CN104042615A

CN104042615A - 一种含有地氯雷他定和磷酸二甲啡烷的药物组合物

Info

Publication number: CN104042615A
Application number: CN201410256841.9A
Authority: CN
Inventors: 刘为中; 何广卫; 陈娟; 储昭兴
Original assignee: HEFEI YIGONG MEDICINE CO Ltd
Current assignee: HEFEI YIGONG MEDICINE CO Ltd
Priority date: 2014-06-10
Filing date: 2014-06-10
Publication date: 2014-09-17

Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及一种含有地氯雷他定、磷酸二甲啡烷和对乙酰氨基酚的复方药物组合物及其制备方法。药效学试验证明，这三个组分组合后显示了抗感冒的协同作用，可用于临床治疗感冒。

Description

一种含有地氯雷他定和磷酸二甲啡烷的药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种含有地氯雷他定、磷酸二甲啡烷和对乙酰氨基酚的复方药物组合物及其制备方法。

背景技术

感冒是一种常见由呼吸道感染引起的多发病，初期有咽干、咽痒或烧灼感，发病同时或数小时后，可有喷嚏、鼻塞、流清水样鼻涕，可伴咽痛，有时由于耳咽管炎使听力减退，也可出现流泪、味觉迟钝、呼吸不畅、声嘶、少量咳嗽等。一般无发热及全身症状，或仅有低热、不适、轻度畏寒和头痛等。由于感冒发病原因复杂，一般主要以对症治疗为主，缓解感冒带来的各种不适症状。

非甾体抗炎药的作用机理主要是抑制环氧酶，减少前列腺素的合成，减轻炎性反应，产生解热、镇痛、抗炎的作用，这类药物主要有对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸等，具有镇痛、退热和抗炎作用。

磷酸二甲啡烷为非成瘾性中枢镇咳嗽药，与右美沙芬结构和作用类似，其镇咳效果优于右美沙芬，最大优点是无成瘾性，而且毒性低，安全性大，治疗剂量不抑制呼吸，没有便秘副作用。

抗组胺(主要是组胺H1受体拮抗剂)已广泛用于临床，尤其是在非处方药方面，常与其他药物，如解热镇痛剂、去鼻塞剂等制成复方制剂用于感冒缓解症状。地氯雷他定为非镇静抗组胺药氯雷他定的活性代谢物，可选择性抑制H1受体，与氯雷他定相比，地氯雷他定作用更强，安全性好，该药无显著性的心血管毒性，不像其他大多数抗组胺药，地氯雷他定无充血作用且病人耐受性好、副作用低。

目前市场上广泛使用的抗感冒的复方药物是氨酚伪麻那敏片，每片含对乙酰氨基酚325mg，伪麻黄碱30mg，马来酸氯苯那敏2mg。伪麻黄碱易成瘾，因此临床急需开发疗效更好副作用更低的抗感冒复方药物。

发明内容

本发明公开了一种治疗感冒的复方药物组合物，其活性成分由地氯雷他定、磷酸二甲啡烷和对乙酰氨基酚组成。药效学试验证明，这三个组分组合后显示了疗效的协同作用。

本发明的复方药物组合物，三个组分地氯雷他定、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚的重量比优选1～20:2～50:200。更优选5:10:200。

本发明的复方组合物，可根据需要制成各种口服制剂，如颗粒剂、片剂、胶囊、分散片、泡腾片、口服液体制剂及缓释制剂。通过添加药学上可接受的载体制备成各种剂型。

在单位制剂中，地氯雷他定的剂量优选1～50mg，更优选1～20mg。磷酸二甲啡烷的剂量优选2～100mg，更优选2～50mg。对乙酰氨基酚的剂量优选100～1000mg，更优选200～500mg。

用于治疗各种类型的感冒引起的相关症状均有良好的疗效。相对于目前常用的同类型复方制剂比较，本品将磷酸二甲啡烷替代了右美沙芬或可待因，不仅无成瘾性，而且毒性低，安全性大，治疗剂量不抑制呼吸，没有便秘副作用，地氯雷他定替代了其他抗组胺药，减少了不良反应。

下面是本发明的复方药物组合物部分药效学试验及结果：

一、药物的解热试验

阳性对照药：市售氨酚伪麻那敏片(每片含对乙酰氨基酚325mg，伪麻黄碱30mg，马来酸氯苯那敏2mg)

阴性对照：生理盐水

组合物：地氯雷他定+磷酸二甲啡烷+对乙酰氨基酚。表1中组合物比例为重量比。

SPF大鼠96只，随机分为12组：氨酚伪麻那敏，生理盐水，组合物10组。按10ml/kg灌胃给药，用药后1h皮下注射10％酵母悬液10ml/kg，在第3、4、5、10、24h各测量一次体温，以不同时间的体温与基础体温的温度差表示药物作用强度。具体结果见表1。

表1 对酵母致大鼠体温升高的解热作用

注：与生理盐水比较，**P<0.01。

结论：与生理盐水组比较，氨酚伪麻那敏、本发明不同比例的组合物在各个时间段均具有显著的解热作用(P<0.01)；且组合物在1～20:2～50:200的范围内解热效果具有协同作用。

二、药物对小鼠咳嗽的影响

ICR小鼠132只，体重20±2g，随机分为11组：氨酚伪麻那敏、生理盐水、地氯雷他定(2组)、磷酸二甲啡烷(2组)、对乙酰氨基酚、组合物(4组)。小鼠按10ml/kg灌胃给药后1h置于倒置的500ml烧杯中内，放入0.3ml氨水的棉球，立即观察和记录咳嗽潜伏期和3min内咳嗽次数。结果见表2。

表2 对小鼠咳嗽的抑制作用

注：与生理盐水比较，*P<0.05，**P<0.01；与氨酚伪麻那敏比较，^△△P<0.01，^△P<0.05。

试验结果表明：与生理盐水组比较，各组合物组及对磷酸二甲啡烷均能显著抑制氨水导致的小鼠咳嗽次数(P<0.05，P<0.01)，而地氯雷他定组、氨酚伪麻那敏和对乙酰氨基酚组的镇咳效果不是很明显(P＞0.05)；与氨酚伪麻那敏组比较，各组合物对小鼠咳嗽的抑制作用较强，差异具有统计学意义(P<0.01)；各组合物与单独的地氯雷他定、磷酸二甲啡烷和对乙酰氨基酚相比，镇咳效果明显增强，体现出组合物的协同作用。

三、对豚鼠主动致敏过敏性的影响

取致敏两周的豚鼠110只，随机分为如下11组。灌胃给药40min后，将豚鼠置于钟罩内，恒速喷入1％卵蛋白气雾30s，随机观察豚鼠6min内出现喘息性抽搐的潜伏时间，不发生者以6min计算，具体实验结果见表3。

表3 对豚鼠主动致敏过敏的作用

注：与生理盐水比较，*P<0.05，**P<0.01；与氨酚伪麻那敏比较，^△P<0.05。

试验结果表明：与生理盐水组比较，氨酚伪麻那敏、组合物及对地氯雷他定均对豚鼠主动致敏过敏反应具有明显的保护作用(P<0.05，P<0.01)，而磷酸二甲啡烷组和对乙酰氨基酚组的抗过敏效果不是很明显(P＞0.05)；而组合物与单独的地氯雷他定、磷酸二甲啡烷和对乙酰氨基酚相比，抗过敏效果明显增强，体现出组合物的协同作用。

四、鼻通道阻力的药效学实验

取健康大鼠110只，随机分为如下11组。灌胃给药，各组给药后1h，腹腔注射水合氯醛麻醉，麻醉后将动物仰卧固定，切开颈部皮肤，游离气管，结扎食管，于甲状软骨下3mm处切断气管，近心端插入气管套管，以备动物呼吸用，远心端与玻璃套管固定，套管的两端分别与检压计及氧气瓶相连，用棉花堵塞大鼠口腔，并将大鼠口唇缝合，调节氧气的流速300ml/min。手术结束后以0.2ml生理盐水清除呼吸道黏液，观察3min后测基础气道压力，然后自氧气管向大鼠鼻腔内注入2％磷酸组胺溶液0.2ml，并使其在鼻腔内保留2min，记录给组胺前气道压力基础值及给组胺后10、20、30min时的气道压力值，根据公式R＝△P/F(其中△P为压力，F为单位时间气流量，为5ml/s)将压力值换算成阻力值，并计算出给组胺前后阻力变化值。实验结果见表4。

表4 对大鼠鼻通道阻力的影响

注：与生理盐水比较，**P<0.01。

试验结果表明：在使用组胺前，各组之间的气道阻力无明显差异；而在使用组胺后各组气道阻力值均有所改变，与生理盐水组比较，各给药组的气道阻力改变值均具有显著差异(P<0.01)；而组合物与单独的地氯雷他定、磷酸二甲啡烷和对乙酰氨基酚相比，气道阻力改变值明显降低，体现出组合物的协同作用。

具体实施方式

实施例1

地氯雷他定+磷酸二甲啡烷+对乙酰氨基酚颗粒剂(按1000袋计)

组分	用量
		地氯雷他定	5.0g
磷酸二甲啡烷	10.0g
		对乙酰氨基酚	200.0g
乳糖	189.0g
		阿司帕坦	20.0g
胭脂红	0.02g
		硬脂酸镁	2.0g
香精	4.0g

制备方法：

将地氯雷他定、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚、乳糖、阿司帕坦分别过80目筛，混合均匀，将胭脂红溶于水中，制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入香精和硬脂酸镁混匀，分袋即可。

实施例2

地氯雷他定+磷酸二甲啡烷+对乙酰氨基酚片剂(按1000片计)

组分	用量
		地氯雷他定	10.0g
磷酸二甲啡烷	10.0g
		对乙酰氨基酚	200.0g

微晶纤维素	189.0g
		阿司帕坦	20.0g
胭脂红	0.02g
		硬脂酸镁	1.0g
香精	4.0g

制备方法：

将地氯雷他定、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚、微晶纤维素、阿司帕坦分别过80目筛，混合均匀，将胭脂红溶于水中，制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入香精和硬脂酸镁混匀，压片即可。

实施例3

地氯雷他定+磷酸二甲啡烷+对乙酰氨基酚溶液剂(按1000瓶计)

组分	用量
		地氯雷他定	20.0g
磷酸二甲啡烷	30.0g
		对乙酰氨基酚	200.0g
苯甲酸钠	3.0g
		阿司帕坦	20.0g
亚硫酸氢钠	2.0g
		香精	4.0g
水	10000ml

制备方法：

将地氯雷他定、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚溶于适量水中，加热搅拌使之溶解后加入苯甲酸钠、阿司帕坦、亚硫酸氢钠和香精，过滤加水至处方量，搅匀分装即可。

实施例4

地氯雷他定+磷酸二甲啡烷+对乙酰氨基酚缓释片剂(按1000片计)

组分	用量
		地氯雷他定	50.0g
磷酸二甲啡烷	20.0g
		对乙酰氨基酚	300.0g

羟丙甲纤维素(K4M)	50.0g
		羧甲基纤维素钠	100.0g
淀粉	20.0g
		硬脂酸镁	2.0g
无水乙醇	500ml

制备方法：

将地氯雷他定、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚、羟丙甲纤维素(K4M)、羧甲基纤维素钠、淀粉分别过80目筛，混合均匀，用无水乙醇制软材，24目筛制粒，干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，采用适宜冲模压制片剂即可。

Claims

1.一种治疗感冒的复方药物组合物，由药物活性组分与药学上可接受的载体组成，其中药物活性组分由地氯雷他定、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚按重量比1～20:2～50:200组成。

2.权利要求1的复方药物组合物，其中地氯雷他定、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚的重量比为5:10:200。

3.权利要求1的复方药物组合物用于制备治疗感冒药物的用途。