CN104000825A

CN104000825A - 一种含有比拉斯汀和磷酸二甲啡烷的复方药物组合物

Info

Publication number: CN104000825A
Application number: CN201410255855.9A
Authority: CN
Inventors: 刘为中; 何广卫; 陈娟
Original assignee: HEFEI YIGONG MEDICINE CO Ltd
Current assignee: HEFEI YIGONG MEDICINE CO Ltd
Priority date: 2014-06-10
Filing date: 2014-06-10
Publication date: 2014-08-27

Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及一种含有比拉斯汀、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚的复方药物组合物及其制备方法。药效学试验证明，这三个组分组合后显示了抗感冒的协同作用，科用于临床治疗感冒。

Description

一种含有比拉斯汀和磷酸二甲啡烷的复方药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种含有比拉斯汀、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚的复方药物组合物及其制备方法。

背景技术

感冒是一种常见的多发病，多由呼吸道感染引起。有咽干、咽痒或烧灼感，之后有喷嚏、鼻塞、鼻涕，可伴咽痛，味觉迟钝、呼吸不畅、声嘶、咳嗽等。临床上由于感冒发病原因复杂，目前主要以对症治疗为主，缓解感冒给患者带来的各种不适症状。

非甾体抗炎药的作用机理主要是抑制环氧酶，减少前列腺素的合成，具有解热、镇痛、抗炎的作用，这类药物主要有对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸等。

磷酸二甲啡烷为非成瘾性中枢镇咳嗽药，与右美沙芬结构和作用类似，但镇咳效果优于右美沙芬，最大优点是无成瘾性，而且毒性低，安全性大，治疗剂量不抑制呼吸，没有便秘副作用，临床应用安全。

抗组胺(主要是组胺H1受体拮抗剂)已广泛用于临床，尤其是在非处方药方面，常与其他药物，如解热镇痛剂、去鼻塞剂等制成复方制剂用于感冒缓解症状。比拉斯汀系新型长效组胺拮抗剂，能选择性拮抗周围H1受体而对毒蕈碱受体无明显的亲和性，起效快且可持续作用24h、避免中枢神经系统和心血管的不良反应，而且具有良好的药动学性质(即吸收快、生物利用度高、体内半减期长、不被肝脏代谢和主要随粪便排泄)。

目前市场上广泛使用的抗感冒的复方药物是氨酚伪麻那敏片，每片含对乙酰氨基酚325mg，伪麻黄碱30mg，马来酸氯苯那敏2mg。马来酸氯苯那敏有明显的中枢抑制作用，用药期间不宜驾驶车辆或进行高度集中精力的工作，伪麻黄碱易成瘾，因此临床急需开发疗效更好副作用更低的抗感冒复方药物。

发明内容

本发明公开了一种治疗感冒的复方药物组合物，其活性成分由比拉斯汀、磷酸二甲啡烷和对乙酰氨基酚组成。药效学试验证明，这三个组分组合后显示了疗效的协同作用。

本发明的复方药物组合物，三个组分比拉斯汀、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚的重量比优选1～20:2～50:200。更优选20:10:200。

本发明的复方组合物，可根据需要制成各种口服制剂，如颗粒剂、片剂、胶囊、分散片、泡腾片、口服液体制剂及缓释制剂。通过添加药学上可接受的载体制备成各种剂型。

在单位制剂中，比拉斯汀的剂量优选1～50mg，更优选1～20mg。磷酸二甲啡烷的每个剂量单位中含量为2～100mg，优选2～50mg。对乙酰氨基酚的剂量优选100～1000mg，更优选200～500mg。单位制剂中最优选的是含比拉斯汀20mg、磷酸二甲啡烷10mg和对乙酰氨基酚200mg。

本发明的复方药物组合物用于治疗各种类型的感冒引起的相关症状均有良好的疗效。相对于目前常用的同类型复方制剂比较，本品将磷酸二甲啡烷替代了右美沙芬或可待因，不仅无成瘾性，而且毒性低，安全性大，治疗剂量不抑制呼吸，没有便秘副作用，比拉斯汀替代了其他抗组胺药，不仅起效快而且可持续时间长，避免了中枢神经系统和心血管的不良反应，具有吸收快、生物利用度高、体内半减期长、不被肝脏代谢和主要随粪便排泄的良好的药动学性质。

下面是本发明的复方药物组合物部分药效学试验及结果：

一、药物的解热试验

阳性对照药：氨酚伪麻那敏片(每片含对乙酰氨基酚325mg，伪麻黄碱30mg，马来酸氯苯那敏2mg)

阴性对照：生理盐水

组合物：比拉斯汀+磷酸二甲啡烷+对乙酰氨基酚。组合物后面的比例为三者重量比。

SPF大鼠88只，随机分为11组：氨酚伪麻那敏、生理盐水、组合物9组。按10ml/kg灌胃给药，用药后1h皮下注射10％酵母悬液10ml/kg，在第3、4、5、10、24h各测量一次体温，以不同时间的体温与基础体温的温度差表示药物作用强度。试验结果见表1。

表1 对酵母致大鼠体温升高的解热作用

注：与生理盐水比较，**P<0.01

由表1可知：与生理盐水组比较，氨酚伪麻那敏、本发明不同比例的组合物在各个时间段均具有显著的解热作用(P<0.01)；且组合物中比拉斯汀、磷酸二甲啡烷和对乙酰氨基酚在不同比例都具有较好的协同作用，作用优于氨酚伪麻那敏片组。

二、鼻通道阻力的药效学实验

取健康大鼠110只，随机分为11组：氨酚伪麻那敏、生理盐水、比拉斯汀(2组)、磷酸二甲啡烷(2组)、对乙酰氨基酚、组合物(4组)组。各组按10ml/kg灌胃给药后1h，腹腔注射水合氯醛麻醉，麻醉后将动物仰卧固定，切开颈部皮肤，游离气管，结扎食管，于甲状软骨下3mm处切断气管，近心端插入气管套管，以备动物呼吸用，远心端与玻璃套管固定，套管的两端分别与检压计及氧气瓶相连，用棉花堵塞大鼠口腔，并将大鼠口唇缝合，调节氧气的流速300ml/min。手术结束后以0.2ml生理盐水清除呼吸道黏液，观察3min后测基础气道压力，然后自氧气管向大鼠鼻腔内注入2％磷酸组胺溶液0.2ml，并使其在鼻腔内保留2min，记录给组胺前气道压力基础值及给组胺后10、20、30min时的气道压力值，根据公式R＝△P/F(其中△P为压力，F为单位时间气流量，为5ml/s)将压力值换算成阻力值，并计算出给组胺前后阻力变化值。实验结果见表2。

表2 对大鼠鼻通道阻力的影响

注：与生理盐水比较，**P<0.01

表2试验结果表明：在使用组胺前，各组之间的气道阻力无明显差异；使用组胺后各组气道阻力值均有所改变，与生理盐水组比较，各给药组的气道阻力改变值均具有显著差异(P<0.01，P<0.05)；而各组合物与单独的比拉斯汀、磷酸二甲啡烷和对乙酰氨基酚相比，气道阻力改变值明显降低，体现出组合物的协同作用

三、对小鼠咳嗽的影响

小鼠132只，体重20±2g，随机分为如下11组。小鼠灌胃给药后1h置于倒置的500ml烧杯中内，放入0.3ml氨水的棉球，立即观察和记录咳嗽潜伏期和3min内咳嗽次数。结果见表3。

表3 对小鼠咳嗽的抑制作用

注：与生理盐水比较，**P<0.05，*P<0.05；与氨酚伪麻那敏比较，^△△P<0.01，^△P<0.05

试验结果表明：与生理盐水组比较，组合物及磷酸二甲啡烷均能显著抑制氨水导致的小鼠咳嗽次数(P<0.01，P<0.05)，而比拉斯汀及对乙酰氨基酚组的效果并不明显(P＞0.05)；而各组合物比单独的对比拉斯汀、磷酸二甲啡烷和对乙酰氨基酚镇咳效果明显增强，可见组合物间存在着协同作用。

四、对豚鼠主动致敏过敏性的影响

取致敏两周的豚鼠110只，随机分为如下11组。灌胃给药40min后，将豚鼠置钟罩内，恒速喷入1％卵蛋白气雾30s，随机观察豚鼠6min内出现喘息性抽搐的潜伏时间，不发生者以6min计算，具体实验结果见表4。

表4 对豚鼠主动致敏过敏的作用

注：与生理盐水组比较，*P<0.05，**P<0.01；与氨酚伪麻那敏组比较，^△P<0.05

试验结果表明：与生理盐水组比较，氨酚伪麻那敏、组合物及对比拉斯汀均对豚鼠主动致敏过敏反应具有明显的保护作用(P<0.05，P<0.01)，而磷酸二甲啡烷组和对乙酰氨基酚组的抗过敏效果不是很明显(P＞0.05)；而各组合物比单独的对比拉斯汀、磷酸二甲啡烷和对乙酰氨基酚抗过敏效果明显增强，体现出组合物的协同作用。

具体实施方式

通过以下的具体事例，可以更加具体的了解本发明，但是本发明不局限于下述的实施实例。

实施例1

比拉斯汀+磷酸二甲啡烷+对乙酰氨基酚颗粒剂(按1000袋计)

组分	用量
		比拉斯汀	5.0g
磷酸二甲啡烷	10.0g
		对乙酰氨基酚	200.0g
乳糖	189.0g
		阿司帕坦	20.0g
胭脂红	0.02g
		硬脂酸镁	1.0g
香精	4.0g

制备方法：

将比拉斯汀、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚、乳糖、阿司帕坦分别过80目筛，混合均匀，将胭脂红溶于水中，制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入香精和硬脂酸镁混匀，分袋即可。

实施例2

比拉斯汀+磷酸二甲啡烷+对乙酰氨基酚片剂(按1000片计)

组分

用量

比拉斯汀	10.0g
		磷酸二甲啡烷	10.0g
对乙酰氨基酚	200.0g
		微晶纤维素	189.0g
阿司帕坦	20.0g
		胭脂红	0.02g
硬脂酸镁	1.0g
		香精	4.0g

制备方法：

将比拉斯汀、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚、微晶纤维素、阿司帕坦分别过80目筛，混合均匀，将胭脂红溶于水中，制软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入香精和硬脂酸镁混匀，压片即可。

实施例3

比拉斯汀+磷酸二甲啡烷+对乙酰氨基酚溶液剂(按1000瓶计)

组分	用量
		比拉斯汀	20.0g
磷酸二甲啡烷	30.0g
		对乙酰氨基酚	200.0g
苯甲酸钠	3.0g
		阿司帕坦	20.0g
亚硫酸氢钠	2.0g
		香精	4.0g
水	10000ml

制备方法：

将比拉斯汀、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚溶于适量水中，加热搅拌使之溶解后加入苯甲酸钠、阿司帕坦、亚硫酸氢钠和香精，过滤加水至处方量，搅匀分装即可。

实施例4

比拉斯汀+磷酸二甲啡烷+对乙酰氨基酚缓释片剂(按1000片计)

组分	用量
		比拉斯汀	50.0g
磷酸二甲啡烷	20.0g
		对乙酰氨基酚	300.0g
羟丙甲纤维素(K_4M)	50.0g
		羧甲基纤维素钠	100.0g
淀粉	20.0g
		硬脂酸镁	2.0g
无水乙醇	500ml

制备方法：

将比拉斯汀、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚、羟丙甲纤维素(K_4M)、羧甲基纤维素钠、淀粉分别过80目筛，混合均匀，用无水乙醇制软材，24目筛制粒，干燥，20目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，采用适宜冲模压制片剂即可。

Claims

1.一种治疗感冒的复方药物组合物，由药物活性成分与药学上可接受的载体组成，其中药物活性成分由比拉斯汀、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚按重量比1～20:2～50:200～500组成。

2.权利要求1的复方药物组合物，其中比拉斯汀、磷酸二甲啡烷、对乙酰氨基酚的重量比为20:10:200。

3.权利要求的复方药物组合物用于制备治疗感冒的药物的用途。