CN110627672B - 一种磷酸二甲啡烷及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备磷酸二甲啡烷及其中间体的方法，属于医药化工领域。本发明提供了磷酸二甲啡烷中间体2‑(4‑甲基苯基)‑N‑[(环己烯‑1‑基)乙基]乙酰胺的合成方法，是2‑(1‑环己烯基)乙胺和对甲基苯乙酸发生反应制得；本发明还提供了磷酸二甲啡烷另一中间体1‑(4‑甲基苄基)‑1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉的合成方法，是通过还原1‑(4‑甲基苄基)‑3,4,5,6,7,8六氢异喹啉制得；本发明同时提供了以(9α，13α，14α)‑3‑甲基吗啡喃‑17‑甲醛为原料制备磷酸二甲啡烷的制备方法；最后本发明还提供了通过以上中间体制备磷酸二甲啡烷的全合成方法。上述反应，条件温和，没有使用危险试剂，利用了常见的成盐反应、重结晶获得高纯度磷酸二甲啡烷，而且后处理简单，适合工业化放大生产。

Description

一种磷酸二甲啡烷及其中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，更具体地涉及一种磷酸二甲啡烷及其中间体的制备方法。
背景技术
磷酸二甲啡烷(Dimemorfanphosphate)是由日本Astellas制药股份有限公司上市的非成瘾性中枢镇咳药。化学名为(9α，13α，14α)-3，17-二甲基吗啡喃磷酸盐，结构式如下：
Figure BDA0001703300330000011
在日本上市的工艺是以5,6,7,8-四氢异喹啉为起始物料，先与溴甲烷反应生成季铵盐，然后经过格氏反应、硼氢化钠还原双键、手性拆分，最后经Grewe环合反应制备得到磷酸二甲啡烷。对该路线进行重复后发现存在以下缺点：1)起始物料5,6,7,8-四氢异喹啉不易获得，国内没有供应商，进口价格高。2)路线中使用到毒性较大的溴甲烷，且溴甲烷常温下为气体，不利于放大生产。3)路线中的季铵盐极易吸潮，难以充分干燥，水分会严重影响下一步格氏反应。4)格氏反应条件苛刻，需要无水无氧，不适合工业化生产，且格氏反应和硼氢化钠还原反应后处理操作复杂，需要繁琐的过滤、萃取、酸洗、碱洗操作，两步反应收率也较低，约为35％。5)最后一步环合反应需要高温反应(130℃-150℃)，反应时间长达70h，导致反应产物颜色呈黑色，需要精馏操作进行纯化。
Figure BDA0001703300330000012
专利CN103288731对上述原研路线的投料方式和后处理操作进行了改进，但仍未从本质上解决上述问题。
专利CN102241630记载以(S)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉-L-扁桃酸盐为原料，经碱性游离、甲基化反应和环合反应制备磷酸二甲啡烷。该工艺反应步骤短，但起始原料不易得，文献中没有提供起始物料合成方法，环合反应需要较高温度(100-129℃)，后处理需要采用高真空蒸馏装置，不适合工业化生产。
Organic Preparations and Procedures International,2015,47(3),214-219报道以右美沙芬氢溴酸盐为原料，经羟胺反应、然后与氯甲酸乙酯反应，三溴化硼脱甲基、与双三氟甲烷磺酰亚胺反应，再经钯催化剂、四甲基锡反应，最后四氢铝锂还原制备磷酸二甲啡烷。该路线起始原料右美沙芬(亦为止咳药)虽已经工业化生产，但此路线用到诸多危险试剂(三溴化硼、四氢铝锂等)，路线冗长，工业化生产难度大。
专利CN103833635记载以右羟吗喃为原料，经酯化反应、甲基化反应、成盐反应制备得到磷酸二甲啡烷。该路线起始原料右羟吗喃为管制品，无大规模生产，导致该路线工业化生产难度大。
专利CN104086486记载以2-(2-烯-4-氧代-环己烷基)乙胺为原料，经酰胺化反应、环合反应、乙二醇保护羰基、甲基化反应，四氢铝锂还原制备磷酸二甲啡烷。该工艺反应步骤较长，起始原料不易得，四氢铝锂还原给工业化生产带来安全隐患。
Chem.Pharm.Bull.2008,56(7),985-987报道以3-羟基吗喃为原料，经CbzCl保护氨基，酯化反应、甲基化反应制备磷酸二甲啡烷。该路线起始原料不易得且为管制品，工业化生产难度大。
发明内容
本发明旨在通过改进合成方法以达到更安全更简单的得到磷酸二甲啡烷及其中间体。本发明保护的磷酸二甲啡烷中间体2-(4-甲基苯基)-N-[(环己烯-1-基)乙基]乙酰胺的合成路线，其反应体系简单，不需要后处理就可直接用于下一步反应，适合工业化放大生产；本发明保护的磷酸二甲啡烷中间体1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉的合成路线，其反应条件温和，后处理简单，适合工业化放大生产；本发明保护的由(9α，13α，14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛合成磷酸二甲啡烷的路线，其反应条件温和，没有使用危险试剂，利用常见的成盐反应、重结晶就可获得高纯度磷酸二甲啡烷。
本发明保护的磷酸二甲啡烷全合成路线是以2-(1-环己烯基)乙胺和对甲基苯乙酸为起始物料制备磷酸二甲啡烷。与现有路线相比，该路线具有以下优点：1)两个起始物料市场易得，价格便宜；2)各步反应条件温和，没有使用到危险试剂，反应及后处理简单，适合工业化放大生产；3)对中间体(S)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉进行甲酰化，提高反应活性，使得Grewe环合反应可以在40℃-60℃下进行，避免采用高温反应，反应纯度高，无需采用精馏操作进行纯化，通过常见的成盐反应、重结晶就可以获得高纯度磷酸二甲啡烷。4)各步反应收率较高，路线总收率30％-40％。该方法原料易得、工艺简单、收率和产品纯度高，成本低廉，适合工艺化放大生产。
本发明第一方面，提供制备式III所示的磷酸二甲啡烷中间体的方法，将2-(1-环己烯基)乙胺、对甲基苯乙酸和有机溶剂在一定温度条件下发生反应生成式III化合物2-(4-甲基苯基)-N-[(环己烯-1-基)乙基]乙酰胺。
反应式如下：
Figure BDA0001703300330000031
在一些实施方式中，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷和DMF中的至少一种。更优选的，所述有机溶剂选自甲苯、二甲苯中的至少一种。
在一些实施方式中，所述2-(1-环己烯基)乙胺与有机溶剂的质量比为1:5-1:20。更优选的，所述2-(1-环己烯基)乙胺与有机溶剂的质量比为1:8-1:15。
在一些实施方式中，所述2-(1-环己烯基)乙胺与对甲基苯乙酸的摩尔比为1:0.8-1:3.0。更优选的，所述2-(1-环己烯基)乙胺与对甲基苯乙酸的摩尔比为1:1.0-1:1.5。
在一些实施方式中，所述反应温度为60℃-150℃。更优选的，所述反应温度为110℃-140℃。
本发明第二方面，提供制备式V所示的磷酸二甲啡烷中间体的方法，将1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉、还原剂和有机溶剂在一定温度条件下发生反应，还原亚胺得到式V化合物1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉。
反应式如下：
Figure BDA0001703300330000032
在一些实施方式中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和THF中的至少一种。更优选的，所述有机溶剂选自甲醇和乙醇中的至少一种。
在一些实施方式中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠和氰基硼氢化钠中的至少一种。更优选的，所述还原剂选自硼氢化钠和硼氢化钾中的至少一种。
在一些实施方式中，所述1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉与还原剂的摩尔比为1：0.5-1:3.0。更优选的，所述1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉与还原剂的摩尔比为1：1-1:2。
在一些实施方式中，所述1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉与有机溶剂的质量比为1:3-1:20。更优选的，所述1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉与有机溶剂的质量比为1:5-1:10。
在一些实施方式中，所述反应温度为-15℃-30℃。更优选的，所述反应温度为-5℃-10℃。
本发明第三方面，提供一种制备磷酸二甲啡烷的方法，包括步骤：
(1)(9α，13α，14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛、还原剂或还原剂与金属盐的组合和有机溶剂在一定温度条件下发生反应生成二甲啡烷；
(2)在步骤(1)得到的二甲啡烷中加入磷酸和有机溶剂，在一定温度条件下发生反应生成磷酸二甲啡烷。
反应式如下：
Figure BDA0001703300330000041
在一些实施方式中，步骤(1)中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和THF中的至少一种。更优选的，所述有机溶剂为THF。
在一些实施方式中，步骤(1)中所述还原剂选自硼氢化钠和硼氢化钾中的至少一种，所述金属盐选自ZnCl2、MgCl2、AlCl3、CaCl2、LiCl、FeCl2、CuCl2和Zn(OAc)2中的至少一种。更优选的，所述金属盐选自ZnCl2、MgCl2和AlCl3中的至少一种。
在一些实施方式中，步骤(1)中所述(9α，13α，14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛与还原剂的摩尔比为1:1.0-1:3.0。更优选的，所述(9α，13α，14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛与还原剂的摩尔比为1:1.5-1:2.5。
在一些实施方式中，步骤(1)中所述(9α，13α，14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛与金属盐的摩尔比为1:0.5-1:2.0。更优选的，所述(9α，13α，14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛与还原剂的摩尔比为1:0.8-1:1.5。
在一些实施方式中，所述(9α，13α，14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛与有机溶剂的质量比为1:5-1:20。更优选的，所述(9α，13α，14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛与有机溶剂的质量比为1:5-1:10。
在一些实施方式中，步骤(1)中所述反应温度为50℃-80℃。更优选的，所述反应温度为60℃-70℃。
在一些实施方式中，步骤(2)中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和丙酮中的至少一种。更优选的，所述有机溶剂选自异丙醇和丙酮中的至少一种。
在一些实施方式中，步骤(2)中所述二甲啡烷与磷酸的摩尔比为1:1.0-1:2.5。更优选的，所述二甲啡烷与磷酸的摩尔比为1:1.0-1:1.5。
在一些实施方式中，步骤(2)中所述二甲啡烷与有机溶剂的质量比为1:5-1:20。更优选的，所述二甲啡烷与有机溶剂的质量比为1:5-1:10。
在一些实施方式中，步骤(2)中所述反应温度为0℃-30℃。更优选的，所述反应温度为20℃-30℃。
本发明第四方面，提供一种制备磷酸二甲啡烷的方法，包括步骤：
(1)2-(1-环己烯基)乙胺、对甲基苯乙酸和有机溶剂在一定温度条件下发生反应生成2-(4-甲基苯基)-N-[(环己烯-1-基)乙基]乙酰胺；
(2)在步骤(1)得到的2-(4-甲基苯基)-N-[(环己烯-1-基)乙基]乙酰胺中加入还原剂和有机溶剂，在一定温度条件下发生反应生成1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉；
(3)在步骤(2)得到的1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉中加入还原剂和有机溶剂，在一定温度条件下发生反应生成1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉；
(4)在步骤(3)得到的1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉中加入拆分试剂和有机溶剂，在一定温度条件下发生手性拆分反应，加碱去除拆分剂得到(S)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉；
(5)在步骤(4)得到的(S)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉中加入酰化试剂，在一定温度条件下发生反应生成(S)-1-(4-甲基苄基)-2-甲酰基-八氢异喹啉；
(6)步骤(5)得到的(S)-1-(4-甲基苄基)-2-甲酰基-八氢异喹啉在酸性体系中发生反应生成(9a，13a，14a)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛；
(7)在步骤(6)得到的(9a，13a，14a)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛中加入还原剂和有机溶剂，在一定温度条件下发生反应生成二甲啡烷；
(8)在步骤(7)得到的二甲啡烷中加入磷酸和有机溶剂，在一定温度条件下发生反应生成磷酸二甲啡烷。
反应式如下：
Figure BDA0001703300330000061
本发明提供的磷酸二甲啡烷中间体的合成方法，反应体系简单，反应条件温和，后处理简单，适合工业化放大生产。本发明提供的由(9α，13α，14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛合成磷酸二甲啡烷的方法，反应条件温和，没有使用到危险试剂，利用常见的成盐反应、重结晶就可以获得高纯度磷酸二甲啡烷。本发明提供的磷酸二甲啡烷全合成方法，该合成方法原料易得、工艺简单、收率和产品纯度高，成本低廉，适合工艺化放大生产。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，g：克；mL或ml：毫升；mmol：毫摩尔；℃：摄氏度；h：小时。
本发明中，在反应中，反应完全是指原料剩余量至少低于投料量的10％或5％。
本发明中，如“式(1)所示化合物”或与其相类似的表述，和如“化合物(1)”或与其类似的表述，没有实质差别，指代同样的化合物，
本发明中，室温指温度为15℃-30℃。
实施例1
制备2-(4-甲基苯基)-N-[(环己烯-1-基)乙基]乙酰胺
反应式如下：
Figure BDA0001703300330000071
室温下向250mL单口瓶中依次加入15.00g 2-(1-环己烯基)乙胺、14.39g对甲基苯乙酸和86mL甲苯，反应液升温至60℃反应30h。HPLC检测原料反应完全，反应液于55℃减压浓缩得橙色油状物23.58g，收率95.6％，不需纯化直接用于下一步反应。
实施例2
制备2-(4-甲基苯基)-N-[(环己烯-1-基)乙基]乙酰胺
反应式如下：
Figure BDA0001703300330000072
室温下向250mL单口瓶中依次加入15.00g 2-(1-环己烯基)乙胺、53.97g对甲基苯乙酸和345mL甲苯，反应液升温至150℃回流分水反应10h。HPLC检测原料反应完全，反应液于55℃减压浓缩得橙色油状物30.70g，收率99.6％，不需纯化直接用于下一步反应。
实施例3
制备1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉
反应式如下：
Figure BDA0001703300330000073
室温下向250mL单口瓶中依次加入15.00g2-(1-环己烯基)乙胺、21.59g对甲基苯乙酸和150mL甲苯，反应液升温至135℃回流分水反应15h。HPLC检测原料反应完全，反应液降温至80℃，向反应液中加入50.51g三氯氧磷。反应液升温至105℃回流反应5h。反应结束，反应液于55℃减压浓缩得橙色油状物28.50g，收率99.4％，不需纯化直接用于下一步反应。
实施例4
制备1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉
反应式如下：
Figure BDA0001703300330000081
室温下向250mL单口瓶中依次加入28.67g 1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉和109mL甲醇，搅拌使固体溶解完全。反应液降温至-15℃，向反应液中缓慢分批次加入2.26g硼氢化钠。加料结束，反应液-15℃搅拌反应18h。反应结束，向反应液中加入50mL水，向反应液中缓慢滴加入10mL 6M盐酸水溶液调节体系pH＝3-4，pH合格后，反应液于50℃下减压蒸除甲醇。然后向残留物中加入200mL水和150mL乙酸乙酯，搅拌10分钟，分出有机相。水相用50mL乙酸乙酯萃取1次，分出有机相。合并两次有机相，用200mL水洗涤一次，收集有机相。有机相于45℃减压浓缩得油状物27.06g，收率93.6％，不需纯化直接用于下一步反应。
实施例5
制备1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉
反应式如下：
Figure BDA0001703300330000082
室温下向250mL单口瓶中依次加入28.67g 1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉和725mL甲醇，搅拌使固体溶解完全。反应液控温30℃，向反应液中缓慢分批次加入13.59g硼氢化钠。加料结束，反应液30℃搅拌反应10h。反应结束，向反应液中加入50mL水，向反应液中缓慢滴加入30mL 6M盐酸水溶液调节体系pH＝3-4，pH合格后，反应液于50℃下减压蒸除甲醇。然后向残留物中加入200mL水和150mL乙酸乙酯，搅拌10分钟，分出有机相。水相用50mL乙酸乙酯萃取1次，分出有机相。合并两次有机相，用200mL水洗涤一次，收集有机相。有机相于45℃减压浓缩得油状物27.89g，收率96.5％，不需纯化直接用于下一步反应。
实施例6
制备(S)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉扁桃酸盐
反应式如下：
Figure BDA0001703300330000091
室温下向250mL单口瓶中依次加入28.67g 1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉和175mL甲醇，搅拌使固体溶解完全。反应液降温至0℃，向反应液中缓慢分批次加入6.84g硼氢化钠。加料结束，反应液0℃搅拌反应12h。反应结束，向反应液中加入50mL水，向反应液中缓慢滴加入15mL 6M盐酸水溶液调节体系pH＝3-4，pH合格后，反应液于50℃下减压蒸除甲醇。然后向残留物中加入200mL水和150mL乙酸乙酯，搅拌10分钟，分出有机相。水相用50mL乙酸乙酯萃取1次，分出有机相。合并两次有机相，用200mL水洗涤一次，收集有机相。将有机相转移至500mL单口瓶中，反应液升温至70℃，缓慢滴加入R-扁桃酸的乙酸乙酯溶液(20.18g R-扁桃酸溶解于100mL乙酸乙酯中)，约30分钟滴加完毕。滴加完毕后，反应液70℃保温搅拌1h。反应液缓慢降温至25℃，继续保温搅拌2h。过滤，滤饼用20mL乙酸乙酯洗涤，湿品50℃真空干燥10h得白色固体20.32g，收率43.1％。
实施例7
制备(S)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉
反应式如下：
Figure BDA0001703300330000092
室温下向500mL单口瓶中依次加入17.30g(S)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉扁桃酸盐、100mL二氯甲烷和100mL水，搅拌下向反应液中缓慢滴加入10％碳酸钠水溶液，调节水相pH 10-11。pH合格后，搅拌10分钟，分出有机相，水相用50mL二氯甲烷萃取1次，分出有机相。合并两次有机相，用200mL水洗涤一次，收集有机相，45℃减压浓缩得橙色油状物10.50g，收率98.9％，不需纯化直接用于下一步反应。
实施例8
制备(S)-1-(4-甲基苄基)-2-甲酰基-八氢异喹啉
反应式如下：
Figure BDA0001703300330000101
室温下向250mL单口瓶中依次加入10.05g(S)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉和105mL甲酸乙酯。反应液升温至60℃回流反应18h。反应结束，反应液40℃减压浓缩至干得油状物11.10g，收率99.1％，不需纯化直接用于下一步反应。
实施例9
制备(9α，13α，14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛
反应式如下：
Figure BDA0001703300330000102
室温下向250mL单口瓶中依次加入10.00g(S)-1-(4-甲基苄基)-2-甲酰基-八氢异喹啉、50mL85％磷酸和10mL浓硫酸，反应液升温至40℃反应16h。反应结束，反应液降至10℃，向反应液中加入50mL水，缓慢滴加入50mL氨水调节体系pH 9-10。pH合格后，向反应液中加入100mL二氯甲烷，搅拌10分钟，分出有机相。水相用50mL二氯甲烷萃取，搅拌10分钟，分出有机相。合并两次有机相，用100mL水洗涤一次，分出有机相，有机相于45℃减压浓缩得油状物9.65g，收率96.5％，不需纯化直接用于下一步反应。
实施例10
制备磷酸二甲啡烷
反应式如下：
Figure BDA0001703300330000111
室温下向250mL单口瓶中依次加入18.70g(9α，13α，14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛、5.30g硼氢化钠、9.50g无水氯化锌和180mL四氢呋喃，反应液升温至70℃反应10h。反应结束，反应液45℃减压浓缩，向蒸馏残物中加入150mL二氯甲烷和150mL水，搅拌10分钟，分出有机相，有机相于45℃减压浓缩得油状物16.50g。将16.50g油状物溶解于165mL丙酮中，室温下缓慢滴加入9.93g 85％磷酸，滴加完毕后反应液于室温下继续搅拌2h，过滤，滤饼用20mL丙酮洗涤，湿品50℃真空干燥10h得白色固体20.30g，收率82.7％。经甲醇重结晶后，产品纯度99.5％，重结晶收率95.0％。
实施例11
制备磷酸二甲啡烷
反应式如下：
Figure BDA0001703300330000112
室温下向250mL单口瓶中依次加入18.70g(9α，13α，14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛、2.62g硼氢化钠、4.73g无水氯化锌和107mL四氢呋喃，反应液升温至50℃反应15h。反应结束，反应液45℃减压浓缩，向蒸馏残物中加入150mL二氯甲烷和150mL水，搅拌10分钟，分出有机相，有机相于45℃减压浓缩得油状物16.50g。将16.50g油状物溶解于105mL丙酮中，室温下缓慢滴加入8.27g 85％磷酸，滴加完毕后反应液于0℃下继续搅拌2h，过滤，滤饼用20mL丙酮洗涤，湿品50℃真空干燥10h得白色固体20.99g，收率85.6％。经甲醇重结晶后，产品纯度99.5％，重结晶收率95.0％。
实施例12
制备磷酸二甲啡烷
反应式如下：
Figure BDA0001703300330000121
室温下向250mL单口瓶中依次加入18.70g(9α，13α，14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛、7.87g硼氢化钠、19.00g无水氯化锌和420mL四氢呋喃，反应液升温至80℃反应8h。反应结束，反应液45℃减压浓缩，向蒸馏残物中加入150mL二氯甲烷和150mL水，搅拌10分钟，分出有机相，有机相于45℃减压浓缩得油状物16.50g。将16.50g油状物溶解于423mL丙酮中，室温下缓慢滴加入20.65g 85％磷酸，滴加完毕后反应液于30℃继续搅拌2h，过滤，滤饼用20mL丙酮洗涤，湿品50℃真空干燥10h得白色固体20.75g，收率84.6％。经甲醇重结晶后，产品纯度99.5％，重结晶收率95.0％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (1)

1.一种制备磷酸二甲啡烷的方法，包括如下步骤：
(1)2-(1-环己烯基)乙胺、对甲基苯乙酸和有机溶剂，在一定温度条件下发生反应生成2-(4-甲基苯基)-N-[(环己烯-1-基)乙基]乙酰胺；
(2)在步骤(1)得到的2-(4-甲基苯基)-N-[(环己烯-1-基)乙基]乙酰胺中加入还原剂和有机溶剂，在一定温度条件下发生反应环合生成1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉；
(3)在步骤(2)得到的1-(4-甲基苄基)-3,4,5,6,7,8六氢异喹啉中加入还原剂和有机溶剂，在一定温度条件下发生反应得到1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉；
(4)在步骤(3)得到的1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉中加入拆分试剂和有机溶剂，在一定温度条件下发生手性拆分反应，加碱去除拆分剂得到(S)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉；
(5)在步骤(4)得到的(S)-1-(4-甲基苄基)-1,2,3,4,5,6,7,8八氢异喹啉中加入酰化试剂，在一定温度条件下发生反应生成(S)-1-(4-甲基苄基)-2-甲酰基-八氢异喹啉；
(6)步骤(5)得到的(S)-1-(4-甲基苄基)-2-甲酰基-八氢异喹啉在酸性反应体系中发生反应生成(9α，13α，14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛，其中酸性反应体系为85％磷酸和浓硫酸，85％磷酸和浓硫酸的体积比例为5:1；
(7)在步骤(6)得到的(9α，13α，14α)-3-甲基吗啡喃-17-甲醛中加入还原剂和有机溶剂，在一定温度条件下发生反应生成二甲啡烷；
(8)在步骤(7)得到的二甲啡烷中加入磷酸和有机溶剂，在一定温度条件下发生反应生成磷酸二甲啡烷
Figure FDA0003901032420000011
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