CN102267944A - 磷酸二甲啡烷中间体的制备方法 - Google Patents
磷酸二甲啡烷中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102267944A CN102267944A CN2011101459783A CN201110145978A CN102267944A CN 102267944 A CN102267944 A CN 102267944A CN 2011101459783 A CN2011101459783 A CN 2011101459783A CN 201110145978 A CN201110145978 A CN 201110145978A CN 102267944 A CN102267944 A CN 102267944A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- preparing
- methyl
- reaction solvent
- vii
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 C*(*)CC1=CCCCC1 Chemical compound C*(*)CC1=CCCCC1 0.000 description 3
- WUMWCWCKAPJLTK-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(CC2N(C)CCC3=C2CCCC3)cc1 Chemical compound Cc1ccc(CC2N(C)CCC3=C2CCCC3)cc1 WUMWCWCKAPJLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N C1Cc2ccncc2CC1 Chemical compound C1Cc2ccncc2CC1 HTMGQIXFZMZZKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNFNUHLEFXZVCE-UHFFFAOYSA-N C[n+]1cc(CCCC2)c2cc1 Chemical compound C[n+]1cc(CCCC2)c2cc1 CNFNUHLEFXZVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZZMULHHYJDVDD-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(CC(NCCC2=CCCCC2)=O)cc1 Chemical compound Cc1ccc(CC(NCCC2=CCCCC2)=O)cc1 UZZMULHHYJDVDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(CC(O)=O)cc1 Chemical compound Cc1ccc(CC(O)=O)cc1 GXXXUZIRGXYDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQURLLDDMCTEDI-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(CC2=NCCC3=C2CCCC3)cc1 Chemical compound Cc1ccc(CC2=NCCC3=C2CCCC3)cc1 UQURLLDDMCTEDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POUAUAVJSDPOHD-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(CC2=[N+](C)CCC3=C2CCCC3)cc1 Chemical compound Cc1ccc(CC2=[N+](C)CCC3=C2CCCC3)cc1 POUAUAVJSDPOHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDWVVMSQWDEIFJ-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(CC2N(C)C=CC3=C2CCCC3)cc1 Chemical compound Cc1ccc(CC2N(C)C=CC3=C2CCCC3)cc1 SDWVVMSQWDEIFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVWDYSSTWDYPSP-BHIYHBOVSA-N Cc1ccc(C[C@H]2N(C)CCC[C@@]34[C@@H]2CCCC3)c4c1 Chemical compound Cc1ccc(C[C@H]2N(C)CCC[C@@]34[C@@H]2CCCC3)c4c1 MVWDYSSTWDYPSP-BHIYHBOVSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及药物合成领域,具体涉及镇咳药磷酸二甲啡烷的中间体dl(4-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(I)的制备方法。其特征是:将4-甲基苯乙酸制成酰氯后与环己烯乙胺反应得到N-(2-(1-烯-1-环己烷基)乙基)-2-(4-甲基苯基)乙酰胺(V),V再经过脱水环合、N-甲基化、还原即得(I)。本发明具有原料易得、反应条件温和、中间产物质量稳定、产品质量优、成本较低、适合工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域,具体涉及镇咳药磷酸二甲啡烷中间体dl-(4-甲基苯基)-2-甲基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(I)的制备方法。
背景技术
磷酸二甲啡烷由日本山之内制药研制开发,与1974年最早在日本上市,目前已在意大利,西班牙等国上市。本品抑制延脑咳嗽中枢,为非成瘾性中枢镇咳药,其结构和作用类似右美沙芬,镇咳效果略优于右美沙芬,约为可待因的2倍。优点是毒性低,安全性好,治疗剂量不抑制呼吸,没有便秘副作用。其化学结构如下:
文献[Chem.Pharm.Bull.1972,20(8),1706-1710]及美国专利[US3786054]报道的磷酸二甲啡烷合成方法如下:
该方法以5,6,7,8-四氢异喹啉为起始原料,与溴甲烷成季铵盐,再与4-甲基苄基氯化镁反应、硼氢化钠还原得到关键中间体I,然后用L-酒石酸拆分、环化得到二甲啡烷,最后与磷酸成盐得到磷酸二甲啡烷。
该方法中中间体I的合成较为困难,所用起始原料5,6,7,8-四氢异喹啉目前国内无供应,而进口试剂价格昂贵。同时溴甲烷为剧毒气体,格氏试剂制备时无水条件要求苛刻,中间产物稳定性差,易降解,产品较难纯化,导致收率低,成本较高,不适合工业化生产。
鉴于磷酸二甲啡烷的市场价值,寻找一种安全易控的中间体I的合成方法非常有必要的。
发明内容
本发明公开了一种操作简单、后处理方便、成本低、收率较高的制备磷酸二甲啡烷中间体(I)的方法。
本发明的中间体(I)的制备方法包括:采用市场易得的4-甲基苯乙酸(II)和环己烯乙胺(III)为起始原料,其中4-甲基苯乙酸先制成酰氯,再与环己烯乙胺缩合得到酰胺中间体(V),脱水环合得到亚胺中间体(VI),N-甲基化得到季铵盐(VII),(VII)经还原得到(I)。反应式如下:
上述脱水剂优选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种或几种。更优选三氯氧磷。
烃化剂优选碘甲烷、溴甲烷或硫酸二甲酯。更优选碘甲烷。
还原剂优选硼氢化钠、硼氢化钾或氰基硼氢化钠。更优选硼氢化钠。
由化合物V制备化合物VI时,反应溶剂优选甲苯、氯苯、硝基苯或二甲苯。反应溶剂最优选甲苯。反应温度优选室温至回流,更优选回流。
由化合物VI制备化合物VII时,反应溶剂优选四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷。最优选四氢呋喃。反应温度优选0℃至回流,更优选20~35℃反应。
由化合物VII制备化合物I时,反应溶剂优选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。更优选甲醇。反应温度优选0℃至回流,更优选15~35℃反应。
由化合物II制备化合物V时,化合物II与化合物III的摩尔比优选为1∶0.8~1.5,最优选为1∶1。
由化合物VI制备化合物VII时,化合物VI与烃化剂的摩尔比优选为1∶1~4,最优选为1∶2.3。
本发明避免使用价格昂贵的进口试剂5,6,7,8-四氢异喹啉,反应条件温和,易于生产控制,中间产物质量稳定,产品质量优,成本较低,适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
N-(2-(1-烯-1-环己烷基)乙基)-2-对甲基苯基乙酰胺(V)的制备
常温搅拌下将4-甲基苯乙酸15g,二氯亚砜71ml,加热回流3h。反应结束,减压浓缩至干得4-甲基苯甲酰氯(IV)备用。
将环己烯乙胺12.5g、二氯甲烷150ml和吡啶8ml混合,搅拌至溶解澄清后,室温下滴加IV,滴毕,室温搅拌过夜。旋转蒸出二氯甲烷,残留物加乙酸乙酯100ml,水400ml,分层,水相用100ml乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗2次,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得固体(V)21.5g,石油醚重结晶得16.1g,收率62.6%。
1-(4-甲基苯基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉(VI)的制备
搅拌下将化合物(V)10g、甲苯358ml和三氯氧磷35.8ml混合,加热回流5h。反应结束,减压回收甲苯,残留物加乙酸乙酯100ml,水200ml,分层,水相用100ml乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗2次,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得(Ⅵ)9.1g,收率97.4%。
2-甲基-1-(4-甲基苯基)-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉-2-碘季铵盐(VII)的制备
搅拌下将化合物(VI)7g、四氢呋喃20ml和碘甲烷4.42ml混合,常温搅拌过夜。浓缩至干得(VII)2.3g。产品不经纯化,直接投入下一步。
2-甲基-1-(4-甲基苯基)-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉(I)的制备
搅拌下将化合物(VII)2.3g和甲醇23ml混合,再分三次加入1g硼氢化钠,室温搅拌3h。反应结束,回收甲醇,残留物加乙酸乙酯50ml,水100ml,水相用50ml乙酸乙酯萃取,合并有机相,水洗3次,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩得固体1g,收率65%。
1H-NMR(300MHz,CDCl3),δ(ppm):7.09~7.22(4H,dd,ArH),3.7(1H,s,H-1),2.95~3.16(4H,m,ArCH2+N-CH2),2.76(1H,s,NCH3),2.31(1H,s,ArCH3),1.54~2.19(10H,m,4,5,6,7,8-CH2)。
Claims (9)
2.权利要求1的方法,其中脱水剂选自三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种或几种;烃化剂是碘甲烷、溴甲烷或硫酸二甲酯;还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾或氰基硼氢化钠。
3.权利要求2的方法,其中脱水剂是三氯氧磷;烃化剂是碘甲烷;还原剂是硼氢化钠。
4.权利要求1的方法,其中由V制备VI的反应溶剂是甲苯、氯苯、硝基苯或二甲苯;由VI制备VII的反应溶剂是四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氯甲烷;由VII制备I的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
5.权利要求4的方法,其中由V制备VI的反应溶剂是甲苯;由VI制备VII的反应溶剂是四氢呋喃;VII制备I的反应溶剂是甲醇。
6.权利要求1的方法,其中由化合物II制备化合物V时,化合物II与化合物III的摩尔比为1∶0.8~1∶1.5。
7.权利要求6的方法,其中由化合物II制备化合物V时,化合物II与化合物III的摩尔比为1∶1。
8.权利要求1的方法,其中由化合物VI制备化合物VII时,化合物VI与烃化剂的摩尔比为1∶1~1∶4。
9.权利要求8的方法,其中由化合物VI制备化合物VII时,化合物VI与烃化剂的摩尔比为1∶2.3。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2011101459783A CN102267944A (zh) | 2011-06-01 | 2011-06-01 | 磷酸二甲啡烷中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2011101459783A CN102267944A (zh) | 2011-06-01 | 2011-06-01 | 磷酸二甲啡烷中间体的制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102267944A true CN102267944A (zh) | 2011-12-07 |
Family
ID=45050426
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2011101459783A Pending CN102267944A (zh) | 2011-06-01 | 2011-06-01 | 磷酸二甲啡烷中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102267944A (zh) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103288731A (zh) * | 2013-06-03 | 2013-09-11 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法 |
CN104000826A (zh) * | 2014-06-10 | 2014-08-27 | 合肥医工医药有限公司 | 一种含有枸地氯雷他定和磷酸二甲啡烷的复方药物组合物 |
CN104042615A (zh) * | 2014-06-10 | 2014-09-17 | 合肥医工医药有限公司 | 一种含有地氯雷他定和磷酸二甲啡烷的药物组合物 |
CN104086486A (zh) * | 2014-07-02 | 2014-10-08 | 杭州澳医保灵药业有限公司 | 一种磷酸二甲啡烷的制备方法 |
CN108383788A (zh) * | 2018-03-27 | 2018-08-10 | 合肥医工医药有限公司 | 一种二甲啡烷异构体的制备方法 |
CN110627672A (zh) * | 2018-06-21 | 2019-12-31 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种磷酸二甲啡烷及其中间体的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4368326A (en) * | 1980-07-03 | 1983-01-11 | Rice Kenner C | Short total synthesis of dihydrothebainone, dihydrocodeinone, and nordihydroccodeinone |
-
2011
- 2011-06-01 CN CN2011101459783A patent/CN102267944A/zh active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4368326A (en) * | 1980-07-03 | 1983-01-11 | Rice Kenner C | Short total synthesis of dihydrothebainone, dihydrocodeinone, and nordihydroccodeinone |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
M MURAKAMI,等: "Studies on morphinan derivatives. II: The synthesis of d-3-methyl-N-methyl-morphinan, a new antitussive", 《CHEM PHARM BULL》 * |
田洪涛,等: "右甲吗喃的合成工艺研究", 《今日药学》 * |
许国友,等: "取代苄基/萘甲基异喹啉类及有关季铵盐衍生物的合成与生物活性", 《药学学报》 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103288731A (zh) * | 2013-06-03 | 2013-09-11 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种磷酸二甲啡烷中间体的制备方法 |
CN104000826A (zh) * | 2014-06-10 | 2014-08-27 | 合肥医工医药有限公司 | 一种含有枸地氯雷他定和磷酸二甲啡烷的复方药物组合物 |
CN104042615A (zh) * | 2014-06-10 | 2014-09-17 | 合肥医工医药有限公司 | 一种含有地氯雷他定和磷酸二甲啡烷的药物组合物 |
CN104086486A (zh) * | 2014-07-02 | 2014-10-08 | 杭州澳医保灵药业有限公司 | 一种磷酸二甲啡烷的制备方法 |
CN104086486B (zh) * | 2014-07-02 | 2016-06-08 | 杭州澳医保灵药业有限公司 | 一种磷酸二甲啡烷的制备方法 |
CN108383788A (zh) * | 2018-03-27 | 2018-08-10 | 合肥医工医药有限公司 | 一种二甲啡烷异构体的制备方法 |
CN110627672A (zh) * | 2018-06-21 | 2019-12-31 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种磷酸二甲啡烷及其中间体的制备方法 |
CN110627672B (zh) * | 2018-06-21 | 2023-01-31 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种磷酸二甲啡烷及其中间体的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102267944A (zh) | 磷酸二甲啡烷中间体的制备方法 | |
CN106279074A (zh) | 一种化合物及其制备方法和在合成布瓦西坦中的用途 | |
CA2630846A1 (en) | Intermediates for preparing solifenacin | |
CN109020881A (zh) | 一种阿帕替尼的制备方法 | |
CN103333111A (zh) | 氯卡色林盐酸盐的制备方法 | |
CN103012408B (zh) | 依匹斯汀的合成方法 | |
CN103509025A (zh) | 一种盐酸依匹斯汀及其中间体的制备方法 | |
CN101812014B (zh) | 一种苯磺酸氨氯地平化合物及其制法 | |
CN102786497A (zh) | 哌嗪类化合物及其中间体的制备方法 | |
CN106008366A (zh) | 一种利匹韦林的制备方法 | |
CN103864773B (zh) | 利伐沙班及其中间体的制备方法 | |
CN104130238B (zh) | 一种制备罗替戈汀的方法 | |
CN101857559B (zh) | 手性α-(三氯甲基)胺类化合物及其制备方法 | |
CN103601645A (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
CA1076118A (en) | Benzofuranyl derivatives of tetrahydropyridine and piperidine compounds | |
CN105669651A (zh) | 一种甲磺酸达比加群酯的制备工艺 | |
CN103012300A (zh) | 一种制备缬沙坦的新方法 | |
CN106674084B (zh) | 一种2-异丙基氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯胺二盐酸盐的制备方法 | |
CN104829557A (zh) | 一种新化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]-2-氧哌嗪及其制备方法和在沃替西汀合成中的应用 | |
CN104974105A (zh) | 一种制备4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的方法 | |
CN103396373B (zh) | 地拉罗司的制备方法及其中间体化合物 | |
CN103073483B (zh) | 一种甲哌卡因及其光学对映体的制备方法 | |
CN104086486B (zh) | 一种磷酸二甲啡烷的制备方法 | |
CN105461617A (zh) | 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶的制备方法 | |
CN104628584A (zh) | 一种适合工业化的高纯度达泊西汀的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20111207 |