CN102887856A - 一种合成布南色林的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成布南色林的方法。以4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(命名为中间体Ⅰ)为起始原料,与取代磺酰氯反应得到4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2-取代磺酸酯(命名为中间体Ⅱ-1~n),中间体Ⅱ-1~n再与N-乙基哌嗪缩合得到布南色林,精制得纯度99.8%的布南色林。本发明采用磺酰化工艺制备了高纯度符合药用的布南色林原料,反应选择性强,产物纯度高,溶剂低毒,操作简单易控,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成布南色林的方法,属于化学药物制备技术领域。
技术背景
布南色林(英文名称:Blonanserin)化学名称为2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶,是新一代非典型抗精神分裂症药物,具有与氟哌啶醇相当的多巴胺D2受体阻断作用,也对5-HT2A有较强的阻断作用,对两种受体的选择性比其他抗精神病药物更强,安全性耐受性明显优于传统抗精神病药物,副作用小。
布南色林的CAS号为132810-10-7,分子结构如下:
目前,已经公开的布南色林合成方法主要通过卤代吡啶酮与N-乙基哌嗪缩合制得,US 5021421,EP 0385237,JP 1991007257,JP 1994041079,合成路线为:
用4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(中间体A)和苯膦酰二氯反应,制得卤代吡啶化合物2-氯-4-(4-氟苯)-5,6,7,8, 9,10-六氢环辛[b]吡啶(中间体B),中间体B与N-乙基哌嗪缩合反应制得布南色林。
Drug.Future. 1992,17,9d, CN 101531634A,CN 101955459A,中国医药工业杂志2009,40(4):247公开的布南色林合成路线为:
中间体A与三氯氧磷进行氯化反应制得卤代吡啶化合物(中间体B),中间体B再与N-乙基哌嗪缩合反应制得布南色林。
上述公开的布南色林合成方法均是通过中间体A与三氯氧磷或苯膦酰二氯反应,制备中间体B,然后再与N-乙基哌嗪缩合制备布南色林。这些方法存在的主要缺陷是:(1)氯代试剂刺激性强,污染性大;(2)三氯氧磷氯代反应时间长、副反应多;(3)中间体B缩合反应选择性差。中间体B含氯代吡啶和氟代苯2个芳香分子结构,氟、氯为同族原子,在中间体B与N-乙基哌嗪反应时,氟也可能参与缩合反应产生杂质A(见下面反应式),该杂质在布南色林最后一步生成,较难去除,影响制备高纯度的布南色林。
此外,布南色林药用原料纯度要求不低于99.8%,单一杂质不超过0.1%,而控制杂质的最佳途径是提高合成布南色林原料反应的选择性,因此,有必要探索新的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应选择性强,工艺简单,环境友好的合成布南色林的方法,利用该方法可以获得适合药用的高纯度布南色林。
本发明以4-(4-氟苯基)- 5,6,7,8,9,10 -六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(中间体Ⅰ)为起始原料,与取代磺酰氯反应得到4-(4-氟苯基)- 5,6,7,8, 9 ,10 -六氢环辛烷并[b]吡啶-2磺酸酯(中间体Ⅱ-1~n),中间体Ⅱ-1~n与N-乙基哌嗪缩合得到布南色林。本发明采用磺酰化工艺,反应可在室温下完成,操作简单易控,具有低毒、环保、高效等特点,适合绿色工业化生产。
本发明的方法更详细的描述如下:
一种合成布南色林的方法,化学反应式为:
具体包括以下步骤:
(1)在反应器中,将4-(4-氟苯基)- 5,6,7,8,9,10 -六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(命名为中间体Ⅰ)溶于一定量的反应溶剂中,搅拌下加入取代磺酰氯或加入溶有取代磺酰氯的有机溶液,再加入催化剂,在合适的温度下进行反应,用TLC监测反应至完成,将反应液倾入水中,析出固体,过滤或提取有机相,水洗,浓缩,制得4-(4-氟苯基)- 5,6,7,8, 9 ,10 -六氢环辛烷并[b]吡啶-2磺酸酯(命名为中间体Ⅱ-1~n),中间体Ⅱ-1~n可精制或不精制直接投入下一步反应;
(2)在一定量的N-乙基哌嗪中,搅拌下加入中间体Ⅱ-1~n或溶有中间体Ⅱ-1~n的有机溶液,再加入催化剂,在合适的温度下进行反应, TLC监测反应完成,将反应液倒入冷水中,萃取,再经调酸调碱析出固体,过滤,干燥得布南色林,精制得纯度99.8%的布南色林。
本发明步骤(1)中,所说的反应溶剂可以是单一溶剂或混合溶剂,如醚、胺、酰胺、酯、酮、卤代烃、腈、烃及杂环化合物中的一种或几种。其中,优选的醚是C1~C12对称醚或非对称醚以及直链、支链或环醚,如甲基叔丁基醚(MTBE)、四氢呋喃(THF),其中一种;优选的胺是二乙胺、三乙胺,其中一种;优选的酰胺是N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基乙酰胺(DMAC),N,N -二甲基丙烯基脲(DMPU),其中一种;优选的酯是乙酸乙酯(EtOAC),乙酸甲酯,甲酸乙酯,乙酸丁酯,苯甲酸甲酯,苯甲酸乙酯,其中一种;优选的酮是丙酮,丁酮,N-甲基吡咯烷酮(NMP),其中一种;优选的卤代烃是氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和1,1,1-三氯乙烷,其中一种;优选的腈是C2~C8腈,其中一种,如乙睛;优选的烃是C5-C20的烃如己烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯等,其中一种;优选的杂环化合物是吡啶、N-甲基咪唑等,其中一种。
本发明步骤(1)中,取代磺酰氯包括各种烃基取代磺酰氯,包括含1-12个C的直链和支链烷、烯、炔、卤代烃基等,也包括取代芳烃基磺酰氯,芳烃包括苯、一取代苯、二取代苯、三取代苯等,其中一种。溶解取代磺酰氯的溶剂是氯仿、二氯甲烷、DMAC、DMF、NMP,其中一种,每1 mol中间体Ⅰ可使用取代磺酰氯0.5~20 mol,较好的范围是1.0~10 mol,最好是1.0~3.0 mol。
本发明步骤(1)中,中间体Ⅰ的质量与反应溶液的体积比为1:(3~50) (g/mL),较好的范围是1:(10~20)(g/mL)。
本发明步骤(1)中,采用磁力搅拌或机械搅拌方法,反应温度为-10℃~150℃或回流反应,在室温下反应可以较好的进行。
本发明步骤(1)中,所说的催化剂为碱性化合物,包括有机碱或无机碱,优选的碱是二乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠,其中一种或几种。
本发明步骤(2)中,溶解中间体Ⅱ-1~n的有机溶剂可以是DMF、DMAC、NMP等,其中一种,中间体Ⅱ-1~n的质量与反应溶液的体积比为1:(5~50)(g/mL),较好的范围是1:(10~20)(g/mL)。
本发明步骤(2)中,采用磁力搅拌或机械搅拌方法,反应温度为室温~180℃或回流反应,在回流下反应可以较好的进行。
本发明步骤(2)中,所说的催化剂为碱性化合物,包括有机碱或无机碱,优选的是三乙胺、吡啶、N-乙基哌嗪、碳酸钾等,其中一种或几种。
中间体Ⅱ-1~n经过核磁共振氢谱(1H NMR)、红外光谱(IR)、质谱(MS)确定了分子结构,布南色林的分子结构和纯度经1H NMR、IR、MS和HPLC检测确定。
本发明取得的积极效果是:采用本发明可以获得99.8%以上的布南色林药用原料。反应溶剂来源广泛、价廉、无毒、环保,反应温度低,能耗小,操作简便,产品纯度好,适合工业生产。
具体实施方式
下面的实施例说明本发明,但不以实施例来限定本发明。
实施例 1 2-对甲基苯磺酸-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶酯(中间体Ⅱ-1)的制备
搅拌下将2.71g(10.0 mmol)中间体Ⅰ溶于40mL 的三氯甲烷中,加入溶有1.93 g(10.2 mmol)对甲苯磺酰氯的三氯甲烷5 mL,滴入1.4mL吡啶,40 ℃搅拌反应,TLC监测反应完成,搅拌下将反应物倾入100mL水中,调pH至中性,加入甲基叔丁基醚萃取,分液,水洗提取液,旋蒸除去萃取液得中间体Ⅱ-1白色固体,粗品经重结晶得3.18g中间体Ⅱ-1,收率75.3%,m.p.: 117~118 ℃。
中间体Ⅱ-1的结构为:
MS:m/e 426,[M+H]
IR吸收峰(cm-1):2958.5, 2929.6, 2855.2, 1606.9, 1592.6, 1549.1, 1509.8, 1470, 1447.1, 1392.8, 1370.1, 1221.1, 1195.8, 1157.6, 1087.4, 1015.8, 980, 936.5, 876.7,827.2, 665.4。
1H NMR (500MHz,CDCl3,δppm): 1.300~ 1.350 (m,4H, 2-CH2-),1.421 (m,2H, 2-CH2-), 1.651 (m,2H, -CH2-),2.444 (s,3H, -CH3),2.647~2.671 (t,2H, -CH2-),2.819~2.844 (t,2H, -CH2-), 6.818(s,1H, -CH-C-N-),7.113~7.214 (dd,4H, -ph-F),7.313~7.329 (d,2H, -p-H-ph-SO3-),7.874~7.889 (d,2H, -o-H-ph- SO3-)。
实施例 2 2-对甲基苯磺酸-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶酯(中间体Ⅱ-1)的制备
按照实施例1的方法,调整对甲基苯磺酰氯的摩尔数为反应物中间体Ⅰ的2倍,中间体Ⅱ-1的收率为83.5%。
实施例 3 2-对甲基苯磺酸-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶酯(中间体Ⅱ-1)的制备
按照实施例1的方法,调整对甲基苯磺酰氯的摩尔数为反应物中间体Ⅰ的5倍、10倍、20被倍,中间体Ⅱ-1的收率均低于75%,产品后处理损失较大。
实施例 4 2-对甲基苯磺酸-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶酯(中间体Ⅱ-1)的制备
将2.71g(10.0 mmol)中间体Ⅰ溶于55mL吡啶中,充分搅拌,加入3.0 g(15.8 mmol)对甲苯磺酰氯固体,催化剂三乙胺,室温搅拌反应,TLC监测反应完成,减压浓缩反应液,反应物倾入水中,析出固体,过滤,滤液用乙酸乙酯萃取,浓缩提取液的固体,合并固体得3.25g中间体Ⅱ-1,收率77.3%。
实施例5-17 2-对甲基苯磺酸-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶酯(中间体Ⅱ-1)的制备
搅拌下将1.0g(3.7 mmol)中间体Ⅰ加入20 mL表1的溶剂1中得溶液1,将1.9 g(10.0 mmol)对甲苯磺酰氯溶于10 mL溶剂2中得溶液2,将溶液2滴入溶液1中,加入表1中的催化剂,室温搅拌反应,反应5小时中间体Ⅱ-1的转化率(%)见表1。
表1:不同溶剂下制备中间体Ⅱ-1的转化率(%)
实施例 | 溶剂1 | 溶剂2 | 催化剂 | 转化率% |
5 | 吡啶 | 氯仿 | 三乙胺 | 85 |
6 | DMF | DMF | 吡啶 | 76 |
7 | THF | 二氯甲烷 | 吡啶 | 62 |
8 | 乙腈 | 二氯甲烷 | DMAP | 23 |
9 | DMAC | DMAC | 吡啶 | 86 |
10 | NMP | NMP | 三乙胺 | 40 |
11 | 丙酮 | 二氯甲烷 | N-乙基哌嗪 | 38 |
12 | PEG400 | 二氯甲烷 | 三乙胺 | 28 |
13 | MTBE | 氯仿 | 吡啶 | 8 |
14 | DMSO | 二氯甲烷 | 碳酸钾 | 2 |
15 | EtOAC | 二氯甲烷 | 吡啶 | 52 |
16 | 甲苯 | 二氯甲烷 | 三乙胺 | 41 |
17 | 石油醚 | 二氯甲烷 | 吡啶 | 20 |
上述各反应在-10℃反应结果不优于上述列表转化率,在回流条件下转化率增加,但杂质相应也有大幅度增加。
实施例18 布南色林的制备
在20 ml N-乙基哌嗪中,加入1.0g的中间体Ⅱ-1(2.35mmol),加入碳酸钾0.5g,搅拌加热至回流,TLC监测反应完成,停止加热,冷却后倾入水与乙酸乙酯的混合液中搅拌,分液,水洗,有机相用2.0mol/L盐酸萃取2次,合并无机层,用饱和碳酸钾溶液调pH至中性,析出白色固体,过滤得0.58g布南色林,收率67.2%,精制布南色林HPLC检测纯度99.8%。m.p.:123~125℃,
光谱检测数据:
ESI-MS:m/e 368,[M+H]
IR吸收峰(cm-1):3076, 3037, 2980, 2920, 2848, 2823, 1892, 1605, 1507, 1586, 1547, 1467, 1450, 1378, 1293, 1244, 1218, 1166, 1089, 833, 732。
1H NMR (500MHz,CDCl3,δppm):1.115~1.142 (t,3H, -CH3),1.362~1.434 (m,6H, 3-CH2-),1.782 (s,2H, -CH2-) , 2.445~2.486(q,2H, -CH2-) , 2.563 (s,6H, 3-CH2-),2.882 (s,2H, -CH2-), 3.534 (s,4H, 2-CH2-) , 6.294(s,1H, -CH-C-N-), 7.054 ~ 7.087 (dd,2H, -ph-F),7.201~7.224 (dd,2H, -ph-F)。
实施例19 2-甲基磺酸-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶酯(中间体Ⅱ-2)的制备
搅拌下将1.36g(5.01 mmol)中间体Ⅰ溶于30 mL吡啶中,加入催化剂三乙胺和碳酸钾,滴入6mL溶有2.0mL(25.84 mmol)甲磺酰氯的二氯甲烷,室温搅拌反应,TLC监测反应完成,搅拌下将反应物倾入水和乙酸乙酯中,调pH至中性,萃取,水洗提取液,旋蒸除去萃取液得1.25g中间体Ⅱ-2,收率71.4%。
光谱检测数据:
ESI-MS:m/e 350,[M+H]
IR吸收峰(cm-1):2929.6, 2857.8, 1608.4, 1593.3, 1548.2, 1512.6, 1474.1, 1449.2,1378.8,1333.8,1304.2,1225.5,1193.1,1161.8,1088.4,1044.5,1017.6,982.5,936.1,879.0,851.9,818.9,789.3,753.8,717.3,687.4,660.9。
1H NMR (500MHz,CDCl3,δppm):1.337~1.377 (m,2H, -CH2-),1.428~1.486 (m,4H, 2-CH2-),1.798 ~1.846 (m,2H, -CH2-) , 2.701~2.725(t,2H, -CH2-),2.966~ 2.990 (t,2H, -CH2-) , 3.509 (s,3H, CH3-) , 6.814(s,1H, -CH-C-N-),7.108~7.143 (t,2H, -ph-F),7.223~7.251 (m,2H, -ph-F)。
实施例20 2-甲基磺酸-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶酯(中间体Ⅱ-2)的制备
搅拌下将1.10g(4.05 mmol)中间体Ⅰ溶于30mL二氯甲烷中,加入催化剂三乙胺,滴入15mL溶有5mL(64.60 mmol)甲磺酰氯的二氯甲烷,室温搅拌反应,TLC监测反应完成,按照实施例19的方法进行后处理,得0.91g中间体Ⅱ-2,收率64.2%,产物与实施例19相同。
实施例21 布南色林的制备
在10mL N-乙基哌嗪中,加入1.0g的中间体Ⅱ-2(2.86 mmol),加入0.5mL吡啶和0.6g碳酸钾,140℃搅拌反应,TLC监测反应完成,冷却后倾入水与乙酸乙酯的混合液中搅拌,分液,水洗有机相,用2.0mol/L盐酸萃取2次,合并无机层,用饱和碳酸钾溶液调pH至中性,析出白色固体,过滤得布南色林0.66g,收率62.7%,产物与实施例18一致。
实施例 22 2-苯磺酸-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶酯(中间体Ⅱ-3)的制备
搅拌下将2.71g(10.0 mmol)中间体Ⅰ溶于30 mL氯仿中,滴入催化剂三乙胺,加入1.6 mL(12.5 mmol)苯磺酰氯, 40℃搅拌反应,TLC监测反应完成,搅拌下将反应物倾入水中,调pH至中性,加入乙酸乙酯萃取,分液,水洗提取液,干燥,旋蒸除去萃取液得2.6g中间体Ⅱ-3,收率63.3%,m.p.:147~149℃。
中间体Ⅱ-3的分子结构为:
光谱检测数据:
ESI-MS:m/e 412,[M+H]
IR吸收峰(cm-1):2924.4,2854.7,1606.4,1592.4,1549.5,1509.8,1470.8,1448.1,1392.9,1366.7,1304.8,1222.3,1160.9,1128.0,1111.2,1046.4,1007.9,986.7,968.4,937.7,879.9,833.5,810.3,789.0,773.5,743.2,657.8。
1H NMR (500MHz,CDCl3,δppm):1.274~1.368 (m,4H, 2-CH2-),1.397~ 1.445 (m,2H, -CH2-),1.614 ~1.662 (m,2H, -CH2-) , 2.648~2.673(t,2H, -CH2-),2.805~ 2.830 (t,2H, -CH2-),6.822(s,1H, -CH-C-N-),7.099~7.133 (t,2H, o-ph-F),7.190~7.218 (t,2H, m-ph-F),7.525~7.556 (t,2H, m-ph-SO3-),7.643~7.673 (t,H, p-ph-SO3-),8.007~8.022 (d,2H, o-ph-SO3-)。
实施例 23 2-苯磺酸-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[b]吡啶酯(中间体Ⅱ-3)的制备
搅拌下将0.54g(2.0 mmol)中间体Ⅰ溶于10 mL二氯甲烷中,加入催化剂吡啶,滴入0.5mL(3.91 mmol)苯磺酰氯,室温搅拌反应,TLC监测反应完成,搅拌下将反应物倾入水和甲基叔丁基醚的混合溶液中,调pH至中性,萃取,分液,水洗提取液,干燥,旋蒸除去萃取液得0.63g中间体Ⅱ-3,收率76.6%,
实施例24 布南色林的制备
在30mL N-乙基哌嗪中,加入1.0g的中间体Ⅱ-3(2.43 mmol),加入0.5mL三乙胺和0.5g碳酸钾,回流搅拌反应,TLC监测反应完成,冷却后倾入水与乙酸乙酯的混合液中搅拌,分液,水洗有机相,用2.0mol/L盐酸萃取2次,合并无机层,用饱和碳酸钾溶液调pH至中性,析出白色固体,过滤得布南色林0.54g,收率60.5%,产物与实施例18相同。
实施例25 布南色林的制备
在2个反应瓶中分别加入25mLN-乙基哌嗪中,再各依次分别加入5mL含有1.0g的中间体Ⅱ-3(2.43 mmol)的NMP、0.5mL吡啶和0.5g碳酸钾,分别在室温,80℃和回流条件下反应,TLC监测反应进程,10小时反应转化率分别为25%、50%和75%,目标物与实施例18相同。
Claims (9)
1.一种合成布南色林的方法,其特征在于包括以下步骤:
(1)在反应器中,将4-(4-氟苯基)- 5,6,7,8,9,10 -六氢环辛烷并[b]吡啶-2(1H)-酮(命名为中间体Ⅰ)溶于一定量的反应溶剂中,搅拌下加入取代磺酰氯或加入溶有取代磺酰氯的有机溶液,再加入催化剂,在合适的温度下进行反应,用TLC监测反应至完成,将反应液倾入水中,析出固体,过滤或提取有机相,水洗,浓缩,制得4-(4-氟苯基)- 5,6,7,8, 9 ,10 -六氢环辛烷并[b]吡啶-2磺酸酯(命名为中间体Ⅱ-1~n),中间体Ⅱ-1~n精制或不精制直接投入下一步反应;其中:反应溶剂是醚、胺、酰胺、酯、酮、卤代烃、腈、烃及杂环化合物中的一种或几种;
(2)在一定量的N-乙基哌嗪中,搅拌下加入中间体Ⅱ-1~n或溶有中间体Ⅱ-1~n的有机溶液,再加入催化剂,在合适的温度下进行反应, TLC监测反应完成,将反应液倒入冷水中,萃取,再经调酸调碱析出固体,过滤,干燥得布南色林,精制得纯度99.8%的布南色林。
2.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(1)中反应溶剂醚是C1~C12对称醚或非对称醚以及直链或支链或环醚,其中一种;
胺是二乙胺、三乙胺,其中一种;
酰胺是N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)、N,N -二甲基丙烯基脲(DMPU),其中一种;
酯是乙酸乙酯(EtOAC),乙酸甲酯,甲酸乙酯,乙酸丁酯,苯甲酸甲酯,苯甲酸乙酯其中一种;
酮是丙酮,丁酮,N-甲基吡咯烷酮(NMP),其中一种;
卤代烃是氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和1,1,1-三氯乙烷,其中一种;
腈是C2~C8腈,其中一种;
烃是己烷、环己烷、石油醚、苯、甲苯、二甲苯,其中一种;
杂环化合物是吡啶、N-甲基咪唑,其中一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(1)中取代磺酰氯是含1-12个C的直链或支链烷、烯、炔、卤代烃基取代磺酰氯其中一种,溶解取代磺酰氯的溶剂是氯仿、二氯甲烷、DMAC、DMF、NMP,其中一种,每1 mol中间体Ⅰ使用取代磺酰氯或溶有取代磺酰氯的有机溶液1.0~3.0 mol。
4.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(1)中,中间体Ⅰ的质量与反应溶液的体积比是1:(10~20 )(g/mL)。
5.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(1)中采用磁力搅拌或机械搅拌方法,反应温度为-10℃~150℃或回流反应。
6.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(1)中催化剂是二乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠,其中一种或几种。
7.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(2)中溶解中间体Ⅱ-1~n的有机溶剂是DMF、DMAC、NMP,其中一种,中间体Ⅱ-1~n的质量与反应溶液的体积比是1:(10~20 )(g/mL)。
8.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(2)中采用磁力搅拌或机械搅拌方法,反应温度为室温~180℃或回流反应。
9.根据权利要求1所述的合成方法,其特征在于:步骤(2)中催化剂是三乙胺、吡啶、N-乙基哌嗪、碳酸钾,其中一种或几种。
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