CN105063113A - 一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，在反应釜中以纯净水加乙酸乙酯做溶剂，以磷酸氢盐作溶液pH缓冲剂，以4-氯乙酰乙酸乙酯作反应底物，反应时间为6-10h，反应温度为28-33℃，反应后依次经过过滤、萃取和减压浓缩步骤，得4-氯-3-羟基丁酸乙酯粗品；其中，生物催化剂为酮基还原酶、葡萄糖脱氢酶和NADPH，氢供体为葡萄糖；磷酸氢盐的摩尔浓度为0.04mol/L—0.08mol/L，4-氯乙酰乙酸乙酯的底物的质量体积比浓度为8g/mL-15g/mL，酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶的使用质量为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的3%-8%,其中酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶用量比例为2:3，NADPH为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的0.1%-0.3%。本发明不仅简化了操作步骤和反应步骤，而且可以提高4-氯-3-羟基丁酸乙酯的成品率。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物制备方法，特别是一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法。
背景技术
4-氯-3-羟基丁酸乙酯是制备羟甲基戊二酰CoA(HMG-CoA)还原酶抑制剂如他汀类药物的关键手性中间体。他汀类药物是目前世界上最为畅销的降胆固醇和降血脂药物，因此，作为他汀类药物关键手性中间体的4-氯-3-羟基丁酸乙酯具有较高的需求量和广泛的应用范围。
目前，生产4-氯-3-羰基丁酸乙酯的方法有如下的两种方法：
第一种，利用环氧氯丙烷经氰化钠开环合成4-氯-3-羟基丁氰（A3），再经乙醇氯化氢醇解得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯，这种方法在现今应用非常广泛，其中环氧氯丙烷合成A3成品的摩尔收率在85%左右，A3合成D-1粗品的摩尔收率在82%左右，粗品再经精馏得到到4-氯-3-羟基丁酸乙酯成品的收率为70%，整条线路下来环氧氯丙烷到4-氯-3-羟基丁酸乙酯成品的收率约在49%左右，这种生产方法不仅反应步骤多，操作繁琐，而且获得4-氯-3-羟基丁酸乙酯的成品率较低；
第二种：是由4-氯乙酰乙酸乙酯经硼氢化钠加氢催化还原得到4-氯-3-羟基丁酸乙酯。这种方法合成4-氯-3-羟基丁酸乙酯的收率在82%左右，不过它得到的是外消旋体的D-1，因此必须对其进行化学拆分，化学拆分需要用到一些珍贵的化学试剂，收率也低，低于50%，整条路线下来导致它的收率在40%左右，综合来看这种方法的效率甚至比第一种都低得多。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提出一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，该4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法不仅简化了操作步骤和反应步骤，而且可以提高4-氯-3-羟基丁酸乙酯的成品率。
本发明要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的。本发明是一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，包括如下步骤：在反应釜中以纯净水加乙酸乙酯或二氯乙烷做溶剂，以磷酸氢盐作溶液pH缓冲剂，以4-氯乙酰乙酸乙酯作反应底物，使该底物在生物催化剂和氢供体的存在下发生不对称还原反应生成4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶液,反应时间为6-10h，反应温度为28-33℃，反应过程中加入氢氧化钠缓冲液使整个反应体系的pH值保持在6.0-7.5之间，反应后依次经过过滤、萃取和减压浓缩步骤，即可得4-氯-3-羟基丁酸乙酯粗品；其中，所述生物催化剂为酮基还原酶、葡萄糖脱氢酶和NADPH，所述氢供体为葡萄糖；反应起始时的反应体系中，磷酸氢盐的摩尔浓度为0.04mol/L—0.08mol/L，4-氯乙酰乙酸乙酯的底物的质量体积比浓度为8g/mL-15g/mL，酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶的使用质量为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的3%-8%,其中酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶用量比例为2:3，NADPH为为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的0.1%-0.3%。
本发明一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是：反应起始时的反应体系中，所述的4-氯乙酰乙酸乙酯的底物的质量体积比浓度为10g/mL。
本发明一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是：所述的酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶使用量为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的6%。
本发明一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是：所述的整个反应体系的pH值保持在6.9-7.1之间。
本发明一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是：所述的反应时间为7h，反应温度为30℃。
本发明一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是：所述的NADPH为为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的0.2%。
本发明一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是：所述的反应釜为搪玻璃反应釜。
本发明一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法的技术方案中，进一步优选的技术方案特征是：反应起始时的反应体系中，所述的磷酸氢盐的摩尔浓度为0.05mol/L。
与现有技术相比，本发明具有如下的技术效果：
本发明的工艺直接由4-氯乙酰乙酸乙酯酶法合成4-氯-3-羟基丁酸乙酯，得到的粗品含量在96%以上，不需精馏，摩尔收率在82-85%之间；而且是一步合成，简化了反应步骤和操作步骤，大大节约了时间，减少了对设备和人工的要求，节省了成本；而且4-氯乙酰乙酸乙酯的价格低廉，进一步节省了成本。
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成其权力的限制。
实施例1，一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，包括如下的步骤：在反应釜中以纯净水加乙酸乙酯或二氯乙烷做溶剂，以磷酸氢盐作溶液pH缓冲剂，以4-氯乙酰乙酸乙酯作反应底物，使该底物在生物催化剂和氢供体的存在下发生不对称还原反应生成4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶液,反应时间为6-10h，反应温度为28-33℃，反应过程中加入氢氧化钠缓冲液使整个反应体系的pH值保持在6.0-7.5之间，反应后依次经过过滤、萃取和减压浓缩步骤，即可得4-氯-3-羟基丁酸乙酯粗品；其中，所述生物催化剂为酮基还原酶、葡萄糖脱氢酶和NADPH，所述氢供体为葡萄糖；反应起始时的反应体系中，磷酸氢盐的摩尔浓度为0.04mol/L—0.08mol/L，4-氯乙酰乙酸乙酯的底物的体积比浓度为8g/mL-15g/mL，酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶使用量为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的3%-8%,其中酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶用量比例为2:3，NADPH为为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的0.1%-0.3%。
实施例2，一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方，包括如下的步骤：在搪玻璃反应釜中以纯净水加乙酸乙酯或二氯乙烷做溶剂，以磷酸氢盐作溶液pH缓冲剂，以4-氯乙酰乙酸乙酯作反应底物，使该底物在生物催化剂和氢供体的存在下发生不对称还原反应生成4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶液,反应时间为7h，反应温度为30℃，反应过程中加入氢氧化钠缓冲液使整个反应体系的pH值保持在7，反应后依次经过过滤、萃取和减压浓缩步骤，即可得4-氯-3-羟基丁酸乙酯粗品；其中，所述生物催化剂为酮基还原酶、葡萄糖脱氢酶和NADPH，所述氢供体为葡萄糖；反应起始时的反应体系中，磷酸氢盐的摩尔浓度为0.05mol/L，4-氯乙酰乙酸乙酯的底物的质量体积比浓度为10g/mL，酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶使用量为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的6%,其中酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶用量比例为2:3，NADPH为为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的0.2%。
实施例3，一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，包括如下的步骤：在搪玻璃反应釜中以纯净水加乙酸乙酯或二氯乙烷做溶剂，以磷酸氢盐作溶液pH缓冲剂，以4-氯乙酰乙酸乙酯作反应底物，使该底物在生物催化剂和氢供体的存在下发生不对称还原反应生成4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶液,反应时间为6h，反应温度为28℃，反应过程中加入氢氧化钠缓冲液使整个反应体系的pH值保持在6.0，反应后依次经过过滤、萃取和减压浓缩步骤，即可得4-氯-3-羟基丁酸乙酯粗品；其中，所述生物催化剂为酮基还原酶、葡萄糖脱氢酶和NADPH，所述氢供体为葡萄糖；反应起始时的反应体系中，磷酸氢盐的摩尔浓度为0.04mol/L，4-氯乙酰乙酸乙酯的底物的质量体积比浓度为8g/mL，酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶使用量为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的3%,其中酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶用量比例为2:3，NADPH为为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的0.1%。
实施例4，一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，包括如下的步骤：在搪玻璃反应釜中以纯净水加乙酸乙酯或二氯乙烷做溶剂，以磷酸氢盐作溶液pH缓冲剂，以4-氯乙酰乙酸乙酯作反应底物，使该底物在生物催化剂和氢供体的存在下发生不对称还原反应生成4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶液,反应时间为10h，反应温度为33℃，反应过程中加入氢氧化钠缓冲液使整个反应体系的pH值保持在7.5，反应后依次经过过滤、萃取和减压浓缩步骤，即可得4-氯-3-羟基丁酸乙酯粗品；其中，所述生物催化剂为酮基还原酶、葡萄糖脱氢酶和NADPH，所述氢供体为葡萄糖；反应起始时的反应体系中，磷酸氢盐的摩尔浓度为0.08mol/L，4-氯乙酰乙酸乙酯的底物的质量体积比浓度为15g/mL，酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶使用量为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的8%,其中酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶用量比例为2:3，NADPH为为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的0.3%。
实施例5，一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，包括如下的步骤：在搪玻璃反应釜中以纯净水加乙酸乙酯或二氯乙烷做溶剂，以磷酸氢盐作溶液pH缓冲剂，以4-氯乙酰乙酸乙酯作反应底物，使该底物在生物催化剂和氢供体的存在下发生不对称还原反应生成4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶液,反应时间为8h，反应温度为32℃，反应过程中加入氢氧化钠缓冲液使整个反应体系的pH值保持在6.9，反应后依次经过过滤、萃取和减压浓缩步骤，即可得4-氯-3-羟基丁酸乙酯粗品；其中，所述生物催化剂为酮基还原酶、葡萄糖脱氢酶和NADPH，所述氢供体为葡萄糖；反应起始时的反应体系中，磷酸氢盐的摩尔浓度为0.06mol/L，4-氯乙酰乙酸乙酯的底物的质量体积比浓度为12g/mL，酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶使用量为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的6%,其中酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶用量比例为2:3，NADPH为为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的0.15%。
实施例6，一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，包括如下的步骤：在搪玻璃反应釜中以纯净水加乙酸乙酯或二氯乙烷做溶剂，以磷酸氢盐作溶液pH缓冲剂，以4-氯乙酰乙酸乙酯作反应底物，使该底物在生物催化剂和氢供体的存在下发生不对称还原反应生成4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶液,反应时间为9h，反应温度为32℃，反应过程中加入氢氧化钠缓冲液使整个反应体系的pH值保持在7.1，反应后依次经过过滤、萃取和减压浓缩步骤，即可得4-氯-3-羟基丁酸乙酯粗品；其中，所述生物催化剂为酮基还原酶、葡萄糖脱氢酶和NADPH，所述氢供体为葡萄糖；反应起始时的反应体系中，磷酸氢盐的摩尔浓度为0.07mol/L，4-氯乙酰乙酸乙酯的底物的质量体积比浓度为14g/mL，酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶使用量为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的7%,其中酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶用量比例为2:3，NADPH为为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的0.25%。
上述实施例中的磷酸氢盐是磷酸氢二钠与磷酸二氢钠的混合物，是市场上常见的pH缓冲剂。
Claims (8)
1.一种4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：在反应釜中以纯净水加乙酸乙酯或二氯乙烷做溶剂，以磷酸氢盐作溶液pH缓冲剂，以4-氯乙酰乙酸乙酯作反应底物，使该底物在生物催化剂和氢供体的存在下发生不对称还原反应生成4-氯-3-羟基丁酸乙酯溶液,反应时间为6-10h，反应温度为28-33℃，反应过程中加入氢氧化钠缓冲液使整个反应体系的pH值保持在6.0-7.5之间，反应后依次经过过滤、萃取和减压浓缩步骤，即可得4-氯-3-羟基丁酸乙酯粗品；其中，所述生物催化剂为酮基还原酶、葡萄糖脱氢酶和NADPH，所述氢供体为葡萄糖；反应起始时的反应体系中，磷酸氢盐的摩尔浓度为0.04mol/L—0.08mol/L，4-氯乙酰乙酸乙酯的底物的质量体积比浓度为8g/mL-15g/mL，酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶的使用质量为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的3%-8%,其中酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶用量比例为2:3，NADPH为为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的0.1%-0.3%。
2.根据权利要求1所述的4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：反应起始时的反应体系中，所述的4-氯乙酰乙酸乙酯的底物的质量体积比浓度为10g/mL。
3.根据权利要求1所述的4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的酮基还原酶与葡萄糖脱氢酶使用质量为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的6%。
4.根据权利要求1所述的4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的整个反应体系的pH值保持在6.9-7.1之间。
5.根据权利要求1所述的4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的反应时间为7h，反应温度为30℃。
6.根据权利要求1所述的4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的NADPH质量为4-氯乙酰乙酸乙酯质量的0.2%。
7.根据权利要求1-6任一项所述的4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的反应釜为搪玻璃反应釜。
8.根据权利要求1-6任一项所述的4-氯-3-羟基丁酸乙酯的制备方法，其特征在于：反应起始时的反应体系中，所述的磷酸氢盐的摩尔浓度为0.05mol/L。
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