CN102603599A - 一种制备（s）-奥拉西坦的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备(S)-奥拉西坦的方法，采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，过滤、无机醇洗涤滤液、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得粗品和粗品的纯化处理；甘氨酸乙酯盐酸盐先要采用乙醚和氨气游离成甘氨酸乙酯；纯化处理包括将(S)-奥拉西坦粗品溶于其良性溶剂中制成饱和溶液，然后在密闭环境下用其不良溶剂扩散。本发明主要原料价廉易得且环保；本发明采用甘氨酸乙酯盐酸盐进行所述的游离处理，有效减少了反应中物料的用量、降低了成本，同时对反应的收率也起到积极的作用。本发明制得的(S)-奥拉西坦HPLC纯度达99.0％以上，收率高可高达36％，反应条件温和操作简单利于工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及制备奥拉西坦的方法，具体涉及一种制备(S)-奥拉西坦的方法，属于化学合成领域。
背景技术
奥拉西坦(oxiracetam)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，该药于1987年在意大利上市，奥拉西坦是由两种异构体(S)-奥拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。关于奥拉西坦的报道，公开其是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力，是治疗阿尔茨海默型痴呆(AD)、脑血管性痴呆(VD)等病症的有效药物之一。
关于合成(S)-奥拉西坦的报道，美国专利4,797,496和W093/06826公开了的制备oxyracetam的方法，该文献中公开的方法包括从手性β-羟基丁内酯获得手性烷基3，4-环氧丁酸酯，使所得产物与N保护的甘氨酰胺反应并使所得产物进行N脱保护，然后经环化得到旋光纯oxyracetam，该方法的步骤相对较少，但是由于手性烷基3，4-环氧丁酸酯合成收率极低而造成该方法成本高。美国专利US4173569述及了另-种(s)-奥拉西坦的合成方法：(s)-γ-氨基-β-羟基丁酸为起始原料，经甲硅烷基化试剂保护羟基，环合后的产物与卤代乙酸乙酯反应，反应产物经脱保护基，氨解，最后得到目标化合物；此种制备方法不适合于工业化规模生产，使用保护基对羟基进行保护会增加反应步骤，浪费原料，耗时较长，增加成本，使总收率降低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、纯度高、特别适于药物应用所需的(S)-奥拉西坦的制备方法。
本发明目的是通过以下技术方案实现的：
一种制备(S)-奥拉西坦的方法，其特征在于：采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，过滤、无机醇洗涤滤液、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得(S)-奥拉西坦粗品和粗品的纯化处理，所述甘氨酸乙酯盐酸盐先要加入乙醚中，再在0℃～-10℃下通入氨气使之游离成 甘氨酸乙酯，所述甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1000～1500ml∶1～1.5mol；所述纯化处理是先将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成，然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于其良性溶剂中，并在室温下制成饱和溶液，然后在密闭环境下用其不良溶剂扩散。
为了提高交换容量、交换速度，本发明强酸性阳离子交换树脂优选为732#强酸性阳离子交换树脂；本发明强碱性阴离子交换树脂优选为711#强碱性阴离子交换树脂。
为了更进一步提高本发明(S)-奥拉西坦产品收率和纯度，本发明纯化处理过程中，所述强酸性阳离子交换树脂的用量为：所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶6毫升。
本发明良性溶剂是指(S)-奥拉西坦在其内溶解度大于10克/100克溶剂，不良溶剂是指(S)-奥拉西坦在其内溶解度在1克/100克以下的溶剂，对于良性溶解(易溶溶剂)和不良溶剂(微溶或难溶溶剂)的定义是本领域技术人员均知晓的。
为了使制得的(S)-奥拉西坦纯度更高，本发明良性溶剂优选为无水乙醇或正丁醇；本发明不良溶剂优选为无水乙醚、石油醚或正己烷；其中所用试剂均可为分析纯或化学纯度级别。
为了进一步使制得的(S)-奥拉西坦纯度更高、结晶物更稳定，本发明不良溶剂的用量为(S)-奥拉西坦饱和溶液体积的3-8倍，优选用量为5-6倍。
本发明采用不良溶剂扩散的温度优选为21-23℃，扩散时间优选为5-7天。
具体地说，本发明纯化处理是将粗产品用水溶解后通过732#强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过711#强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成，所述粗产品用水溶解后进行离子交换树脂处理，其中粗产品∶水＝1克∶0.6毫升，所述粗产品∶所述732#强酸性阳离子交换树脂＝1克∶6毫升；然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于无水乙醇或正丁醇，在18℃下搅拌制成饱和溶液，在密闭环境下用所述饱和溶液体积5.8倍量的无水乙醚在22℃下扩散6天，将析出的晶体经过滤、干燥得到(S)-奥拉西坦产品。
为了使得反应物和产物易于溶解以及反应完成后的处理方便，本发明醇溶剂优选为无水甲醇或无水乙醇；由于强碱条件下易破坏产物，为了在反应过程中形 成利于产物稳定的环境，本发明反应过程中的碱性条件是通过加入无机碱调控，优选加入碳酸氢钠；本发明(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯优选采用(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯。
由于甘氨酸乙酯不稳定的特性，因此原料是采用甘氨酸乙酯盐酸盐但实质上是甘氨酸乙酯在参与反应，为了减少本发明反应过程中反应原料的用量降低成本、同时更充分地将甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯以提高收率，本发明对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离优选将甘氨酸乙酯盐酸盐加入乙醚中，再在低温下通入氨气。
本发明对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离处理过程中，为了更进一步充分地游离得到甘氨酸乙酯，其通入氨气的温度为0～-5℃，进一步优选为-4℃～-5℃，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1000～1500ml∶1～1.5mol。
为了进一步提高收率，本发明各物料的用量比例以摩尔比计优选为甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶0.8～1.3∶1～1.5，所述无水甲醇的用量为碳酸氢钠的5～10倍，以重量份计；进一步优选为，甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶1.3∶1.5，无水甲醇的用量为碳酸氢钠的9倍。
具体地说，本发明(S)-奥拉西坦粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-4℃～-5℃，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1000～1500ml∶1～1.5mol；然后加入碳酸氢钠和无水甲醇、滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，所述滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的时间为2～3小时，控制pH为8～9，反应25～27小时，反应温度为65～70℃；过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水、再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取、水相浓缩、柱层析分离，最后加入重量百分浓度为25％～28％的氨水，在20～30℃下反应5～8小时制得(S)-奥拉西坦粗品；所述甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶0.8～1.3∶1～1.5，以摩尔比计；所述无水甲醇的用量为碳酸氢钠重量的5～10倍。
为了更进一步提高本发明制备(S)-奥拉西坦产品的收率，本发明(S)-奥拉西坦粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-4℃～-5℃，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1150ml∶1.1mol；然后加入无水甲醇，碳酸氢 钠和滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，所述滴加时间为2.8小时，控制pH为8.5，反应温度为65℃，反应27小时；过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水、再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取、水相浓缩、柱层析分离，最后加入重量百分浓度为27％的氨水，在22℃下反应5小时制得(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品；所述甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶1.3∶1.5，以摩尔比计；所述无水甲醇的用量为碳酸氢钠重量的9倍。
本发明有如下的有益效果：
1、本发明使用的主要原料为(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯盐酸盐，均为市售商品，原料价廉易得且环保、无污染；同时，本发明首先甘氨酸乙酯盐酸盐进行所述的游离处理，有效减少了反应中物料的用量、降低了成本，同时对反应的收率也起到积极的作用。本发明制备的(S)-奥拉西坦的收率高、可高达36％，反应条件温和、周期短、操作简单利于工业化规模生产，同时制得的(S)-奥拉西坦产品HPLC纯度达99.0％以上。
2、本发明在纯化最终产品(S)-奥拉西坦中采用了离子交换树脂处理，与现有技术中采用硅胶柱层析方法相比，虽然处理效果相当，但是，一方面离子交换树脂可以多次再生重复使用，降低了成本，另一方面离子交换树脂是使用纯水来洗脱，避免了使用有机溶剂，无污染，同时更适宜用于规模化工业大生产。本发明选择适当的(S)-奥拉西坦的良性溶剂溶解、不良溶剂扩散方法，有效降低了杂质含量、显著提高了最终产品的质量，且使用的大部分有机溶剂毒性小、污染低，后处理过程中使用的水更是无污染无毒性的，所以本发明不仅宜于工业化生产，也符合国家环保要求。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
一种制备(S)-奥拉西坦的方法，按如下步骤进行：
1、粗品的制备：
(a)先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-4℃～-5℃，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用 量比例关系为139.6g∶1150ml∶18.7g；加入碳酸氢钠109.2g、无水甲醇983ml和滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯250.0g，所述滴加时间为2.8小时，保持pH8.5和温度为65℃、反应27小时；
(b)过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水、再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取、水相浓缩，柱层析分离；最后加入质量浓度为27％的氨水，在22℃下反应5小时制得(S)-奥拉西坦粗品；
其中甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶1.3∶1.5，以摩尔比计，无水甲醇的用量为碳酸氢钠重量的9倍；
2、粗品的纯化：
(a)用水溶解上述制得的粗品，通过732#强酸性阳离子交换树脂，然后通过711#强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；所述粗品∶水＝1克∶0.6毫升，所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶6毫升；
(b)然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于无水乙醇，在18℃下搅拌制成饱和溶液，在密闭环境下用所述饱和溶液体积5.8倍量的无水乙醚在22℃下扩散6天，将析出的晶体经过滤、干燥得到(S)-奥拉西坦产品。
最终制得的(S)-奥拉西坦产品的HPLC纯度达99.22％，收率高达36％。
实施例2
一种制备(S)-奥拉西坦的方法，按如下步骤进行：
1、粗品的制备：
(a)采用无水乙醚和氨气将甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯，加入碳酸钠、无水乙醇和滴加(S)-4-溴-3-羟基-丁酸乙酯，所述滴加时间为2.5小时，在pH8.0、温度为70℃下反应25小时；
(b)过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水、再加入5倍滤液重量的二氯甲烷进行萃取、水相浓缩，柱层析分离；最后加入氨水，在20℃下反应7小时制得(S)-奥拉西坦粗品；
其中甘氨酸乙酯∶碳酸钠∶(S)-4-溴-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶0.5∶1，以摩尔比计，无水甲醇的用量为碳酸钠重量的6倍；
2、粗品的纯化：
(a)用水溶解上述制得的粗品，通过732#强酸性阳离子交换树脂，然后通过711#强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；所述粗品∶水＝1克∶0.6毫升，所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶10毫升；
(b)然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于正丁醇，在25℃下搅拌制成饱和溶液，在密闭环境下用所述饱和溶液体积4倍量的石油醚在21℃下扩散5天，将析出的晶体经过滤、干燥得到(S)-奥拉西坦产品。
最终制得的(S)-奥拉西坦产品的HPLC纯度达99.01％，收率达35％。
实施例3
一种(S)-奥拉西坦的制备方法，按如下步骤进行：
1、粗品的制备：
(a)将甘氨酸乙酯盐酸盐加入乙醚中，0℃～-10℃下通入氨气使甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1000～1500ml∶1～1.5mol；滴加(S)-4-碘-3-羟基-丁酸乙酯、加入无水乙醇和碳酸氢钠；
(b)然后用乙醇充分洗涤、浓缩，再加入6倍量滤液的乙酸乙酯进行萃取、浓缩，柱层析分离；最后加入浓氨水，在30℃下反应8小时制得(S)-奥拉西坦粗品；
2、粗品的纯化：
(a)用水溶解上述制得的粗品，通过001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，然后通过201×7碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；
(b)然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于正丁醇，在室温下搅拌制成饱和溶液，在密闭环境下用正己烷扩散，将析出的晶体经过滤、干燥得到(S)-奥拉西坦产品。
最终制得的(S)-奥拉西坦产品的HPLC纯度达99.1％，收率达29.5％。
实施例4～8：
一种(S)-奥拉西坦的制备方法，按以下物料及工艺参数进行，其余同实施例1。
以上实施例最终制得的(S)-奥拉西坦产品的HPLC纯度达99.0％～99.2％，收率达28％～34％。
Claims (7)
1.一种制备(S)-奥拉西坦的方法，其特征在于：采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，过滤、无机醇洗涤滤液、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得(S)-奥拉西坦粗品和粗品的纯化处理，所述甘氨酸乙酯盐酸盐先要加入乙醚中，再在0℃～-10℃下通入氨气使之游离成甘氨酸乙酯，所述甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1000～1500ml∶1～1.5mol；所述纯化处理是先将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成，然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于其良性溶剂中，并在室温下制成饱和溶液，然后在密闭环境下用其不良溶剂扩散。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述纯化处理过程中，所述强酸性阳离子交换树脂的用量为：所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶6毫升。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述良性溶剂为无水乙醇或正丁醇；所述不良溶剂为无水乙醚、石油醚或正己烷。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述不良溶剂的用量为(S)-奥拉西坦饱和溶液体积的3-8倍；所述采用不良溶剂扩散的温度为21-23℃，扩散时间为5-7天。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述纯化处理是将粗产品用水溶解后通过732#强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过711#强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成，所述粗产品用水溶解后进行离子交换树脂处理，其中粗产品∶水＝1克∶0.6毫升，所述粗产品∶所述732#强酸性阳离子交换树脂＝1克∶6毫升；然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于无水乙醇或正丁醇，在18℃下搅拌制成饱和溶液，在密闭环境下用所述饱和溶液体积5.8倍量的无水乙醚在22℃下扩散6天，将析出的晶体经过滤、干燥得到(S)-奥拉西坦产品。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于：所述醇溶剂为无水甲醇或无水乙醇，所述反应过程中的碱性条件是通过加入碳酸氢钠调控的，所述(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯；所述各物料的用量比例以摩尔比计为甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶0.8～1.3∶1～1.5，所述无水甲醇的用量为碳酸氢钠的5～10倍，以重量份计。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：其是按如下步骤进行：(1)、粗品的制备：
(a)采用无水乙醚和氨气将甘氨酸乙酯盐酸盐游离成甘氨酸乙酯，加入碳酸钠、无水乙醇和滴加(S)-4-溴-3-羟基-丁酸乙酯，所述滴加时间为2.5小时，在pH8.0、温度为70℃下反应25小时；
(b)过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水、再加入5倍滤液重量的二氯甲烷进行萃取、水相浓缩，柱层析分离；最后加入氨水，在20℃下反应7小时制得(S)-奥拉西坦粗品；
其中甘氨酸乙酯∶碳酸钠∶(S)-4-溴-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶0.5∶1，以摩尔比计，无水甲醇的用量为碳酸钠重量的6倍；(2)、粗品的纯化：
(a)用水溶解所述制得的粗品，通过732#强酸性阳离子交换树脂，然后通过711#强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；所述粗品∶水＝1克∶0.6毫升，所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶10毫升；
(b)然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品溶于正丁醇，在25℃下搅拌制成饱和溶液，在密闭环境下用所述饱和溶液体积4倍量的石油醚在21℃下扩散5天，将析出的晶体经过滤、干燥得到(S)-奥拉西坦产品。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013159283A1 (zh) * | 2012-04-24 | 2013-10-31 | 重庆润泽医疗器械有限公司 | 一种制备（s）−奥拉西坦的方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1956953A (zh) * | 2004-05-25 | 2007-05-02 | 安国药品株式会社 | 旋光纯4－羟基－2－氧化－1－吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
| CN101367757A (zh) * | 2008-10-13 | 2009-02-18 | 重庆润泽医疗器械有限公司 | 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
| CN101914052A (zh) * | 2010-08-02 | 2010-12-15 | 胡建荣 | 一种奥拉西坦化合物及其新方法 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1956953A (zh) * | 2004-05-25 | 2007-05-02 | 安国药品株式会社 | 旋光纯4－羟基－2－氧化－1－吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
| CN101367757A (zh) * | 2008-10-13 | 2009-02-18 | 重庆润泽医疗器械有限公司 | 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 |
| CN101914052A (zh) * | 2010-08-02 | 2010-12-15 | 胡建荣 | 一种奥拉西坦化合物及其新方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013159283A1 (zh) * | 2012-04-24 | 2013-10-31 | 重庆润泽医疗器械有限公司 | 一种制备（s）−奥拉西坦的方法 |
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| Publication number | Publication date |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 400042 Chongqing city Yubei District Qinye Road No. 9 Applicant after: Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 401120 Chongqing city Yubei District Shuangfeng Bridge Street Airport Road No. 296 Building 1 yuan and 7 2- store Applicant before: Chongqing Runze Medical Instruments Ltd. |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: CHONGQING RUNZE MEDICAL INSTRUMENTS LTD. TO: CHONGQING RUNZE PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: WENZHOU ZHICHUANG TECHNOLOGY CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: CHONGQING RUNZE PHARMACEUTICAL CO., LTD. Effective date: 20140115 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 400042 YUBEI, CHONGQING TO: 325000 WENZHOU, ZHEJIANG PROVINCE |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20140115 Address after: 325000 Zhejiang city of Wenzhou province Longwan high tech Industrial Park, Aojiang Road No. 81 building two floor B Applicant after: WENZHOU ZHICHUANG TECHNOLOGY CO., LTD. Address before: 400042 Chongqing city Yubei District Qinye Road No. 9 Applicant before: Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. |
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Ye Lei Inventor before: Ye Lei Inventor before: Chen Yuying Inventor before: Li Kun Inventor before: Rong Zuyuan Inventor before: Yu Yuanyuan Inventor before: Ping Yuan |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: YE LEI CHEN YUYING LI KUN RONG ZUYUAN YU YUANYUAN PING YUAN TO: YE LEI |
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| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20170816 Address after: 400042 Chongqing city Yubei District Qinye Road No. 9 Patentee after: Chongqing Runze Pharmaceutical Co., Ltd. Address before: 325000 Zhejiang city of Wenzhou province Longwan high tech Industrial Park, Aojiang Road No. 81 building two floor B Patentee before: WENZHOU ZHICHUANG TECHNOLOGY CO., LTD. |
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| TR01 | Transfer of patent right |