本， 同时对反应的收率也起到积极的作用。 本发明制备的（S)-奥拉西坦的收率高、 可高达 36%, 反应条件温和、 周期短、操作筒单利于工业化规模生产， 同时制得的（S)-奥拉西坦产 品 HPLC纯度达 99.0%以上。

2、 本发明在纯化最终产品（S)-奥拉西坦中采用了离子交换树脂 处理， 与现有技术中采用硅胶柱层析方法相比， 虽然处理效果相当， 但是， 一方面离子交换树脂可以多次再生重复使用， 降低了成本， 另 一方面离子交换树脂是使用纯水来洗脱，避免了使用有机溶剂， 无污 染， 同时更适宜用于规模化工业大生产。 本发明选择适当的（S)-奥拉 西坦的良性溶剂溶解、 不良溶剂扩散方法， 有效降低了杂质含量、 显 著提高了最终产品的质量，且使用的大部分有机溶剂毒性小、污染低， 后处理过程中使用的水更是无污染无毒性的，所以本发明不仅宜于工 业化生产， 也符合国家环保要求。 具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是 以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保 发明作出一些非本质的改进和调整。

实施例 1

一种制备（S) -奥拉西坦的方法， 按如下步骤进行：

1、 粗品的制备：

(a)先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中， 冰冷至 -4°C ~-5 °C, 通入氨气， 过滤、 将滤液浓缩得甘氨酸乙酯， 其中甘氨酸乙酯盐 酸盐、 乙醚与氨气的用量比例关系为 139.6g: 1150 ml: 18.7g; 加 入碳酸氢钠 109.2g、 无水曱醇 983ml和滴加 （S) -4-氯 -3-羟基-丁 酸乙酯 250.0g, 所述滴加时间为 2.8小时， 保持 H8.5和温度为 65 °C、 反应 27小时；

(b)过滤、 用乙醇充分洗涤滤液、 浓缩， 浓缩物溶于水、 再加 入 4倍滤液重量的氯仿进行萃取、 水相浓缩， 柱层析分离； 最后加入 质量浓度为 27%的氨水， 在 22°C下反应 5小时制得（ S ) -奥拉西坦粗

•σ

口口，，

其中甘氨酸乙酯：碳酸氢钠： （S)_4_氯- 3 -羟基 -丁酸乙酯 =1: 1.3: 1.5, 以摩尔比计， 无水曱醇的用量为碳酸氢钠重量的 9倍；

2、 粗品的纯化：

(a)用水溶解上述制得的粗品， 通过 732#强酸性阳离子交换树 脂， 然后通过 711#强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、 浓缩； 所述粗品： 水 =1克： 0.6毫升， 所述粗产品： 所述强酸性阳离子交换 树脂 =1克： 6毫升；

(b) 然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于无水乙醇， 在 18°C下搅拌制成饱和溶液，在密闭环境下用所述饱和溶液体积 5.8倍 量的无水乙醚在 22°C下扩散 6天， 将析出的晶体经过滤、 干燥得到 (S) -奥拉西坦产品。

最终制得的 （S) -4-羟基 -2-氧代 -N-吡咯烷乙酰胺产品的 HPLC 纯度达 99.22%, 收率高达 36°/。。

实施例 2

一种制备（S) -奥拉西坦的方法， 按如下步骤进行：

1、 粗品的制备：

( a )采用无水乙醚和氨气将甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙 酯， 加入碳酸钠、 无水曱醇和滴加（S) -4-溴 -3-羟基 -丁酸乙酯， 所 述滴加时间为 2.5小时， 在 pH8.0、 温度为 70°C下反应 25小时；

(b)过滤、 用乙醇充分洗涤滤液、 浓缩， 浓缩物溶于水、 再加 入 5倍滤液重量的二氯曱烷进行萃取、 水相浓缩， 柱层析分离； 最后 加入氨水， 在 20°C下反应 7小时制得 ( S ) -奥拉西坦粗品；

其中甘氨酸乙酯： 碳酸钠： （S) -4-溴 -3-羟基-丁酸乙酯 =1: 0.5:

1, 以摩尔比计， 无水曱醇的用量为碳酸钠重量的 6倍；

2、 粗品的纯化：

(a)用水溶解上述制得的粗品， 通过 732#强酸性阳离子交换树 脂， 然后通过 711#强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、 浓缩； 所述粗品： 水 =1克： 0.6毫升， 所述粗产品： 所述强酸性阳离子交换 树脂 =1克： 10毫升；

(b)然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于正丁醇， 在 25 °0下搅拌制成饱和溶液，在密闭环境下用所述饱和溶液体积 4倍量的 石油醚在 21°C下扩散 5天， 将析出的晶体经过滤、 干燥得到 （S) _ 奥拉西坦产品。

最终制得的 （ S ) -奥拉西坦产品的 HPLC纯度达 99.01%, 收率达

35%。

实施例 3 一种 （s) -奥拉西坦的制备方法， 按如下步骤进行：

1、 粗品的制备：

( a )采用乙醚和氨气将甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯， 滴加（ S) -4-碘 -3-羟基 -丁酸乙酯、 加入无水乙醇和碳酸氢钠， 所述 滴加时间为 2.3小时， 在 pH8.5和温度为 67°C下继续保持 28小时；

(b) 然后用乙醇充分洗涤、 浓缩， 再加入 6倍量滤液的乙酸乙 酯进行萃取、 浓缩， 柱层析分离； 最后加入浓氨水， 在 30°C下反应 8 小时制得（S ) -奥拉西坦粗品；

其中甘氨酸乙酯：碳酸氢钾： （S)_4 -碘 _3 -羟基 -丁酸乙酯 =1: 1.0: 1.0, 以摩尔比计， 无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的 8倍；

2、 粗品的纯化：

( a )用水溶解上述制得的粗品， 通过 001 X 7强酸性苯乙烯系阳 离子交换树脂， 然后通过 201 X 7碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和 并收集溶液、 浓缩；

( b ) 然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于正丁醇， 在室 温下搅拌制成饱和溶液， 在密闭环境下用正己烷扩散， 将析出的晶体 经过滤、 干燥得到 （S ) -奥拉西坦产品。

最终制得的 （ S ) -奥拉西坦产品的 HPLC纯度达 99.1%, 收率达

28%。

实施例 4 ~ 8:

一种（S ) -奥拉西坦的制备方法， 按以下物料及工艺参数进行, 其余同实施例 1。

实施 游离 游离甘氨 醇溶 碱 甘氨酸 醇溶 最后力口 例 甘氨 酸乙酯盐 剂 乙酯盐 剂的 氨水的 酸乙 酸盐过程 酸盐： 用量 反应温 酯盐 甘氨酸乙 碱：（ S ) 度及时 酸盐 酯盐酸 _4-卤 间 通入 盐、 乙醚 -3-羟

氨气 与氨气的 基-丁

时的 用量比例 酸乙酯

温度 摩尔比 4 0°C lmol ： 曱醇 碳 酸 1： 1： 为 碱 28°C, 5 1000ml: 氢钠 1.1 ΐ 里 小时 1.2 mol 的 5

倍

5 -rc lmol ： 乙醇 碳 酸 1： 0.5: 为 碱 22°C, 2

1100ml: #1 1.2 ΐ 里 小时 1 . lmol 的 6

倍

6 -6°C lmol ： 丙醇 碳 酸 1： 2.4: 为 碱 26 °C,

1200ml: 氢钾 1.5 ΐ 里 5.5 小 1.3 mol 的 10 时

倍

7 -3°C lmol ： 异 丙 碳 酸 1： 1.3: 为 碱 25°C, 8

1400ml: 氢钠 1.4 ΐ 里 小时 1.4 mol 的 7

倍

8 -5°C lmol ： 乙醇 碳 酸 1： 0.6: 为 碱 30°C, 7

1500ml: #1 1 ΐ 里 小时 1.5 mol 的 8

倍

溶解温度

4 18°C 无水乙醇 石油酸 是饱和液 18°C、 4 体积的 3 天 倍

5 20°C 正丁醇 正己烷 是饱和液 19°C、 5 体积的 5 天 倍

6 22 °C 正丁醇 无水乙醇 是饱和液 20°C、 6 体积的 4 天 倍

7 25 °C 无水乙醇 石油酸 是饱和液 25°C、 8 体积的 7 天 倍

8 26 °C 正丁醇 正己烷 是饱和液 23°C、 7 体积的 8 天 倍 以上实施例最终制得的（ S ) -4-羟基 -2-氧代 -N-吡咯烷乙酰胺产 的 HPLC纯度达 99.0% ~ 99.2%, 收率达 28% ~ 34%。

Claims

权 利 要 求

1、 一种制备（S ) -奥拉西坦的方法， 其特征在于： 采用甘氨酸 乙酯盐酸盐与（ S ) -4-卤 -3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条 件下反应， 过滤、 无机醇洗涤滤液、 浓缩再经萃取、 分离通入氨水制 得（ S ) -奥拉西坦粗品和粗品的纯化处理， 所述甘氨酸乙酯盐酸盐先 要采用乙醚和氨气游离成甘氨酸乙酯； 所述纯化处理包括将（S ) _ 奥拉西坦粗品溶于其良性溶剂中， 并在室温下制成饱和溶液， 然后在 密闭环境下用其不良溶剂扩散。

2、 如权利要求 1所述的方法， 其特征在于： 所述粗产品的纯化 处理是先将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再 通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液， 使所述收集的溶液的 H值为中性时完成； 然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于其 良性溶剂中， 并在室温下制成饱和溶液， 然后在密闭环境下用其不良 溶剂扩散。

3、 如权利要求 2所述的方法， 其特征在于： 所述强酸性阳离子 交换树脂优选为 732#强酸性阳离子交换树脂； 所述强碱性阴离子交 换树脂优选为 711#强碱性阴离子交换树脂。

4、 如权利要求 3所述的方法， 其特征在于： 所述纯化处理过程 中， 所述强酸性阳离子交换树脂的用量为： 所述粗产品： 所述强酸性 阳离子交换树脂 =1克： 6毫升。

5、 如权利要求 2或 4所述的方法， 其特征在于： 所述良性溶剂 为无水乙醇或正丁醇； 所述不良溶剂为无水乙醚、 石油醚或正己烷。

6、 如权利要求 5所述的方法， 其特征在于： 所述不良溶剂的用 量为（ S ) -奥拉西坦饱和溶液体积的 3-8倍； 所述采用不良溶剂扩散 的温度为 21_23 °C , 扩散时间为 5-7天。

7、 如权利要求 1所述的方法， 其特征在于： 所述纯化处理是将 粗产品用水溶解后通过 732#强酸性阳离子交换树脂并收集， 再通过 711#强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液， 使所述收集的溶液的 pH值为中性时完成， 所述粗产品用水溶解后进行离子交换树脂处理， 其中粗产品： 水 =1克： 0. 6毫升， 所述粗产品： 所述 732#强酸性阳 离子交换树脂 =1克： 6毫升； 然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品 溶于无水乙醇或正丁醇， 在 18°C下搅拌制成饱和溶液， 在密闭环境 下用所述饱和溶液体积 5.8倍量的无水乙醚在 22°C下扩散 6天， 将 析出的晶体经过滤、 干燥得到 （S) -奥拉西坦产品。

8、 如权利要求 1或 7所述的方法， 其特征在于： 所述醇溶剂为 无水曱醇或无水乙醇，所述反应过程中的碱性条件是通过加入碳酸氢 钠调控的， 所述（S) _4 -卤 _3 -羟基 -丁酸乙酯为 （S) _4 -氯 _3 -羟基- 丁酸乙酯； 所述各物料的用量比例以摩尔比计为甘氨酸乙酯： 碳酸氢 钠： （S)_4_氯- 3 -羟基 -丁酸乙酯 =1: 0.8-1.3: 1 - 1.5, 所述无水曱 醇的用量为碳酸氢钠的 5 ~ 10倍， 以重量份计。

9、 如权利要求 8所述的方法， 其特征在于： 所述对甘氨酸乙酯 盐酸盐的游离是将甘氨酸乙酯盐酸盐加入乙醚中 ,再在低温下通入氨 气； 所述通入氨气的温度为 -4°C ~-5°C, 所述甘氨酸乙酯盐酸盐、 乙 醚与氨气的用量比例关系为 lmol: 1000 - 1500ml: 1 ~ 1.5 moL

10、 如权利要求 1 或 7所述的方法， 其特征在于： 所述（S) _ 奥拉西坦粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷 至 -4°C ~-5°C, 通入氨气， 过滤、 将滤液浓缩得甘氨酸乙酯， 其中甘 氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为 lmol: 1000 ~ 1500ml: 1 ~ 1.5 mol; 然后加入碳酸氢钠和无水曱醇、 滴加 (S) -4-氯 -3-羟基- 丁酸乙酯，所述滴加（S)-4-氯 -3-羟基 -丁酸乙酯的时间为 2~ 3小时， 控制 pH为 8~9, 反应 25 ~ 27小时， 反应温度为 65 ~ 70°C； 过滤、 用乙醇充分洗涤滤液、 浓缩， 浓缩物溶于水、 再加入 4倍滤液重量的 氯仿进行萃取、 水相浓缩、 柱层析分离， 最后加入重量百分浓度为 25% ~ 28%的氨水， 在 20 ~ 30°C下反应 5 ~ 8小时制得（ S ) -奥拉西坦 粗品； 所述甘氨酸乙酯： 碳酸氢钠： （S) -4-氯 -3-羟基 -丁酸乙酯 =1: 0.8- 1.3: 1 - 1.5, 以摩尔比计； 所述无水曱醇的用量为碳酸氢钠重 量的 5 ~ 10倍。