CN103073483B - 一种甲哌卡因及其光学对映体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备甲哌卡因及甲哌卡因光学对映体的新方法。该方法以N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺或其光学对映体为起始原料，采用甲醛作为甲基化试剂，在甲酸中，维持温度在60℃~100℃搅拌反应，得到甲哌卡因或其光学对映体。本发明所用原料均市售且来源广泛、充足、价格便宜；该方法反应条件温和，工艺简单，避免使用危险试剂硫酸二甲酯、氰基硼氢化钠等及避免了需无水反应条件的弊端。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备甲哌卡因及其光学对映体的方法，本发明尤其涉及一种以N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺或其光学对映体为起始原料，采用甲醛作为甲基化试剂，在甲酸中反应，甲酸既是反应的溶剂又是参与反应的还原剂，反应得到甲哌卡因或其光学对映体的方法。
背景技术
盐酸甲哌卡因(Mepivaeaine Hydrochloride)，又称盐酸卡波卡因，化学名为1-甲基-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐，为酰胺类局部麻醉药，化学结构与利多卡因类似，但其起效速度快，麻醉效果强，性质稳定，毒性及副作用较小，达到一定浓度时可降低阳离子如钠离子和钾离子对神经细胞膜的穿透能力，从而阻止神经冲动的传导。是近年来口腔科临床使用的新局部麻醉药，主要用于深龋治疗和牙髓治疗。关于甲哌卡因的制备，《中南药学》第6卷第1期第21~23页以N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺为起始原料，用硫酸二甲酯作为甲基化试剂制备甲哌卡因的报道。下式1所示：
式1
该方法所使用的原料硫酸二甲酯是一种毒性较大的试剂，在生产上有一定的安全隐患。
R-甲哌卡因是甲哌卡因的R-对映体。其中世界专利WO-A-85/00599描述，在制备甲哌卡因的S-对映体时，有甲哌卡因的R-对映体产生的报道。
S-甲哌卡因是甲哌卡因的S-对映体。目前，关于S-甲哌卡因的合成主要有如下方法：在世界专利WO2009089841中，以(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺为起始原料通过甲基化试剂碘甲烷反应生成S-甲哌卡因。下式2所示：
式2
该方法可以制备高纯度的手性目标物，手性纯度达到99.7%。收率较低32%，由于碘甲烷试剂昂贵，制造成本较高，还会产生季铵盐副产物。
在BR2003002250及Tetrahedron Letters, Volume 49(1980), issue 34, pages 5098-5100，罗哌卡因的对映体选择性全合成及其类似物中描述了以(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺为起始原料与甲醛反应制得(S)-1-亚甲基-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺，然后用氰基硼氢化钠还原制备得到S-甲哌卡因。如下式3所示：
式3
该方法可以制备收率达到84%~85%，由于氰基硼氢化钠在使用过程中需要应避免过热及接触火源、水、潮湿空气、强酸或强氧化剂，遇强酸会立即生成氰化氢，与空气中的水分接触也会逐渐分解生成氰化物，使用时必须小心，远离酸、氧化剂，使用条件苛刻。
针对以上缺点，我们的合成方法操作简单，所用试剂便宜易得，并且不需要特殊设备，有利于工业化生产。
发明内容
本发明中甲哌卡因及其对映体的合成方法，以N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺或(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺对映体或(R)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺对映体为起始原料（制备方法参见WO-A-96/12699）与甲醛反应制得1-亚甲基-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺或其S-对映体及其R-对映体，然后用甲酸还原制备得到甲哌卡因及其S-甲哌卡因对映体或其R-甲哌卡因对映体。该方法反应到叔胺停止，不再生成季铵盐副产物，产品纯度更高。具有操作简单，反应步骤少，生产成本低的特点。
实现本发明的技术方案如下式4：
式4
反应机理如下式5表示，
N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺与甲醛缩合为亚胺离子，并被甲酸根离子还原，生成叔胺即最终产品。
具体实施方式
实施例1
向1升的反应瓶中加入46g（1.0mol）无水甲酸，控制温度在20℃~25℃加入N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺46.46g（0.2mol），搅拌10分钟，加入多聚甲醛18g（0.6mol），油浴加热升温到90℃~95℃，尾气吸收装置显示有气体产生。保温反应8小时。反应完毕加入4N的盐酸100ml（0.4mol），减压蒸干溶剂，得到浅黄色浆状物，溶于80ml水，加入甲苯80ml洗涤，分液，在冰浴下，控制温度0℃~5℃，向水层加入18N的氢氧化钠50ml，用甲苯80ml×2萃取，合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥3小时。过滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩得到甲哌卡因45.1g。收率91.7%。mp 149℃–151℃，MS (EI) C15H22N2O m/z (M+.): 246.2。
实施例2
向1升的反应瓶中加入46g（1.0mol）无水甲酸，控制温度在20℃~25℃加入（S)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺46.46g（0.2mol），搅拌10分钟，加入多聚甲醛18g（0.6mol），油浴加热升温到90℃~95℃，尾气吸收装置显示有气体产生。保温反应8小时。反应完毕加入4N的盐酸100ml（0.4mol），减压蒸干溶剂，得到浅黄色浆状物，溶于80ml水，加入甲苯80ml洗涤，分液，在冰浴下，控制温度0℃~5℃，向水层加入18N的氢氧化钠50ml，用甲苯80ml×2萃取，合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥3小时。过滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩得到S-甲哌卡因对映体45.3g。收率92.0%。mp 149℃–151℃. [a]D-62.1°(c 5,MeOH), 99.6% ee. MS (EI) C15H22N2O m/z (M+.): 246.2。
实施例3
向1升的反应瓶中加入46g（1.0mol）无水甲酸，控制温度在20℃~25℃加入（R)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺46.46g（0.2mol），搅拌10分钟，加入多聚甲醛18g（0.6mol），油浴加热升温到90℃~95℃，尾气吸收装置显示有气体产生。保温反应8小时。反应完毕加入4N的盐酸100ml（0.4mol），减压蒸干溶剂，得到浅黄色浆状物，溶于80ml水，加入甲苯80ml洗涤，分液，在冰浴下，控制温度0℃~5℃，向水层加入18N的氢氧化钠50ml，用甲苯80ml×2萃取，合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥3小时。过滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩得到热R-甲哌卡因对映体42.7g。收率86.7%。mp 149℃–151℃. [a]D61.5°(c 5,MeOH), 99.0% ee. MS (EI) C15H22N2O m/z (M+.): 246.2。
实施例4
向1升的反应瓶中加入90%甲酸51.2g（1.0mol），控制温度在20℃~25℃加入N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺46.46g（0.2mol），搅拌10分钟，加入多聚甲醛18g（0.6mol），油浴加热升温到90℃~95℃，尾气吸收装置显示有气体产生。保温反应8小时。反应完毕加入4N的盐酸100ml（0.4mol），减压蒸干溶剂，得到浅黄色浆状物，溶于80ml水，加入甲苯80ml洗涤，分液，在冰浴下，控制温度0℃~5℃，向水层加入18N的氢氧化钠50ml，用甲苯80ml×2萃取，合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥3小时。过滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩得到甲哌卡因46g。收率93.5%。mp 149℃–151℃。
实施例5
向1升的反应瓶中加入90%甲酸51.2g（1.0mol），控制温度在20℃~25℃加入（S)-N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺46.46g（0.2mol），搅拌10分钟，加入多聚甲醛18g（0.6mol），油浴加热升温到90℃~95℃，尾气吸收装置显示有气体产生。保温反应8小时。反应完毕加入4N的盐酸100ml（0.4mol），减压蒸干溶剂，得到浅黄色浆状物，溶于80ml水，加入甲苯80ml洗涤，分液，在冰浴下，控制温度0℃~5℃，向水层加入18N的氢氧化钠50ml，用甲苯80ml×2萃取，合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥3小时。过滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩得到S-甲哌卡因对映体46.3g。收率94.0%。mp 149℃–151℃. [a]D-62.2°(c 5,MeOH), 99.7% ee. 。
实施例6
向1升的反应瓶中加入90%甲酸51.2g（1.0mol），控制温度在20℃~25℃加入N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺46.46g（0.2mol），搅拌10分钟，加入37%的甲醛48.6g（0.6mol），油浴加热升温到90℃~95℃，尾气吸收装置显示有气体产生。保温反应8小时。反应完毕加入4N的盐酸100ml（0.4mol），减压蒸干溶剂，得到浅黄色浆状物，溶于80ml水，加入甲苯80ml洗涤，分液，在冰浴下，控制温度0℃~5℃，向水层加入18N的氢氧化钠50ml，用甲苯80ml×2萃取，合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥3小时。过滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩得到甲哌卡因48.0g。收率97.6%。
实施例7
向1升的反应瓶中加入90%甲酸40.1g（0.8mol），控制温度在20℃~25℃加入N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺46.46g（0.2mol），搅拌10分钟，加入37%的甲醛64.8g（0.8mol），油浴加热升温到90℃~95℃，尾气吸收装置显示有气体产生。保温反应8小时。反应完毕加入4N的盐酸100ml（0.4mol），减压蒸干溶剂，得到浅黄色浆状物，溶于80ml水，加入甲苯80ml洗涤，分液，在冰浴下，控制温度0℃~5℃，向水层加入18N的氢氧化钠50ml，用甲苯80ml×2萃取，合并有机相，加入10g无水硫酸钠干燥3小时。过滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩得到甲哌卡因40.0g。收率81.3%。mp 149℃–151℃。
Claims (1)
1.一种甲哌卡因及其光学对映体的制备方法，包括以下步骤：以N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺或其光学对映体为起始原料，加入甲基化试剂，在甲酸中反应，甲酸既是反应的溶剂又是参与反应的还原剂，一步制备得到甲哌卡因或其光学对映体，其特征在于所述甲基化试剂为甲醛，反应温度控制在90~95℃，甲酸浓度在90~100%，甲醛与N-(2，6-二甲基苯基)-2-哌啶甲酰胺摩尔比为2~6：1，以式（I）表示：
（I）。
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| CN88101131A (zh) * | 1987-03-05 | 1988-09-14 | Bf谷德里奇公司 | N-(取代环状亚烷基亚氨基)-x-(3，5-二烷基-4-羟基苯基)-x′，x″-二烷基乙酰胺 |
-
2013
- 2013-01-28 CN CN201310030496.2A patent/CN103073483B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB941748A (en) * | 1960-04-29 | 1963-11-13 | Res Lab Dr C Janssen Nv | Derivatives of 3-methyl-4-alkoxycarbonyl-4-phenylpiperidine |
| US3810986A (en) * | 1971-12-06 | 1974-05-14 | Bofors Ab | Novel method and composition |
| CN88101131A (zh) * | 1987-03-05 | 1988-09-14 | Bf谷德里奇公司 | N-(取代环状亚烷基亚氨基)-x-(3，5-二烷基-4-羟基苯基)-x′，x″-二烷基乙酰胺 |
Non-Patent Citations (3)
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|---|
| 倪沛洲 * |
| 周萍 * |
| 王礼琛.Leuckart-Wallach反应初探.《药学进展》.2002,第26卷(第5期),279-281页. * |
Also Published As
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|---|---|
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