CN103936662B

CN103936662B - 1-r1-3,3-二氟-4-r2-哌啶及其衍生物的制备方法

Info

Publication number: CN103936662B
Application number: CN201310025404.1A
Authority: CN
Inventors: 张会利; 于新民; 施成进; 卢寿福
Original assignee: Shanghai Aqbiopharma Co ltd
Current assignee: Shanghai Aqbiopharma Co ltd
Priority date: 2013-01-23
Filing date: 2013-01-23
Publication date: 2016-01-20
Anticipated expiration: 2033-01-23
Also published as: CN103936662A

Abstract

本发明涉及一种式（I）所示一种1-R₁-3,3-二氟-4-R₂-哌啶及其衍生物的制备方法，其中R₁是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R₄CO或R₅OCO；R₄是C1-C9烷基、芳基或苄基；R₅是C1-C9烷基、芳基或苄基；R₂是CH₂NHR₆，CH₂CO₂H;R₆是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R₄CO或R₅OCO；R₃是氢、C1-C9烷基、芳基或苄基；上述各基团任选不被取代或被一个或多个选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代；其特征在于，该方法包括以下反应式所示步骤：

Description

1-R1-3,3-二氟-4-R2-哌啶及其衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种1-R₁-3,3-二氟-4-R₂-哌啶及其衍生物的制备方法。

背景技术

由于氟原子的独特性，引入有机分子中能给分子活性及其药物学性质带来戏剧性的改变，尤其是在开发具安全性，选择性药物分子方面有着明显的优势。因而吸引了越来越多的药物学家和制药公司加入含氟药物研发的行列（KlausMüller,ChristophFaeh,Diederich,Sceience,2007,317,1881，O’Hagan,D.,Chem.Soc.Rev.,2008,37,308;Purser,S.;Moore,P.R.;Swallow,S.;Gouverneur,V,.Chem.Soc.Rev.,2008,37,320;Kirk,K.L.,Org.ProcessRes.Dev.,2008,12,305;Isanbor,C.;O’Hagan,D.,J.FluorineChem.,2006,127,992;Krik,K.L,J.FluorineChem.,2006,127,992）。

哌啶类结构是新药研发中一类很重要的中间体。在许多药物中都含有该类结构。而将氟原子及含氟基团引入哌啶分子则是新药研发的一个新方向。结构式(A)类化合物与没有氟代的母体相比，跟5-HT_1D和5-HT_1D受体结合能力相当，但是其口服吸收程度要比母体提高很多（MoniqueB.vanNiel,等，J.Med.Chem.1999,42,2087-2104）。结构式(B)类化合物是T-型钙离子通道拮抗剂，可用于治疗或预防神经或精神疾病（BarrowJ.C.,LindsleyC.W.,ShipeW.D.,YangZ.;WO2007002361）。结构式(C)和(D)类化合物被发现有很强的抗老年痴呆症活性。结构式(E)类化合物据报道有抗癌作用（Fatheree,P.等，US2006135764;John,V.等，WO2003043987;Stanton,M.G.等,WO2008030391;Burger,M.等,WO2008106692）。

在哌啶环上的3-位含有二氟取代的情况下，在4-位引入氨甲基，目前文献还未有见报道，本发明是第一例合成上述化合物的报道。

发明内容

本发明的目的是提供一种1-R₁-3,3-二氟-4-R₂-哌啶及其衍生物的制备方法，本发明方法，反应条件温和，便于操作，成本较低，产率好，且适于工业化生产。

为实现本发明的目的，本发明的技术方案是：

一种式（I）所示1-R₁-3,3-二氟-4-R₂-哌啶衍生物的制备方法，

其中R₁是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R₄CO或R₅OCO；

R₂是CH₂NHR₆，CH₂CO₂H;R₆是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R₄CO或R₅OCO；

R₃是氢、C1-C9烷基、芳基或苄基；

R₄是C1-C9烷基、芳基或苄基；R₅是C1-C9烷基、芳基或苄基；

上述各基团任选不被取代或被一个或多个选自由烷基、卤烷基、羟烷基、卤素、烷氧基或羟基组成的取代基取代；其特征在于，该方法包括以下反应式所示步骤：

在本发明的一优选实施例中，当R₁是叔丁氧羰基，R₂是氨甲基，R₃是氢，该方法包括以下步骤：

(1)式(IV)所示化合物，在碱性条件下，在-20℃至90℃反应生成式(V)所示化合物；

(2)式（V）所示化合物与叠氮磷酸二苯酯（DPPA），在碱性条件下0℃至150℃下反应生成式（VI）所示化合物；

(3)式（VI）所示化合物还原剂存在下在0℃至50℃反应生成式(VII)所示化合物；

该方法具体反应式如下；

在一更优选实施例中，步骤（1）中所用的溶剂选自四氢呋喃、水、醇类、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚或卤代烃类；所述碱性试剂选自氢氧化锂，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯。

在一更优选实施例中，步骤（2）中所用的溶剂选自醚类、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、邻二甲苯或1,3-二甲苯。

在一更优选实施例中，步骤（3）中所用的溶剂选自醚类、醇类、甲苯或酯类，所述还原剂选自氢气、硼氢化钠或硼氢化钾；当所述还原剂选自氢气时，催化剂选自Pd/C或Pt/C。

本发明用3,3-二氟-4-乙氧羰甲基哌啶或其含取代基的衍生物作为起始原料制备1-R₁-3,3-二氟-4-R₂-哌啶衍生物，反应一般不需要低温，反应简单，操作方便，收率高，适宜于工业化放大生产。

具体实施方式

本发明提供了制备式（I）所示化合物的方法。在此描述本发明的化合物的制备过程。

贯穿这种过程的以下描述中应该可以理解，在合适时，将在各种反应物和中间体上，以有机合成领域的技术人员可以容易理解的方式增加合适的保护基，随后移除。例如“有机合成中的保护基团”,T.W.Green,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,NewYork,(1999)中描述了使用这种保护基的常规步骤以及合适的保护基的例子。也可以理解，通过化学操控从一种基团或取代基转换为另一种基团或取代基可以在向终产物的合成路径中的任何中间体或终产物上进行，其中转换的可能类型只由通往状态的过程中的分子或转换中使用的试剂携带的功能的内在不相容性来限制。有机合成领域的技术人员可以容易理解这种内在不相容性，以及通过适当的顺序进行合适的转换和合成步骤来克服它们的方法。

下文给出了转换的例子，可以理解，所描述的转换不仅局限于例示转换中的通用基团或取代基。“ComprehensiveOrganicTransformations–AGuidetoFunctionalGroupPreparations”R.C.Larock,VHCPublishers,Inc.(1989)给出了其它合适转化的参考和说明。有机化学教科书，例如“AdvancedOrganicChemistry”,March,4thed.McGrawHill(1992)或“OrganicSynthesis”,Smith,McGrawHill,(1994)描述了其它合适反应的参考和说明。中间体和终产物的纯化方法包括例如在柱或转板上的正相或反相色谱、重结晶、蒸馏以及液-液或固-液萃取，这些方法都是本领域技术人员容易理解的。

除非有不同的解释，取代基和基团的定义和式(I)中一样。

除非另有说明，术语“室温”和“环境温度”表示在16℃到25℃之间的温度。

以下结合具体实施例，进一步阐明本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。比例和百分比基于重量，除非特别说明。

实施例1:制备α-（N-叔丁氧羰基-3,3-二氟哌啶-4-基）乙酸（V）

N-苄基-3,3-二氟-4-乙氧基羰基甲基哌啶（IV）（100g，0.32mol，1.0eq）溶于500毫升四氢呋喃和水（1:1）的混合溶液中，用氢氧化钠溶液调pH值至11，随后反应物加热到60℃反应18小时。降至室温，减压旋去反应液中的四氢呋喃，所得水溶液用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，弃去有机相，水相冰浴冷却下，用4摩尔的盐酸溶液调pH至6，乙酸乙酯（100mL×3）萃取，合并有机层，硫酸钠干燥，过滤减压旋去溶剂，干燥得80g白色固体（V），收率：90%。

式(V)所示化合物：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)，δ(ppm)：4.17～4.12(m,2H),2.89～2.83(br,3H),2.34～2.29(br,2H),1.90～1.89(br,1H),1.54～1.51(br,1H)，1.46(s,9H)。

MS-ESI:理论值（M）：279;实际值：302(M+Na⁺)。

实施例2:制备N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-苄氧羰基氨甲基哌啶（VI）

α-（N-叔丁氧羰基-3,3-二氟哌啶-4-基）乙酸(V)（74g，0.265mol，1.0eq）溶于200毫升干燥的甲苯中，随后分别加入叠氮磷酸二苯酯（80g，0.29mol，1.1eq），三乙胺（40g，0.4mol，1.5eq），苄醇（43g,0.40mol，1.5eq），反应混合物加热回流反应18小时。降至室温，用100毫升的饱和碳酸钠水溶液淬灭，分液，水相用二氯甲烷（200mL×3）萃取；合并有机相，有机相分别用水（300mL×3），0.5摩尔的稀盐酸（200mL×2），水（200mL×2），饱和食盐水（200mL×2）洗涤，有机层用硫酸镁干燥，旋干，所得残余物用乙酸乙酯石油醚重结晶得白色固体（VI）70g，产率：70%。

式（VI）所示化合物：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)，δ(ppm)：7.35～7.34(br,5H),5.39(s,1H),5.09(s,2H),4.66(s,1H),4.13～4.10(m,2H)3.51～3.48(br,1H),3.25(br,1H),2.99～2.67(br,3H),2.11～2.03(m,1H),1.75～1.72(br,1H),1.46(s,9H)。

MS-ESI:理论值（M）：384;实际值：385(M+H⁺)。

实施例3:制备N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-氨甲基哌啶（VII）

N-叔丁氧羰基-3,3-二氟-4-苄氧羰基氨甲基哌啶(VI)（30g，0.078mol）溶于150毫升的乙酸乙酯中，加入Pd/C(10%，2.0g)，在室温1大气压氢气压力下，反应6小时，反应液过滤，旋干干燥得无色油状物（VII）18.8g，收率96%。

式（VII）所示化合物：¹HNMR(300MHz,CDCl₃)，δ(ppm)：4.17～4.12(m,2H),3.14～3.08(m,1H),3.07～2.65(br,2H),2.67～2.61(m,1H),1.91～1.82(br,2H)，1.50～1.47(br,1H),1.46(s,9H).

MS-ESI:理论值（M）：250;实际值：251(M+H⁺)。

Claims

1.一种式(I)所示一种1-R₁-3,3-二氟-4-R₂-哌啶及其衍生物的制备方法，

其中R₁是氢、C1-C9烷基、苄基、CF₃CO、R₃CO或R₄OCO；

R₂是CH₂NHR₅，CH₂CO₂H；

R₃是C1-C9烷基、芳基或苄基；R₄是C1-C9烷基、芳基或苄基；

R₅是氢、C1-C9烷基、芳基、苄基、CF₃CO、R₃CO或R₄OCO；

2.根据权利要求1所述的1-R₁-3,3-二氟-4-R₂-哌啶衍生物的制备方法，其特征在于，当R₁是叔丁氧羰基，R₂是氨甲基，R₃是氢，该方法包括以下步骤：

(2)式(V)所示化合物与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)，在碱性条件下0℃至150℃下反应生成式(VI)所示化合物；

(3)式(VI)所示化合物在氢气(Pd/C做催化剂)作用下,在0℃至50℃反应生成式(VII)所示化合物；

该方法具体反应式如下；

3.根据权利要求2所述的1-R₁-3,3-二氟-4-R₂-哌啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所用的溶剂选自四氢呋喃、水、醇类、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇单甲醚。

4.根据权利要求2所述的1-R₁-3,3-二氟-4-R₂-哌啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述碱性试剂选自氢氧化锂，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾或碳酸铯。

5.根据权利要求2所述的1-R₁-3,3-二氟-4-R₂-哌啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所用的溶剂选自醚类、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯或间二甲苯。

6.根据权利要求2所述的1-R₁-3,3-二氟-4-R₂-哌啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所用的溶剂选自醚类、醇类、甲苯或酯类。

7.根据权利要求2所述的1-R₁-3,3-二氟-4-R₂-哌啶及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述还原剂选自氢气，催化剂选自Pd/C或Pt/C。