CN101579342A - 一种含有地氯雷他定的感冒药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有地氯雷他定的感冒药组合物，该感冒药组合物包括地氯雷他定、对乙酰氨基酚或布洛芬、硫酸伪麻黄碱或盐酸麻黄碱和药学上可接受的辅料，本发明提供了一种对中枢神经系统的镇静作用小、起效快且作用强大、作用持续时间长、剂量小的含有地氯雷他定的感冒药组合物。

Description

一种含有地氯雷他定的感冒药组合物

技术领域

本发明涉及一种感冒药，尤其涉及一种含有地氯雷他定的感冒药组合物。

背景技术

感冒为最常见的多发病，多数由病毒感染或者与细菌的混合感染所致。临床症状有头痛、发烧、咽喉肿痛、多痰、咳嗽、气喘以及流涕流泪等过敏性症状。

感冒全年均可发病，以冬春季多见，多为散发，气候突变时，可发生流行，以儿童，老人或体质较弱的人居多，轻者难受不适，重者可卧床不起，严重影响了人们的正常工作，生活和作息。

对感冒的治疗，一般主要以对症治疗为主，缓解感冒带来的各种不适症状。现在国内使用的感冒治疗药物中化学药主要以解热镇痛类药物对乙酰氨基酚；抗组胺药物如苯海拉明，氯苯那敏；镇咳类药物如右美沙芬；减少鼻充血的药物一般采用伪麻黄碱。这四类药物联合使用组成了国内庞大的感冒药家族。

对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类解热镇痛药物，是感冒药中最主要的成分，并被广泛应用。其镇痛作用可能通过抑制中枢神经系统中的合成以及阻断痛觉受体敏感的物质(5-羟色胺缓激肽等)的合成有关；解热作用则可能是通过下视丘体温体调节中枢产生周围血管扩张，出汗与散热而起作用，及可能与下视丘的前列腺素合成受到抑制有关。将乙酰氨基酚用于解热镇痛已有100年的历史，被认为临床上疗效好，副作用小的解热镇痛的药物。目前世界卫生组织推荐对乙酰氨基酚作为安全有效的解热药在儿科应用。在体温高于39.2℃，对乙酰氨基酚比同剂量的阿司匹林更有效，且退热时间较长，对胃肠刺激性也较低。

感冒药中例如氯苯那敏，苯海拉明，氯雷他定，特非那汀等第一代和第二代抗组胺药，均为抗组胺H₁受体药，能舒张支气管平滑肌。当上呼吸道发生过敏性病变时，它可以缓解流鼻涕，打喷嚏等症状。这类药的不良反应主要为药物的镇静作用，表现为白天嗜睡，注意力不集中，反应迟钝，引起胃肠功能紊乱，同时饮酒或者服用其他中枢神经系统抑制剂(如镇静催眠药，抗抑郁药)可使嗜睡的情况加重。

地氯雷他定是第三代抗过敏药，它是氯雷他定的主要活性代谢产物，它是一种非镇静性的长效组胺拮抗剂，具有强效，高选择性的拮抗外周H₁受体的作用，不会阻滞心脏钾通道，从而改善了药物对心血管系统的安全性。地氯雷他定由Seoracor公司研制开发，于2001年1月上市。地氯雷他定和氯雷他定的临床前对比研究表明：在与氯雷他定相当的剂量水平下，两者的毒理学表现在质和量上均无差别。并且对氯雷他定所进行的常规临床前研究，包括安全性药理、重复给药毒性、遗传毒性和生殖毒性的研究，其结果表明地氯雷他定对人没有特别的危害。由氯雷他定的致癌性研究可以证明地氯雷他定也没有潜在的致癌作用。另外在USP：5595997的专利描述中，对地氯雷他定的临床前药理毒理研究表明：其抗过敏活性是氯雷他定的14倍，而毒性仅为氯雷他定的1/5。

在地氯雷他定20mg/日×14日的多剂量的临床试验中，未发现有统计学或临床相关意义的心血管作用。在临床药理学试验中，服用地氯雷他定45mg/日(临床量的9倍)×10日，未见QTc间期延长。地氯雷他定不易透过中枢神经系统，在推荐量5mg/日嗜睡反应发生率不超过安慰剂。临床试验中，即使在7.5mg/日剂量下，地氯雷他定也不影响智力操作性能。临床药理学试验中，地氯雷他定与酒同服并不增加酒精所引起的行为能力的损害或嗜睡。无论单独服用还是与酒同服，地氯雷他定组和安慰剂组在精神运动试验方面均无显著的差别。

鉴于地氯雷他定能够减少嗜睡对日见生活的影响，提高患者睡眠以及日常生活质量，它已经被美国联邦飞行管理局定为飞行员在值勤状态下可以使用的抗过敏药物。

硫酸伪麻黄碱是右旋伪麻黄碱的硫酸盐。麻黄碱是从常用中药麻黄科植物草麻黄、中麻黄或木贼麻黄中提取的一种天然生物碱，有四种异构体，伪麻黄碱与麻黄碱互为异构体。硫酸伪麻黄碱为拟交感神经药，其作用机理是通过交感神经来减轻上呼吸道的充血，可产生渐进而持续的减轻充血作用，促进上呼吸区域的充血粘膜收缩，疗效确切。它可以选择性地收缩上呼吸道血管，消除鼻咽部粘膜充血，缓解鼻塞、流涕等症状。临床研究表明，不管伪麻黄碱单独应用还是与抗组胺药联合使用治疗鼻粘膜充血，均是安全有效的。

在治疗感冒的过程中，患者或者服用大量的药剂，或者对某些药剂具有一定的不良反应，进而严重影响患者的健康。而目前尚未有相关地氯雷他定、对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱组合在一起的文献报道或者专利公布，因此能够开发一种可克服现有感冒药存在的不良反应、降低药品的服用量、减少药物的服用次数，有利于患者服用和携带的长效感冒药很有必要。

发明内容

为了解决背景技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种对中枢神经系统的镇静作用小、起效快且作用强大、作用持续时间长、剂量小的含有地氯雷他定的感冒药组合物。

本发明的技术解决方案是：本发明为一种含有地氯雷他定的感冒药组合物，其特殊之处在于：所述感冒药组合物包括地氯雷他定、对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱或盐酸伪麻黄碱和药学上可接受的辅料。上述感冒药组合也可以是地氯雷他定、布洛芬、硫酸伪麻黄碱或盐酸伪麻黄碱和药学上可接受的辅料。

上述感冒药组合物中每个剂量单位中含量为：地氯雷他定1-10mg；对乙酰氨基酚200-500mg；硫酸伪麻黄碱或盐酸伪麻黄碱30-60mg。

上述感冒药组合物中每个剂量单位中含量也可以为：地氯雷他定1-10mg；布洛芬20-200mg；硫酸伪麻黄碱或盐酸伪麻黄碱30-60mg。

上述感冒药组合物还包括镇咳药右美沙芬，右美沙芬含量为10-30mg。

上述药学上可接受的辅料为药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂中的一种或几种。

该感冒药组合物制成缓释制剂时，其载体可以为羟丙甲基纤维素、聚乙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇缩甲丁醛、乙基纤维素中的一种或几种。

本发明具有以下优点：

1、对中枢神经系统的镇静作用小。本发明中所含的地氯雷他定不易通过血脑屏障，不会导致嗜睡，对中枢神经系统的镇静作用小，因此本发明可用于高空作业、驾驶员和机械操作人员。

2、起效快，作用强大。本发明中所含的地氯雷他定作为速释剂时要求在30分钟内释放度达到80％以上，能迅速缓解感冒所致的鼻痒、打喷嚏和流鼻嚏等症状。另外，地氯雷他定的活性是氯雷他定活性的14倍。

3、作用持续时间长。本发明的药物持续时间长，地氯雷他定血浆半衰期长达24小时，使口服次数可以减少为1-2次/日。另外，硫酸伪麻黄碱和对乙酰氨基酚制成缓释制剂时，能在12-24小时缓慢发生药效。

4、剂量小。本处方组分中地氯雷他定剂量是氯雷他定的1/2，特非那敏和苯海那明的1/7.5。

5、耐受性好。本品无镇静、嗜睡及视物模糊，注意力不集中等副作用，病人易于接受。

具体实施方式

本发明所提供的一种含有地氯雷他定、对乙酰氨基酚或布洛芬、硫酸伪麻黄碱或盐酸麻黄碱的药物组合物，在本文中简称为“地酚伪麻”。本发明将地氯雷他定、对乙酰氨基酚或布洛芬、硫酸伪麻黄碱或盐酸麻黄碱和药学上可接受的辅剂(如本领域普通技术人员所熟知的载体、赋形剂、稀释剂等)组合，必要时还与镇咳药右美沙芬一起配制成各种制剂，优选为固体制剂和液体制剂。本发明的制剂可以为单位剂量形式，如片剂、丸剂、胶囊(包括持续释放或延迟释释放形式)、粉剂、混悬剂、颗粒剂、酊剂、糖浆剂、乳液剂、悬浮液等剂型以及各种缓释剂型。

上述药物组合物制成缓释制剂时，可将地氯雷他定作为速释成分，迅速发挥药效，缓解由感冒引起的过敏症状；将对乙酰氨基酚和硫酸伪麻黄碱作为缓释成分，长时间发挥药效。其载体可以为羟丙甲基纤维素、聚乙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇缩甲丁醛、乙基纤维素等的一种或几种；也可以参考专利申请号为01807049中的缓释制剂方法，进行制备。

本发明提供的含有地氯雷他定的感冒药的组合物，由地氯雷他定、对乙酰氨基酚或布洛芬、硫酸伪麻黄碱或盐酸麻黄碱组成的复方制剂，通过各组分的药效，对感冒引起的各种症状均有良好的疗效。相对于国内常用的同类型复方制剂比较，本品将地氯雷他定替代了其他的抗组胺药物，减少了不良反应，降低了药品的服用量，减小了制剂的重量。

下面结合具体的实施方式来对本发明进行详细解释：

实施例1

地酚伪麻片的制备

地氯雷他定      2g

对乙酰氨基酚    500g

硫酸伪麻黄碱    30g

淀粉            100g

交联PVP         80g

硬脂酸镁        1.5g

3％PVP乙醇溶液  100ml

                          

制成            1000粒

制备方法：

(1)将地氯雷他定、对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱、淀粉、交联PVP分别粉碎过100目筛；

(2)按上述配比称取过筛的地氯雷他定、对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱、淀粉、交联PVP置混料机中混合，使之混合均匀，加入3％PVP乙醇溶剂适量，制成软材，制粒，干燥，再加硬脂酸镁混合后压片，包衣，包装即可。

实施例2

地酚伪麻胶囊的制备：

地氯雷他定        1.0g

对乙酰氨基酚      250g

硫酸伪麻黄碱      30g

乳糖              20g

3％PVP乙醇溶液    100ml

微粉硅胶          2.0g

                            

制成              1000粒

制备方法：

(1)乳糖过80目筛。

(2)将地氯雷他定、对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱分别过100目筛。

(3)按上述配比取过筛后的地氯雷他定、对乙酰氨基酚、硫酸伪麻黄碱、乳糖置混料机中混合均匀。

(4)加入3％PVP制软材，过30目筛制粒，干燥，30目整粒，得干颗粒。

(5)燥干颗粒加入过100目的微粉硅胶混匀。

(6)装胶囊，包装。

实施例3

地酚伪麻缓释片的制备：

处方：a、片芯：

硫酸伪麻黄碱   60g

对乙酰氨基酚   500g

乳糖           50g

淀粉           25g

羟丙甲基纤维素-90SH4000    40g

硬脂酸镁                   3g

乙醇                       100ml

b、地氯雷他定包衣层

地氯雷他定                 2g

羟丙甲基纤维素-90SH4000    15g

聚乙二醇4000               5g

                                    

制成                       1000片

制备方法：

(1)将处方量的硫酸伪麻黄碱、对乙酰氨基酚、乳糖、淀粉、HPMC分别过100目筛，混匀后，用乙醇制成软材，20目筛制粒，干燥，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，备用。

(2)取纯水加热至80℃，依次加入聚乙二醇和HPMC，搅拌溶解后，加入地氯雷他定，搅匀后，过滤，滤液备用。

(3)取片芯置包衣锅中，调节进口温度为65-75℃，出口温度为30-40℃，开启包衣锅，调节转速为15转/分，将上述滤液用喷枪喷入，至全部覆盖片芯，保温10min，得到地氯雷他定包衣层，备用。

(4)将上一步的地氯雷他定包好的片子置包衣锅中，进出口温度同上，开启包衣锅，用喷枪薄膜包衣液喷入，保温30min，即得。

实施例4

药物组合物(含地氯雷他定的组合物)的药效学试验

1、实验材料

动物：SD品系大白鼠，

♀，体重250-320g，由西安交通大学医学院实验动物中心提供。质量合格证：陕医动证字08-005号；

昆明种小白鼠10-16g，雌雄各半，由西安交通大学医学院实验动物中心提供。质量合格证号：08-14号

新西兰品系大白兔，♀

各半，体重1.8-2.2kg，由西安交通大学医学院实验动物中心提供。质量合格证：陕医动证字08-18号。

HDP豚鼠，♀各半，体重200-220g，西安交通大学医学院实验动物中心提供。质量合格证：陕医动证字08-22号

药物：地酚伪麻(每片含地氯雷他定2mg，对乙酰氨基酚0.5g，硫酸伪麻黄碱30mg)

批号：060828由西安新通药物研究有限公司制剂室提供

阳性对照物：氨酚伪麻那敏片(每片含对乙酰氨基酚500mg，盐酸伪麻黄碱30mg，马来酸氯苯那敏2mg)

批号：070826

生产厂家：长春宝华医药有限公司

组胺(Histamine)：中国科学院上海生物化学研究所批号：050708

盐酸麻黄碱：注射液北京市永康药业有限公司  批号：061226  规格：30mg/ml

地氯雷他定片：山东天顺药业股份有限公司批号：070409  规格：10mg

2、镇痛作用

2.1醋酸扭体实验

取在实验室生活一周的小鼠50只，随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组、阳性对照组(100mg/kg)、地酚伪麻大剂量组(80mg/kg)、地酚伪麻中剂量组(40mg/kg)、地酚伪麻小剂量组(20mg/kg)。灌胃给药45min后，分别给各组小鼠静脉注射2ml的0.6％的醋酸，然后观察记录10min内小鼠的扭体次数见表1。

表1小鼠醋酸扭体实验结果(x±s)

注：与空白对照组比较^**P＜0.01

实验结果表明，阳性对照组(氨酚伪麻那敏片)和地酚伪麻各剂量组均能显著抑制醋酸致痛引起的小鼠扭体反应，与空白对照组比较，均有显著性差异(P＜0.01)，阳性对照组和地酚伪麻大剂量组具有非常显著的差异。

2.2甲醛致痛试验

取在实验室生活一周的小鼠50只，随机分为5组，每组10只，分别为空白对照组、阳性对照组(100mg/kg)、地酚伪麻大剂量组(80mg/kg)、地酚伪麻中剂量组(40mg/kg)、地酚伪麻小剂量组(20mg/kg)，在灌胃给药的同时，在小鼠右前足背皮下注入3％的甲醛溶液30μl，一小时后观察小鼠最初5min的疼痛反应，并按下述特征进行打分：

0分：注射甲醛侧的前足与另侧未注射的前足均能接触地面，并且行动自如；

1分：注射甲醛侧的前足可接触地面，身体重心放在未注射一侧，走动明显跛行；

2分：注射甲醛侧的前足抬起，不能接触地面；

3分：小鼠舔、咬或抖动注射甲醛侧的前足。

具体试验结果见表2

表2小鼠甲醛致痛试验观察结果(x±s)

注：与空白对照组相比，^**P＜0.01

试验结果表明，阳性对照组(氨酚伪麻那敏片)和地酚伪麻各剂量组均能显著抑制由甲醛所致小鼠的疼痛反应，与空白对照组相比，具有显著性差异(P＜0.01)。

3、解热作用

取生活在实验室一周的健康新西兰家兔50只，每组10只，雌雄各半，分别为空白对照组、阳性对照组氨酚伪麻那敏片(100mg/kg)、地酚伪麻大剂量组(80mg/kg)、地酚伪麻中剂量组(40mg/kg)、地酚伪麻小剂量组(20mg/kg)。

试验前将氨酚伪麻那敏片用1％淀粉配成20mg/ml，地酚伪麻片用1％淀粉配成20mg/ml。

每天1次，连续3天。末次给药前，每30min用肛温计测家兔的体温一次，连续两次，取其平均值为给药前家兔的正常体温，然后各组家兔按上述剂量给予相应的药物，同时静脉注射伤寒、副伤寒甲乙三联疫苗(1.5ml/kg)。给药后，每30min测体温一次，共测3h。具体试验结果见表3

表3家兔解热试验观察结果(x±s)

注：与空白对照组相比：^*P＜0.05，^**P＜0.01，与阳性对照组相比，^△P＜0.05，^△△P＜0.01

试验结果表明，与空白对照组相比，阳性对照组(氨酚那敏片)和地酚伪麻大、中剂量组均有显著的解热作用(P＜0.05)，地酚伪麻小剂量组解热作用没有显著性，而且地酚伪麻解热作用强于阳性对照组(P＜0.05)，2.5h后体温已降至正常体温。

4、降低大鼠鼻通道阻力的药效学试验

取在实验室生活一周的健康大鼠50只，随机分成5组，每组10只，分别为阴性对照组(0.5％CMC-Na溶液)、阳性对照组(盐酸麻黄碱注射液，15mg/kg)、地酚伪麻片大剂量组(地酚伪麻的0.5％CMC-Na液，80mg/kg)、地酚伪麻片中剂量组(地酚伪麻的0.5％CMC-Na液，40mg/kg)、地酚伪麻片小剂量组(地酚伪麻的0.5％CMC-Na液，20mg/kg)。灌胃给药。各组给药后1h，腹腔注射20％的乌拉坦(1.2g/kg)进行麻醉，麻醉后，将动物仰卧固定，切开颈部皮肤，游离气管，结扎食管，于甲状软骨下3mm处切断气管，近心端插入气管套管，以备动物呼吸用，远心端与玻璃套管固定，套管的两端分别与检压计及氧气瓶相连，用棉花堵塞大鼠口腔，并将大鼠口唇缝合，调节氧气的流速300ml/min。手术结束后以0.2ml生理盐水清除呼吸道黏液，观察3分钟后测基础气道压力，然后自氧气管向大鼠鼻腔内注入2％磷酸组胺溶液0.2ml，并使其在鼻腔内保留2min，记录给组胺前气道压力基础值及给组胺后10，20，30min时的气道压力值，根据公式R＝ΔP/F(其中ΔP为压力，F为单位时间气流量，为5ml/s)将压力值换算成阻力值，并计算出给组胺前后阻力变化值。实验结果见表4。

表4地酚伪麻片对大鼠鼻通道阻力的影响(x±s)

注：与阴性对照组相比：^*P＜0.05，^**P＜0.01，与阳性对照组相比，^△P＜0.05，^△△P＜0.01

实验结果表明，在使用组胺前，地酚伪麻各剂量组、阴性对照组和阳性对照组之间气道阻力值无明显差异；而在使用组胺后各组气道阻力值均有所改变，地酚伪麻大、中剂量组在10、20、30min时的阻力降低值与阴性对照组比较，有显著性差异(P＜0.01)。小剂量组在20min中时与阴性对照组比较有显著性差异(P＜0.01)，在10、20、30min测定地酚伪麻大中小剂量组阻力改变值与阳性对照组之间无明显差异，表明该制剂具有较强的降低鼻通道阻力的作用，提示该药具有缓解感冒患者鼻塞症状。

5、豚鼠主动致敏过敏试验

取在致敏两周的豚鼠70只，随机分成7组，每组10只，分别为：分别为阴性对照组(0.5％CMC-Na溶液)、阳性对照组(氨酚那敏片，氨酚那敏的0.5％CMC-Na液100mg/kg)、盐酸伪麻黄碱(盐酸伪麻黄碱的0.5％CMC-Na液60mg/kg)、地氯雷他定片(地氯雷他定的0.5％CMC-Na液，mg/kg)、地酚伪麻片大剂量组(地酚伪麻的0.5％CMC-Na液，80mg/kg)、地酚伪麻片中剂量组(地酚伪麻的0.5％CMC-Na液，40mg/kg)、地酚伪麻片小剂量组(地酚伪麻的0.5％CMC-Na液，20mg/kg)。灌胃给药后40min后，将豚鼠置钟罩内，恒速喷入1％卵白蛋白气雾30s，随机观察豚鼠6min内出现喘息性抽搐的潜伏时间，不发生者以6min计算，具体试验结果见表5。

表5地酚伪麻对豚鼠主动致敏过敏反应的影响(x±s)

注：与阴性对照组相比：^*P＜0.05，^**P＜0.01，，^***P＜0.001与阳性对照组相比，^△P＜0.05，^△△P＜0.01

实验结果表明：阳性对照组(氨酚那敏)、地氯雷他定、地酚伪麻各剂量组对卵白蛋白攻击所致的豚鼠主动致敏过敏反应，均具有明显的保护作用(P＜0.001)，而且地酚伪麻强于阳性对照组(P＜0.01)；伪麻黄碱也有一定的作用(P＜0.01).从结果还可以看出，地酚伪麻中地氯雷他定和硫酸伪麻黄碱的用量比地氯雷他定和硫酸伪麻黄碱单独用的剂量要小得多，(地酚伪麻80mg/kg：地氯雷他定0.3mg/kg、对乙酰氨基酚75.2mg/kg、硫酸伪麻黄碱4.5mg/kg)显示了三药配伍后有一定的增效减毒的协同作用和疗效互补的作用，这也进一步表明了本发明药物组合物配比的合理性。

Claims (6)

1、一种含有地氯雷他定的感冒药组合物，其特征在于：所述感冒药组合物包括地氯雷他定、对乙酰氨基酚或布洛芬、硫酸伪麻黄碱或盐酸麻黄碱和药学上可接受的辅料。

2、根据权利要求1所述的含有地氯雷他定的感冒药组合物，其特征在于：所述感冒药组合物中每个剂量单位中含量为：地氯雷他定1-10mg；对乙酰氨基酚200-500mg；硫酸伪麻黄碱或盐酸麻黄碱30-60mg。

3、根据权利要求1所述的含有地氯雷他定的感冒药组合物，其特征在于：所述感冒药组合物中每个剂量单位中含量为：地氯雷他定1-10mg；布洛芬20-200mg；硫酸伪麻黄碱或盐酸麻黄碱30-60mg。

4、根据权利要求1或2或3所述的含有地氯雷他定的感冒药组合物，其特征在于：所述感冒药组合物还包括镇咳药右美沙芬，右美沙芬含量为10-30mg。

5、根据权利要求4所述的含有地氯雷他定的感冒药组合物，其特征在于：所述药学上可接受的辅料为药学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂中的一种或几种。

6、根据权利要求5所述的含有地氯雷他定的感冒药组合物，其特征在于：该感冒药组合物制成缓释制剂时，其载体可以为羟丙甲基纤维素、聚乙二醇单硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙烯醇缩甲丁醛、乙基纤维素中的一种或几种。