CN114349714A - 一种二苯并二氮卓衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二苯并二氮卓衍生物及其制备方法和应用，所述二苯并二氮卓衍生物的合成方法简单，且基于本发明的三氟甲基取代的二苯并二氮卓衍生物普遍具有抗癌活性，后续通过简单的衍生反应，就可以合成出一系列其他具有良好抗癌活性的苯二氮卓药物分子。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种二苯并二氮卓衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
苯二氮卓类化合物是1,4-苯二氮卓的衍生物，主要作用于脑干网状结构和大脑边缘系统(包括杏仁核、海马等)。脑内有两类神经元可影响情绪反应，并互相制约，去甲肾上腺素能神经元增加焦虑反应，而5-羟色胺能神经元则抑制之。苯二氮卓类药可增加脑内5-羟色胺水平，并增强另一种抑制性递质—γ-氨基丁酸(GABA)的作用，GABA可抑制去甲肾上腺素能神经元的作用。本类药物由于毒性小，临床用途多，已逐渐替代巴比妥类药，成为当前临床应用最广的镇静催眠药。
苯二氮卓类药物具有镇静、安眠、抗焦虑、抗惊厥，以及松弛肌肉的作用。其是一大类药物的总称，代表药物有地西泮，即广为熟知的安定片，还有氟西泮、奥沙西泮、劳拉西泮等等，改善睡眠比较好的有氯硝西泮，这类药物在药物的作用方面有些许差异，小剂量时有良好的抗焦虑作用，如常用的劳拉西泮、奥沙西泮等等。镇静安眠作用在剂量增大时候会出现，常用的有地西泮、氯硝西泮，但药物都有成瘾的风险，不建议长期服用。此外，苯二氮卓类药物还是抗癫痫药，癫痫患者可以长期服用，尤其对于癫痫持续状态，地西泮是比较好的控制癫痫持续状态的药物，所以合成二氮卓类化合物尤为重要。
由于合成中环骨架需要克服不利的熵效应以及焓效应，这类药物的直接合成一直是有机合成领域一大难点。因此，开发更多的苯二氮卓类衍生物及其高效的合成方法、制备具有药物活性的苯二氮卓化合物及其同类衍生物成为众多有机合成工作者的研究目标，现有技术中尚未有合成含有三氟甲基取代的苯二氮卓类化合物的方法。
发明内容
本发明解决的技术问题为：提供一种二苯并二氮卓衍生物及其制备方法，具有该结构的二苯并二氮卓衍生物合成方法简单，用以解决现有技术中二苯并二氮卓衍生物的制备困难的技术问题。
本发明提供的具体解决方案包括如下步骤：
本发明的第一方面提供了一种二苯并二氮卓衍生物，所述二苯并二氮卓衍生物的结构如式I-a或I-b所示：
其中，
R1选自取代或未取代的苯磺酰基；
R2选自H、F、Cl、甲基、乙基、4-咔唑基、3，5-二甲基、4，5-(2-甲基)噻唑基、4，5-(二氟)-二噁唑或C6-C10芳基；
R3选自H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R5选自H或氯；
R6选自氢或氟。
基于本发明的二苯并二氮卓衍生物，在二苯并二氮卓的8-号位引入了CF3，具有该结构的二苯并二氮卓衍生物可通过过渡金属催化环化反应来获取；且引入CF3后的I-b的抗癌活性显著提升。
进一步地，所述二苯并二氮卓衍生物的结构如式I-a1所示，
式I-a1中，Ra选自H或卤素；
Rb选自H、卤素或C1-C4烷基；
优选地，式I-a1中，Ra选自H、F或Cl；
优选地，式I-a1中，Rb选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；
优选地，式I-a1中，R2选自H、4-F、4-Cl、5-F、5-Cl、6-F、6-Cl、4-甲基或4-苯基；
优选地，式I-a1中，R3选自H，或者11位取代的F、Cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基，或者12位取代的F、Cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；且R2和R3不同时为甲基。
本发明的第二方面提供所述二苯并二氮卓衍生物的制备方法，其中，式I-a所示的二苯并二氮卓衍生物的制备方法包括如下步骤：
S11、将第一钯催化剂、配体V溶于第一有机溶剂中，在0-50℃下和惰性气体保护下反应生成第二钯催化剂，得到第二钯催化剂溶液，其中，所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、三氯甲烷、四氯化碳、氯苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环中的一种，所述第一钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3·CHCl3或Pd(PPh3)2Cl2中的一种；所述配体V选自以下结构中的一种：
S12、将式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮、式IV所示的氮杂硫叶立德以及所述第二钯催化剂溶液混合得到第一混合反应液，所述第一混合反应液在40-60℃下反应得到式I-a所示的二苯并二氮卓衍生物；
式I-b所示的二苯并二氮卓衍生物的制备方法包括如下步骤：
S21、将第一钯催化剂、配体V溶于第一有机溶剂中，在0-50℃下和惰性气体保护下反应生成第二钯催化剂，得到第二钯催化剂溶液，其中，所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、三氯甲烷、四氯化碳、氯苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环中的一种，所述第一钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3·CHCl3或Pd(PPh3)2Cl2中的一种；所述配体V选自以下结构中的一种：
S22、将式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮、式IV所示的氮杂硫叶立德以及所述第二钯催化剂溶液混合得到第一混合反应液，所述第一混合反应液在40-60℃下反应得到式I-a所示的二苯并二氮卓衍生物；
S23、将式I-a所示的二苯并二氮卓衍生物、镁粉在甲醇溶剂中，在30-50℃下反应1-8h，得到式VI所示的中间产物；
S24、将式VI所示的中间产物溶于二氯甲烷中，在-20℃～25℃下加入三乙胺以及式III-a所示的苯甲酰氯得到第三混合反应液，在惰性气体下，在10-50℃下反应1-6h，然后在所述第三混合反应液加入氯化铵饱和溶液，经有机相和水相分离，无水硫酸钠对有机相进行干燥，旋蒸，得到式VIII所示的中间产物，将式VIII所示的中间产物溶于乙酸乙酯中，加入钯碳催化剂，在氢气氛围下还原2-6h，得到式VII所示的中间产物；
S25、将式VII所示的中间产物溶于二氯甲烷中，在-20℃～25℃下加入三乙胺以及式III-b所示的苯甲酰氯得到第三混合反应液，在惰性气体下，在10-50℃下反应1-6h，得到式I-b所示的二苯并二氮卓衍生物；
进一步地，S11中所述第一钯催化剂与所述配体V的摩尔比为1：(1～1.5)。
进一步地，S12和S22中所述式III-1所示的三氟甲基苯并噁嗪酮与所述式IV所示的氮杂硫叶立德的摩尔比分别为1：(1～2)；
进一步地，S12和S22中所述第一混合反应液中式IV所示的氮杂硫叶立德的浓度分别为0.1～0.5mol/L；
进一步地，S12和S22中分别通过TLC监测反应进程，待反应完成后，以石油醚和乙酸酯为淋洗液进行柱层析得到S12中式I-a所示的目标产物，所述石油醚和乙酸酯的体积比为(50:1)～(25:1)。
进一步地，所述第一有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、四氯化碳或氯苯。
进一步地，S23中式I-a所示的二苯并二氮卓衍生物与镁粉中镁的摩尔比为1：(4～6)。
进一步地，S24中式VI所示的中间产物、三乙胺、III-a所示的苯甲酰氯、钯碳催化剂的摩尔比为1：(4～6)：(1～2)：(0.05～0.5)。
本发明的第三方面提供了一种抗癌药物，抗癌药物含有治疗有效量的如上所述的二苯并二氮卓衍生物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐。
本发明的第四方面提供了如上所述的二苯并二氮卓衍生物在制备肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用，所述肿瘤细胞优选为A431、Hep G2和Hep 3B2.1-7中的至少一种。
基于本发明的技术方案具有如下有益技术效果：
(1)直接的过渡金属催化的环化反应来获取含有三氟甲基的苯二氮卓衍生物尚未见文献报道，本发明以三氟甲基苯并噁嗪酮底物和氮杂硫叶立德为原料，钯催化剂(比如，由三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物和(2S,4S)-(-)-2,4-双(二苯基磷)戊烷配体配位生成)催化脱羧烯丙基化/Cope重排的串联环化化反应，高效、高选择性地合成了一系列三氟甲基取代的苯二氮卓类衍生物，且制备方法简单、易操作、产率高。
(2)本发明的三氟甲基取代的二苯并二氮卓衍生物普遍具有抗癌活性，且所述以三氟甲基取代的苯二氮卓类衍生物(比如I-a)为原料，后续通过简单的衍生反应，就可以合成出一系列其他具有良好抗癌活性的苯二氮卓药物分子。
(3)基于本发明的方法，以三氟甲基苯并噁嗪酮底物和氮杂硫叶立德为原料一步高效构筑苯二氮卓类化合物，并且具有较好的抗癌活性，且制备条件温和，原料简单易得。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，下面描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明实施例提供了一种二苯并二氮卓衍生物，二苯并二氮卓衍生物的结构如式I-a或I-b所示：
其中，
R1选自取代或未取代的苯磺酰基；
R2选自H、F、Cl、甲基、乙基、4-咔唑基、3，5-二甲基、4，5-(2-甲基)噻唑基、4，5-(二氟)-二噁唑或C6-C10芳基；
R3选自H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R5选自H或氯；
R6选自氢或氟。
基于本发明的二苯并二氮卓衍生物，在二苯并二氮卓的8-号位引入了CF3，具有该结构的二苯并二氮卓衍生物可通过过渡金属催化环化反应来获取；且引入CF3后的I-b的抗癌活性显著提升。
根据本发明的一种优选实施方式，所述二苯并二氮卓衍生物的结构如下式所示，
式I-a1中，Ra选自H或卤素；Rb选自H、卤素或C1-C4烷基。
根据本发明的一种优选实施方式，式I-a1中，Ra选自H、F或Cl。
根据本发明的一种优选实施方式，式I-a1中，Rb选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
形成的苯磺酰基取代基优选为4-甲基苯磺酰基、4-叔丁基苯磺酰基、4-氟苯磺酰基、3-氯苯磺酰基、3-氯-4甲基苯磺酰基。
根据本发明的一种优选实施方式，式I-a1中，R2选自H、4-F、4-Cl、5-F、5-Cl、6-F、6-Cl、4-甲基或4-苯基；R3选自H，或者11位取代的F、Cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基，或者12位取代的F、Cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；且R2和R3不同时为甲基。
R2的例子包括但不限于：H、4-甲基、4-氟、4-氯、4-苯基、5-氯或6-氟；
R3的例子包括但不限于：H、11-氯、12-甲基、12-氟。
较好地，式I-a1的例子包括：式I-a-11所示化合物、式I-a-3所示化合物、式I-a-5所示化合物、式I-a-6所示化合物、式I-a-9所示化合物、式I-a-10所示化合物、式I-a-13所示化合物、式I-a-18所示化合物、式I-a-19所示化合物。
式I-b中，R2和R3优选均为H。
本发明实施例提供了一种二苯并二氮卓衍生物的制备方法，式I-a所示的二苯并二氮卓衍生物的制备方法包括如下步骤：
S11、将第一钯催化剂、配体V溶于第一有机溶剂中，在0-50℃下和惰性气体保护下反应生成第二钯催化剂，得到第二钯催化剂溶液，其中，所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、三氯甲烷、四氯化碳、氯苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环中的一种，所述第一钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3·CHCl3或Pd(PPh3)2Cl2中的一种；所述配体V选自以下结构中的一种：
S12、将式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮、式IV所示的氮杂硫叶立德以及所述第二钯催化剂溶液混合得到第一混合反应液，所述第一混合反应液在40-60℃下反应得到式I-a所示的二苯并二氮卓衍生物；
式I-b所示的二苯并二氮卓衍生物的制备方法包括如下步骤：
S21、将第一钯催化剂、配体V溶于第一有机溶剂中，在0-50℃下和惰性气体保护下反应生成第二钯催化剂，得到第二钯催化剂溶液，其中，所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、三氯甲烷、四氯化碳、氯苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环中的一种，所述第一钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3·CHCl3或Pd(PPh3)2Cl2中的一种；所述配体V选自以下结构中的一种：
S22、将式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮、式IV所示的氮杂硫叶立德以及所述第二钯催化剂溶液混合得到第一混合反应液，所述第一混合反应液在40-60℃下反应得到式I-a所示的二苯并二氮卓衍生物；
S23、将式I-a所示的二苯并二氮卓衍生物、镁粉在甲醇溶剂中，在30-50℃下反应1-8h，得到式VI所示的中间产物；
S24、将式VI所示的中间产物溶于二氯甲烷中，在-20℃～25℃下加入三乙胺以及式III-a所示的苯甲酰氯得到第三混合反应液，在惰性气体下，在10-50℃下反应1-6h，然后在所述第三混合反应液加入氯化铵饱和溶液，经有机相和水相分离，无水硫酸钠对有机相进行干燥，旋蒸，得到式VIII所示的中间产物，将式VIII所示的中间产物溶于乙酸乙酯中，加入钯碳催化剂，在氢气氛围下还原2-6h，得到式VII所示的中间产物；
S25、将式VII所示的中间产物溶于二氯甲烷中，在-20℃～25℃下加入三乙胺以及式III-b所示的苯甲酰氯得到第三混合反应液，在惰性气体下，在10-50℃下反应1-6h，得到式I-b所示的二苯并二氮卓衍生物；
基于本发明实施例的二苯并二氮卓衍生物的制备方法，S11中所述第一钯催化剂与所述配体V的摩尔比为1：(1～1.5)。
基于本发明实施例的二苯并二氮卓衍生物的制备方法，S12和S22中所述式III-1所示的三氟甲基苯并噁嗪酮与所述式IV所示的氮杂硫叶立德的摩尔比分别为1：(1～2)。
基于本发明实施例的二苯并二氮卓衍生物的制备方法，S12和S22中所述第一混合反应液中式IV所示的氮杂硫叶立德的浓度分别为0.1～0.5mol/L。
基于本发明实施例的二苯并二氮卓衍生物的制备方法，S12和S22中分别通过TLC监测反应进程，待反应完成后，以石油醚和乙酸酯为淋洗液进行柱层析得到S12中式I-a所示的目标产物，所述石油醚和乙酸酯的体积比为(50:1)～(25:1)。
基于本发明实施例的二苯并二氮卓衍生物的制备方法，所述第一有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、四氯化碳或氯苯。
基于本发明实施例的二苯并二氮卓衍生物的制备方法，S23中甲醇溶剂中式I-a所示的二苯并二氮卓衍生物与镁粉中镁的摩尔比为1：(4～6)。
基于本发明实施例的二苯并二氮卓衍生物的制备方法，S24中式VI所示的中间产物、三乙胺、III-a所示的苯甲酰氯、钯碳催化剂的摩尔比为1：(4～6)：(1～2)：(0.05～0.5)。
优选地，S24中在0℃下加入三乙胺以及式III-a所示的苯甲酰氯得到第三混合反应液，该条件下，得到的式VII产率较佳；S25中在0℃下加入三乙胺以及式III-b所示的苯甲酰氯得到I-b所示的二苯并二氮卓衍生物产率较佳。
优选地，S11中所述第一有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、四氯化碳或氯苯，产率远高于在溶剂甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环中的一种中的产率。
优选地，S11和S21中所述钯催化剂选自Pd2(dba)3·CHCl3。
优选地，S11和S21中所述配体V为
与Pd2(dba)3·CHCl3配位生成的钯金属催化剂活性最佳。
优选地，S23中通过TLC监测反应进程，待反应完成后，以石油醚和乙酸酯为淋洗液进行柱层析得到式VI所示的目标产物，所述石油醚和乙酸酯的体积比为(30:1)～(20:1)。
本发明实施例还提供了一种抗癌药物，抗癌药物含有治疗有效量的如上所述的二苯并二氮卓衍生物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐。
本发明所述二苯并二氮卓衍生物可用于制备肿瘤细胞增殖抑制剂，所述肿瘤细胞优选为A431、Hep G2和Hep 3B2.1-7中的至少一种。
实施例1
化合物I-a-1的制备方法如下：
如反应式A所示，在室温下，三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物(0.005mmol，5mol％)与配体V(0.006mmol，6mol％)溶于1毫升1,2-二氯乙烷中，在氩气保护下搅拌30分钟。随后加入式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮(0.1mmol，1.0equiv，其中R3为H，R1为-Ts)，式IV所示的氮杂硫叶立德(0.15mmol，1.5equiv，其中R2为H)，反应混合物继续在50℃下反应直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝(40:1)柱层析直接得到式I-a-1目标产物，12h反应完全，产率94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.58–7.45(m,4H),7.38(m,3H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.12–7.03(m,1H),6.86(t,J＝7.7Hz,1H),6.63(d,J＝8.0Hz,1H),4.53(m,1H),3.75(d,J＝6.7Hz,1H),2.41(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)144.3,140.0,139.9,136.1,131.2,130.7,129.7,129.6,129.2,128.9,128.6(q,J＝58Hz),127.5,126.0,125.4,125.3,120.6,119.9,56.6(q,J＝30Hz),21.5.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-71.9.
高分辨：计算值：[M+H]+:419.1036，实测值:419.1039.
熔点：174-176℃.
实施例2
化合物I-a-2的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮中R3为11-甲氧基，最终得到式I-a-2目标产物，产率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.6–7.4(m,4H),7.3(m,2H),7.1(t,J＝7.5Hz,1H),6.9(m,2H),6.8(s,1H),6.6(d,J＝8.6Hz,1H),4.5–4.3(m,1H),3.8(s,3H),3.7(d,J＝6.7Hz,1H),2.4(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)159.7,144.2,139.8,136.0,132.4,131.9,131.2,130.0(q,J＝223Hz),129.8,128.7,127.6,125.7,123.1,120.6,119.9,113.9,111.4,55.7(q,J＝32Hz),55.5,21.5.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-71.9.
高分辨：计算值：[M+H]+:449.1141，实测值:449.1136.
熔点：182-184℃.
实施例3
化合物I-a-3的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮中R3为11-氯，最终得到式I-a-3目标产物，产率79％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.54–7.45(m,4H),7.39(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),7.28(d,J＝2.9Hz,3H),7.12(m,1H),6.89(m,1H),6.65(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),4.43(m,1H),3.70(d,J＝6.9Hz,1H),2.43(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)144.5,139.6,138.2,135.8,135.0,132.2,132.1,131.3,129.9,129.8,129.1,127.6,125.8,125.5(q,J＝47Hz),124.7,121.0,120.0,55.7(q,J＝30Hz),21.5.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-71.9.
高分辨：计算值：[M+H]+:453.0646，实测值:453.0653.
熔点：174-176℃.
实施例4
化合物I-a-4的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮中R3为12-甲基，最终得到式I-a-4目标产物，产率89％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.50(dd,J＝15.9,8.1Hz,3H),7.39(s,1H),7.25(d,J＝6.7Hz,2H),7.17(s,2H),7.09(m,1H),6.86(m,1H),6.62(d,J＝8.1Hz,1H),4.43(s,1H),3.69(s,1H),2.42(s,3H),2.36(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)144.2,140.1,139.9,139.8,136.1,131.3,131.2,129.9,129.7,129.0,127.9(q,J＝90Hz),127.6,125.5,125.1,123.2,120.6,119.9,55.7(q,J＝30Hz),21.5,21.0.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-72.0.
高分辨：计算值：[M+H]+:433.1192，实测值:433.1198.
熔点：218-220℃.
实施例5
化合物I-a-5的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮中R3为12-氟，最终得到式I-a-5目标产物，产率83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.41(dd,J＝8.4,2.1Hz,3H),7.33–7.15(m,4H),7.12–6.92(m,2H),6.80(m,1H),6.57(d,J＝8.0Hz,1H),4.42(m,1H),3.67(d,J＝6.7Hz,1H),2.34(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)162.4(d,J＝250Hz),144.5,141.2(d,J＝10Hz),140.0,135.8,129.8,129.2,127.6,126.9(d,J＝10Hz),126.6(d,J＝4Hz),124.2(q,J＝215Hz),120.9,120.0,118.2,118.0,116.4,116.2,55.7(q,J＝30Hz),21.5.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-73.8(d,J＝360Hz),-110.0(d,J＝70Hz).
高分辨：计算值：[M+H]+:437.0941，实测值:437.0938.
熔点：174-176℃.
实施例6
化合物I-a-6的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮中R1为4-叔丁基苯磺酰基，最终得到式I-a-6目标产物，产率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.7–7.5(m,2H),7.5–7.5(m,1H),7.4–7.4(m,3H),7.4–7.3(m,2H),7.2–7.2(m,1H),7.0–7.0(m,1H),6.8(m,1H),6.5(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),4.2(m,1H),3.7(d,J＝7.2Hz,1H),1.2(s,9H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)157.4,143.3,140.0,139.7,135.6,134.7,131.5,130.9,130.5,129.7,128.9(q,J＝13Hz),127.2,126.3,125.4,124.8,120.4,119.6,55.4(q,J＝30Hz),35.2,30.9.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-71.9.
高分辨：计算值：[M+H]+:461.1505，实测值:461.1511.
熔点：157-159℃.
实施例7
化合物I-a-7的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮中R1为4-溴苯磺酰基，最终得到式I-a-7目标产物，产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.59(m,3H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.46–7.32(m,5H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.92(t,J＝7.8Hz,1H),6.69(d,J＝8.3Hz,1H),4.66(d,J＝7.3Hz,1H),3.71(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)140.4,139.1,138.2,132.3,131.1,130.8,129.9,129.7,129.4,129.2,127.3(q,J＝204Hz),126.4,126.3,123.1,121.4,120.4,56.7(q,J＝29Hz).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-71.6.
高分辨：计算值：[M+H]+:482.9984，实测值:482.9986.
熔点：171-173℃.
实施例8
化合物I-a-8的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮中R1为4-氟苯磺酰基，最终得到式I-a-8目标产物，产率87％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.59(m,3H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(m,3H),7.16–7.06(m,3H),6.90(t,J＝7.7Hz,1H),6.67(d,J＝8.1Hz,1H),4.67(p,J＝7.3Hz,1H),3.73(d,J＝6.3Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)166.7,164.1,140.3,139.2,135.2(d,J＝3Hz),131.1,130.8,130.5,130.4,130.0,129.7,129.3,129.2,127.7(q,J＝375Hz),126.2,126.0(d,J＝2Hz),121.2,120.3,116.4,116.1,56.6(q,J＝30Hz).
高分辨：计算值：[M+H]+:423.0785，实测值:423.0780.
熔点：155-157℃.
实施例9
化合物I-a-9的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮中R1为3-氯苯磺酰基，最终得到式I-a-9目标产物，产率84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.59–7.54(m,3H),7.50(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.47–7.32(m,5H),7.18–7.10(m,1H),6.92(m,1H),6.69(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),4.64(p,J＝7.4Hz,1H),3.73(d,J＝6.2Hz,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)143.3,140.6,140.3,138.9,135.3,133.1,131.1,130.7,130.2,129.8,129.7,129.4,129.3,128.7(q,J＝57Hz),127.7,126.2,125.7,121.3,120.4,56.6(q,J＝20Hz).
高分辨：计算值：[M+Na]+:calcd 461.0309，实测值:461.0313.
熔点：154-156℃.
实施例10
化合物I-a-10的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮中R1为3-氯-4-甲基苯磺酰基，最终得到式I-a-10目标产物，产率82％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.59–7.54(m,2H),7.49(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.46–7.28(m,5H),7.13(m,1H),6.90(m,1H),6.68(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),4.62(p,J＝7.3Hz,1H),3.74(d,J＝6.5Hz,1H),2.44(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)142.2,140.2,139.3,137.8,135.3,131.3,131.1,130.7,130.2,129.7,129.3,128.1,125.9,125.8,125.7,124.5(q,J＝281Hz),121.1,120.2,100.0,56.3(q,J＝30Hz),20.3.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-71.8.
高分辨：计算值：[M+H]+:453.0646，实测值:453.0654.
熔点：174-176℃.
实施例11
化合物I-a-11的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮中R1为3-氯-4-甲基苯磺酰基，氮杂硫叶立德IV中R2为5-氯，最终得到式I-a-11目标产物，产率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.50–7.44(m,2H),7.34(m,3H),7.27(t,J＝8.6Hz,3H),6.76(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.59(d,J＝2.3Hz,1H),4.48(p,J＝7.1Hz,1H),3.78(d,J＝6.3Hz,1H),2.37(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)142.5,141.0,139.2,137.5,135.5,134.6,132.2,131.5,130.6,130.1,130.0,129.6,128.0,125.7,125.6,124.3(q,J＝281Hz),123.8,120.8,119.4,55.9124.5(q,J＝30Hz),20.3.
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-71.82.
高分辨：计算值：[M+Na]+:509.0076，实测值:509.0081.
熔点：172-174℃.
实施例12
化合物I-a-12的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，氮杂硫叶立德IV中R2为5-甲基，最终得到式I-a-12目标产物，产率74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.54(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.42–7.32(m,3H),7.28(m,1H),7.26–7.21(m,2H),6.68(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.47–6.45(m,1H),4.56–4.38(m,1H),3.68(m,1H),2.42(s,3H),2.21(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)144.2,140.0,139.5,139.1,136.1,131.0,130.8,130.7,129.7,129.6,129.1,127.5,126.4(q,J＝187Hz),125.2,122.8,121.7,120.1,55.8(q,J＝20Hz),21.5,20.9.
19F NMR(377MHz,CDCl3)-72.0.
高分辨：计算值：[M+H]+:433.1192，实测值:433.1190.
熔点：188-190℃.
实施例13
化合物I-a-13的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，氮杂硫叶立德IV中R2为5-氯，最终得到式I-a-13目标产物，产率83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.68–7.52(m,3H),7.43(d,J＝7.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.0Hz,2H),7.19(d,J＝8.3Hz,2H),6.93–6.74(m,2H),4.80(s,1H),3.78(s,1H),2.39(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)144.7,139.5,138.7,135.8,130.9,130.8,130.6,130.0,129.9,129.6,129.0,127.6,125.9,125.4,124.9,124.2(q,J＝224Hz),120.8,55.8(q,J＝30Hz),21.6.
19F NMR(377MHz,CDCl3)-71.9.
高分辨：计算值：[M+H]+:453.0646，实测值:453.0650.
熔点：186-188℃.
实施例14
化合物I-a-14的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，氮杂硫叶立德IV中R2为6-氟，最终得到式I-a-14目标产物，产率61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.55–7.48(m,3H),7.46–7.39(m,2H),7.36–7.27(m,4H),6.94(m,1H),6.75(m,1H),4.67–4.45(m,1H),4.05–3.84(m,1H),2.44(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)153.7,151.3,144.6,139.8,135.7,133.7,130.7,130.5,129.9,129.9,129.5,127.5,126.3,125.9(q,J＝77Hz),125.8,125.5,125.3,118.2(d,J＝9Hz),114.2(d,J＝19Hz),55.2(q,J＝30Hz),21.5.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-69.2(d,J＝570Hz),-131.1.
高分辨：计算值：[M+H]+:437.0941，实测值:437.0946.
熔点：188-192℃.
实施例15
化合物I-a-15的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，氮杂硫叶立德IV中R2为4-甲基，最终得到式I-a-15目标产物，产率74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.49(d,J＝7.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.34–7.24(m,3H),7.17(dd,J＝19.3,8.1Hz,3H),6.83(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),6.48(d,J＝8.1Hz,1H),4.34(p,J＝7.3Hz,1H),3.49(d,J＝7.2Hz,1H),2.33(s,3H),2.19(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)144.2,139.7,137.3,136.0,131.4,130.9,130.7,130.6,129.8,129.6,129.5,129.0,128.9,127.5,125.6(q,J＝27Hz),125.4,120.2,56.0(q,J＝30Hz),21.4,20.3.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-71.8.
高分辨：计算值：[M+H]+:433.1192，实测值:433.1190.
熔点：188-190℃.
实施例16
化合物I-a-16的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮中R3为11-甲氧基，氮杂硫叶立德IV中R2为4-甲基，最终得到式I-a-16目标产物，产率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.43(m,2H),7.41(s,1H),7.36(d,J＝2.3Hz,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(s,2H),6.91(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.54(d,J＝8.2Hz,1H),4.32(p,J＝7.5Hz,1H),3.54(d,J＝7.2Hz,1H),2.41(s,3H),2.36(s,3H),2.27(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)144.1,139.8,139.5,137.4,136.0,131.5,131.3,130.5,129.8,129.6,127.5,127.4,127.2(q,J＝222Hz),125.7,125.2,125.1,120.2,55.7(q,J＝30Hz),21.5,21.0,20.4.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-71.82.
高分辨：计算值：[M+H]+:463.1298，实测值:463.1292.
熔点：194-196℃.
实施例17
化合物I-a-17的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮中R3为12-甲基，氮杂硫叶立德IV中R2为4-甲基，最终得到式I-a-17目标产物，产率87％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.47(dd,J＝11.1,8.6Hz,3H),7.38–7.35(m,1H),7.27–7.21(m,2H),6.90(m,2H),6.78(m,1H),6.55(d,J＝8.2Hz,1H),4.30(m,1H),3.79(s,3H),3.54(d,J＝7.7Hz,1H),2.41(s,3H),2.28(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)159.6,144.1,137.1,135.9,132.2,132.0,131.9,131.4,130.5,129.7,129.6,128.1(q,J＝215Hz),127.5,126.0,120.2,113.8,111.4,55.6(q,J＝20Hz),21.5,20.4.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-71.83.
高分辨：计算值：[M+H]+:447.1349，实测值:447.1345.
熔点：212-216℃.
实施例18
化合物I-a-18的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，氮杂硫叶立德IV中R2为4-氟，最终得到式I-a-18目标产物，产率83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.55(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.9Hz,2H),7.43–7.36(m,2H),7.35–7.29(m,2H),7.28–7.24(m,2H),6.87(ddd,J＝9.9,7.7,2.9Hz,1H),6.62(dd,J＝9.0,5.4Hz,1H),4.44(p,J＝7.5Hz,1H),3.57(d,J＝7.4Hz,1H),2.42(s,3H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)156.7(d,J＝239Hz),144.5,139.1,136.3(d,J＝3Hz),135.8,130.9,130.8,129.8,129.7,129.3,127.6,127.4(q,J＝302Hz),126.7,126.6,125.5(d,J＝2Hz),121.2(d,J＝8Hz),117.7(d,J＝24Hz),116.3(d,J＝22Hz),56.0(q,J＝29Hz),21.5.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-71.9(d,J＝17Hz),-121.9.
高分辨：计算值：[M+H]+:437.0941，实测值:437.0936.
熔点：202-204℃.
实施例19
化合物I-a-19的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，氮杂硫叶立德IV中R2为4-氯，最终得到式I-a-19目标产物，产率88％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.56–7.46(m,4H),7.46–7.35(m,2H),7.29(s,2H),7.26(s,1H),7.07(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.58(d,J＝8.6Hz,1H),4.59–4.41(m,1H),3.74(d,J＝7.3Hz,1H),2.43(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)144.6,139.4,138.6,135.7,130.8,130.7,130.5,129.9,129.8,129.5,129.0,127.5,125.8,125.3,124.8,121.8(q,J＝239Hz),120.8,55.6(q,J＝30Hz),21.5.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-71.9.
高分辨：计算值：[M+Na]+:475.0465，实测值:475.0469.
熔点：194-196℃.
实施例20
化合物I-a-20的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，氮杂硫叶立德IV中R2为4-溴，最终得到式I-a-20目标产物，产率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.55–7.47(m,3H),7.47–7.35(m,2H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.52(d,J＝8.6Hz,1H),4.50(m,1H),3.75(d,J＝7.3Hz,1H),2.43(s,3H)..
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)144.6,139.5,139.1,135.7,133.7,131.8,130.8,130.5,129.9,129.9,129.5,127.6,127.5(q,J＝170Hz),126.0,125.2,121.0,111.7,55.6(q,J＝30Hz),21.5.
19F NMR(377MHz,CDCl3)-71.9.
高分辨：计算值：[M+H]+:497.0141，实测值:497.0142.
熔点：166-170℃.
实施例21
化合物I-a-21的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，氮杂硫叶立德IV中R2为4-乙基，最终得到式I-a-21目标产物，产率81％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.59(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.50–7.44(m,2H),7.38(m,3H),7.29(m,1H),7.26–7.21(m,2H),6.95(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.58(d,J＝8.2Hz,1H),4.46(m,1H),3.59(d,J＝7.1Hz,1H),2.58(m,2H),2.41(s,3H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)144.2,139.8,137.5,137.0,136.0,130.8,130.8,130.3,129.7,129.5,129.1,128.5,127.6,125.7(q,J＝60Hz),125.6,125.4,120.2,56.0(q,J＝30Hz),27.7,21.5,15.4.
19F NMR(377MHz,CDCl3)-71.84.
高分辨：计算值：[M+H]+:447.1349，实测值:447.1354.
熔点：186-190℃.
实施例22
化合物I-a-22的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，氮杂硫叶立德IV中R2为苯基，最终得到式I-a-22目标产物，产率84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.77(s,1H),7.61–7.51(m,5H),7.46–7.35(m,5H),7.30(dd,J＝14.1,7.5Hz,4H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),4.65–4.45(m,1H),3.82(d,J＝6.6Hz,1H),2.44(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)144.4,143.3,139.9,139.6,139.1,136.0,133.5,130.8,130.8,129.8,129.7,129.7,129.3,128.9,128.7,127.6,127.3,126.7(q,J＝163Hz),125.4,125.2,120.1,55.7(q,J＝30Hz),21.5.
19F NMR(377MHz,CDCl3)-71.9.
高分辨：计算值：[M+H]+:495.1349，实测值:495.1352.
熔点：188-192℃.
实施例23
化合物I-a-23的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，氮杂硫叶立德IV中R2为4-咔唑基，最终得到式I-a-23目标产物，产率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.13(d,J＝7.7Hz,2H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.52–7.36(m,8H),7.34–7.23(m,5H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),4.72(m,1H),3.99(d,J＝6.5Hz,1H),2.40(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)144.6,140.9,139.7,139.1,135.9,130.9,130.7,129.9,129.9,129.5,127.6,127.4,126.1,126.0,125.8(q,J＝80Hz),125.6,125.4,123.2,120.5,120.4,120.2,119.9,109.8,55.8(q,J＝30Hz),21.5.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-71.8.
高分辨：计算值：[M+H]+:584.1614，实测值:584.1622.
熔点：216-218℃.
实施例24
化合物I-a-24的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，氮杂硫叶立德IV中R2为3,5-二甲基，最终得到式I-a-24目标产物，产率81％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(m,1H),7.31(d,J＝9.3Hz,2H),7.25(s,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),6.74(s,1H),6.43(d,J＝10.7Hz,1H),4.36–4.19(m,1H),3.27(d,J＝4.8Hz,1H),2.54(s,3H),2.37(s,3H),2.23(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)143.3,141.6,140.1,139.0,138.0,136.7,131.7,129.2,128.9,128.5,128.1,128.1,128.0,126.2,126.0,120.2(q,J＝299Hz),119.9,58.5(q,J＝20Hz),21.5,21.1,19.1.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-70.5.
高分辨：计算值：[M+H]+:447.1349，实测值:447.1344.
熔点：192-194℃.
实施例25
化合物I-a-25的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，氮杂硫叶立德IV中R2为4,5-(2-甲基)噻唑基，最终得到式I-a-25目标产物，产率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,1H),7.46–7.41(m,1H),7.37(m,2H),7.32–7.27(m,2H),7.25(d,J＝2.0Hz,1H),6.74(d,J＝8.6Hz,1H),5.81(m,1H),4.05(d,J＝6.0Hz,1H),2.83(s,3H),2.47(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)167.1,152.8,143.9,140.3,139.5,136.6,131.2,129.8,129.5,129.5,129.4,128.0,126.9(q,J＝80Hz),123.7,121.4,118.8,117.9,56.2(q,J＝29Hz),21.6,20.2.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-71.6.
高分辨：计算值：[M+H]+:490.0865，实测值:490.0875.
熔点：224-226℃.
实施例26
化合物I-a-26的制备方法如下：
同实施例1，不同之处仅在于，氮杂硫叶立德IV中R2为4,5-(二氟)-二噁唑，最终得到式I-a-26目标产物，产率80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.57(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.46–7.42(m,3H),7.42–7.36(m,2H),7.29(d,J＝11.6Hz,2H),7.24(s,1H),6.42(s,1H),4.45(m,1H),3.57(d,J＝6.7Hz,1H),2.43(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)144.5,144.0,138.9,138.0,137.2,135.7,131.8,130.9,129.8,129.7,129.6(q,J＝186Hz),129.2,129.0,128.4,127.6,126.1,126.0,121.9,112.4,101.6,56.5(q,J＝30Hz),21.5.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-50.4,-70.5.
高分辨：计算值：[M+H]+:499.0745，实测值:499.0748.
熔点：212-214℃.
实施例27
化合物I-a-27的制备方法如下：
同实施例1，式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮中R1为2-甲基苯磺酰基，最终得到式I-a-27目标产物，产率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.66–7.53(m,3H),7.49–7.33(m,4H),7.28(s,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.13–7.06(m,1H),6.88(t,J＝7.7Hz,1H),6.64(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),4.55–4.40(m,1H),3.75(d,J＝15.3Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)140.2,139.8,138.0,137.2,133.2,132.9,131.7,131.3,130.5,130.3,129.7,129.2,129.0,128.7(q,J＝57Hz),126.6,125.8,125.2,120.7,119.8,77.3,56.8(q,J＝29Hz),21.1.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-72.0.
高分辨：计算值：[M+H]+:419.1036，实测值:419.1044.
熔点：162-164℃.
实施例28
化合物VI-1的制备方法如下：
在0℃条件下，将化合物I-a-1(0.15mmol,1.0equiv)溶于1.5毫升甲醇中，加入镁粉(0.5mmol,5.0equiv)，然后升温到40℃，在氩气保护下反应4小时直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝25:1柱层析直接得到式VI-1目标产物，产率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.16(m,1H),7.05(d,J＝7.7Hz,1H),6.85(m,1H),6.81–6.59(m,5H),6.14(s,1H),4.64(m,1H),4.38(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)142.4,133.3,132.9,131.8,129.6,125.3(q,J＝286Hz),122.7,120.8,118.2,118.2,118.0,117.1,115.8,63.2(q,J＝30Hz).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-70.8.
高分辨：计算值：[M+H]+:265.0947，实测值:265.0943.
熔点：186-190℃.
实施例29
化合物I-b-1的制备方法如下：
(1)在0℃条件下，将化合物I-a-1(0.15mmol，1.0equiv)溶于1.5毫升甲醇中，加入镁粉(0.5mmol，5.0equiv)，然后升温到40℃，在氩气保护下反应4小时直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝25:1柱层析直接得到式VI-1目标产物，产率92％。
(2)将化合物VI-1溶于1.5毫升二氯甲烷中，在0℃条件下，加入三乙胺(5.0equiv)，4-硝基苯甲酰氯(1.5equiv)，在氩气保护及室温下反应4小时直到TLC检测反应完全，然后加入2毫升饱和氯化铵溶液，经过二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到粗产物，再将粗产物溶于2毫升乙酸乙酯中，加入10％Pd/C(0.1equiv Pd)，在一个大气压的氢气球下反应4小时，即可得到相应中间产物VII-1。
(3)将化合物VII-1溶于1.5毫升二氯甲烷中，在0℃条件下，加入三乙胺(5.0equiv)，2-甲基苯甲酰氯(1.5equiv)，在氩气保护及室温下反应4小时直到TLC检测反应完全，经过简单后处理，然后加入2毫升饱和氯化铵溶液，经过二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，以V石油醚/V乙酸乙酯＝3:1柱层析直接得到式I-b-1目标产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.61(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),7.39–7.26(m,6H),7.24–7.15(m,2H),7.09(m,1H),6.93–6.84(m,4H),6.68(d,J＝7.4Hz,2H),6.57(s,1H),2.42(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)169.5,168.0,141.3,139.9,139.0,136.5,135.9,132.6,131.3,130.8,130.5,130.2,130.0,129.9,128.6,127.0(q,J＝232Hz),126.5,125.9,122.8,121.4,119.5,118.6,118.4,118.3,115.7,60.0(q,J＝30Hz),19.8.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-69.2.
高分辨：计算值：[M+H]+:502.1737，实测值:502.1744.
熔点：190-194℃.
实施例30
化合物I-b-2的制备方法如下：
(1)在0℃条件下，将化合物I-a-1(0.15mmol，1.0equiv)溶于1.5毫升甲醇中，加入镁粉(0.5mmol，5.0equiv)，然后升温到40℃，在氩气保护下反应4小时直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝25:1柱层析直接得到式VI-1目标产物，产率92％。
(2)将化合物VI-1溶于1.5毫升二氯甲烷中，在0℃条件下，加入三乙胺(5.0equiv)，4-硝基-2-氯苯甲酰氯(1.5equiv)，在氩气保护及室温下反应4小时直到TLC检测反应完全，然后加入2毫升饱和氯化铵溶液，经过二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到粗产物，再将粗产物溶于2毫升乙酸乙酯中，加入10％Pd/C(Pd总量为0.1equiv)，在一个大气压的氢气球下反应4小时，即可得到相应中间体VII-2。
(3)将化合物VII-2溶于1.5毫升二氯甲烷中，在0℃条件下，加入三乙胺(5.0equiv)，4-氟-2-甲基苯甲酰氯(1.5equiv)，在氩气保护及室温下反应4小时直到TLC检测反应完全，经过简单后处理，然后加入2毫升饱和氯化铵溶液，经过二氯甲烷萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，以V石油醚/V乙酸乙酯＝3:1柱层析直接得到式I-b-2目标产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)8.30(s,1H),7.49(s,1H),7.34–7.20(m,4H),7.16–7.02(m,1H),7.01–6.82(m,7H),6.79–6.68(m,3H),6.60(m,1H),2.26(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)167.6,167.4,161.5,159.1,142.4,140.9,140.3,137.9(d,J＝6Hz),133.1,133.0,132.7,131.9(d,J＝3Hz),130.6,130.5,129.4,122.5(q,J＝101Hz),120.2,120.0,119.2,119.0,118.9,118.0,117.3,117.1,114.9,114.6,114.4,60.1(q,J＝29Hz),18.9.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-69.4，-116.0(d,J＝29Hz).
高分辨：计算值：[M+H]+:554.1253，实测值:554.1246.
熔点：192-196℃.
实施例31
化合物VIIII-b的制备方法如下：
在-78℃条件下，将化合物I-a-1(0.15mmol，1.0equiv)溶于1.5毫升四氢呋喃中，加入KHMDS(0.45mmol，3.0equiv)，然后在氩气保护，室温条件下反应2小时直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝25:1柱层析直接得到式VIIII-b所示目标产物，产率93％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.3–7.3(m,1H),7.3–7.1(m,2H),7.1–6.9(m,3H),6.6(dd,J＝14.0,7.9Hz,2H),4.9(s,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)154.7,142.7,138.4,133.1,129.4,129.4,128.7,128.7,124.6,123.4,122.5,120.2,120.1,119.5(q,J＝165Hz).
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-67.1.
高分辨：计算值：[M+H]+:262.0718，实测值:262.0720.
实施例32
化合物VIII-a的制备方法如下：
在0℃条件下，将化合物VIIII-b(0.1mmol，1.0equiv)溶于1毫升四氢呋喃中，加入NaH(0.2mmol，2.0equiv)，加入碘甲烷(0.12mmol，1.2equiv)，然后在氩气保护，室温条件下反应3小时直到TLC检测反应完全，以V石油醚/V乙酸乙酯＝25:1柱层析直接得到式VIIII-a目标产物，产率99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.5–7.4(m,2H),7.3–7.2(m,2H),7.1(m,2H),7.0(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.0(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),3.2(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)158.4,157.4(q,J＝32Hz),146.8,140.4,132.6,128.7,128.1,127.9(d,J＝3Hz),124.4,124.0,123.6,121.5,118.8,118.1(d,J＝13Hz),37.0.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ(ppm)-67.0.
高分辨：计算值：[M+H]+:277.0947，实测值:277.0953.
熔点：106-109℃.
对本发明中的化合物I-a-1～I-a-27、I-b-1、I-b-2，以及本发明化合物为原料合成的化合物VI-1、VIIII-a、VIIII-b，以及对比化合物II-1～II-4、参照药物吉非替尼(Gefitinib)和索拉非尼(Sorafenib)进行抗癌活性测试，采用体外标准MTT测定法进行测定，具体结果参见表1。
表1：化合物抗癌活性数据
注：A431，表示表皮癌细胞；Hep G2，表示肝癌细胞；Hep 3B2.1-7，表示灭活肝癌细胞。ND:Not Detection。
由表1中抗肿瘤增殖活性的IC50值可知，相比于对比例II-1，在二苯并二氮卓中引入CF3后的I-b-1的抗癌活性显著提升，且抗癌活性也显著高于其他的对比例，基于本发明的化合物在二苯并二氮卓中引入CF3后，抗癌活性显著提升；相比于对比例VI-1，在二苯并二氮卓中引入对甲苯磺酰基后的化合物的抗癌活性普遍得到提升(比如I-a-1～I-a-7、I-a-9～I-a-19、I-a-21～I-a-22)，其中一些化合物抗癌活性非常好。比如，当R3为卤素取代基时的化合物(比如I-a-3、I-a-5)，当R2的4、5号为氟或氯取代的化合物(比如I-a-11、I-a-13、I-a-18、I-a-19)的抗癌活性普遍较好(而R2为杂环取代基的化合物基本没有抗癌活性，比如I-a-23～I-a-27)；再比如，当磺酰基苯环上对位为甲基时(I-a-10)、叔丁基时(I-a-6)时，化合物具有较高的抗癌活性(而当邻位为甲基时，比如I-a-27，化合物没有抗癌活性，当对位为溴或氟时，比如I-a-7，I-a-8，化合物几乎没有抗癌活性或活性相对较差)，当磺酰基苯环上间位为氯时(I-a-9)，该化合物也具有较高的抗癌活性。基于本发明的二苯并二氮卓衍生物及由其作为原料制备得到的化合物普遍具有抗癌性能，尤其是化合物I-a-11具有很好的抗皮肤癌效果，与参照药物的抗药活性相当，同时它也具有较好的抗肝癌及灭活肝癌的效果，这类化合物有望成为治疗这些癌症的原创新药。
在本发明中所使用的术语“立体异构体”可包括通过拥有一个或多个手性原子而为光学异构体的化合物，以及通过围绕一个或多个键受限旋转而为光学异构体的化合物。本发明化合物的定义涵盖所有可能的立体异构体和它们的混合物。非常具体地涵盖外消旋形式和具有特定活性的经分离的光学异构体。可通过物理方法拆分外消旋形式，所述物理方法包括但不限于分级结晶、非对映异构衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱法分离。可通过常规方法由外消旋体获得单独的光学异构体，所述常规方法包括但不限于与光学活性酸形成盐，然后结晶。
在本发明中所使用的术语，“互变异构体”是是指式I-a或I-b所示化合物及其盐可按它们的互变异构形式存在，在所述互变异构形式中氢原子转移到分子的其它部分，并且分子中原子之间的化学键因此发生重排。应该理解的是，所有互变异构形式(只要它们可以存在)均包括在本发明中。此外，本发明式I-a或I-b所示化合物可具有反式异构体和顺式异构体。
在本发明中所使用的术语，“药学上可接受上的盐”为式I-a或I-b所示化合物与无机酸或有机酸反应形成的盐。
尽管上面已经详细描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种二苯并二氮卓衍生物，其特征在于，所述二苯并二氮卓衍生物的结构如式I-a或I-b所示：
其中，
R1选自取代或未取代的苯磺酰基；
R2选自H、F、Cl、甲基、乙基、4-咔唑基、3，5-二甲基、4，5-(2-甲基)噻唑基、4，5-(二氟)-二噁唑或C6-C10芳基；
R3选自H、卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；
R5选自H或氯；
R6选自氢或氟。
2.根据权利要求1所述的二苯并二氮卓衍生物，其特征在于，所述二苯并二氮卓衍生物的结构如式I-a1所示，
式I-a1中，Ra选自H或卤素；
Rb选自H、卤素或C1-C4烷基；
优选地，Ra选自H、F或Cl；
优选地，Rb选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；
优选地，R2选自H、4-F、4-Cl、5-F、5-Cl、6-F、6-Cl、4-甲基或4-苯基；
优选地，R3选自H，或者11位取代的F、Cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基，或者12位取代的F、Cl、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；且R2和R3不同时为甲基。
3.如权利要求1或2所述的二苯并二氮卓衍生物的制备方法，其特征在于，
式I-a所示的二苯并二氮卓衍生物的制备方法包括如下步骤：
S11、将第一钯催化剂、配体V溶于第一有机溶剂中，在0-50℃下和惰性气体保护下反应生成第二钯催化剂，得到第二钯催化剂溶液，其中，所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、三氯甲烷、四氯化碳、氯苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环中的一种，所述第一钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3·CHCl3或Pd(PPh3)2Cl2中的一种；所述配体V选自以下结构中的一种：
S12、将式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮、式IV所示的氮杂硫叶立德以及所述第二钯催化剂溶液混合得到第一混合反应液，所述第一混合反应液在40-60℃下反应得到式I-a所示的二苯并二氮卓衍生物；
式I-b所示的二苯并二氮卓衍生物的制备方法包括如下步骤：
S21、将第一钯催化剂、配体V溶于第一有机溶剂中，在0-50℃下和惰性气体保护下反应生成第二钯催化剂，得到第二钯催化剂溶液，其中，所述第一有机溶剂选自二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、三氯甲烷、四氯化碳、氯苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或1,4-二氧六环中的一种，所述第一钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3·CHCl3或Pd(PPh3)2Cl2中的一种；所述配体V选自以下结构中的一种：
S22、将式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮、式IV所示的氮杂硫叶立德以及所述第二钯催化剂溶液混合得到第一混合反应液，所述第一混合反应液在40-60℃下反应得到式I-a所示的二苯并二氮卓衍生物；
S23、将式I-a所示的二苯并二氮卓衍生物、镁粉在甲醇溶剂中，在30-50℃下反应1-8h，得到式VI所示的中间产物；
S24、将式VI所示的中间产物溶于二氯甲烷中，在-20℃～25℃下加入三乙胺以及式III-a所示的苯甲酰氯得到第三混合反应液，在惰性气体下，在10-50℃下反应1-6h，然后在所述第三混合反应液加入氯化铵饱和溶液，经有机相和水相分离，无水硫酸钠对有机相进行干燥，旋蒸，得到式VIII所示的中间产物，将式VIII所示的中间产物溶于乙酸乙酯中，加入钯碳催化剂，在氢气氛围下还原2-6h，得到式VII所示的中间产物；
S25、将式VII所示的中间产物溶于二氯甲烷中，在-20℃～25℃下加入三乙胺以及式III-b所示的苯甲酰氯得到第三混合反应液，在惰性气体下，在10-50℃下反应1-6h，得到式I-b所示的二苯并二氮卓衍生物；
4.根据权利要求3所述的二苯并二氮卓衍生物的制备方法，其特征在于，S11中所述第一钯催化剂与所述配体V的摩尔比为1：(1～1.5)。
5.根据权利要求3所述的二苯并二氮卓衍生物的制备方法，其特征在于，S12中所述式III所示的三氟甲基苯并噁嗪酮与所述式IV所示的氮杂硫叶立德的摩尔比为1：(1～2)；S12中所述第一混合反应液中式IV所示的氮杂硫叶立德的浓度为0.1～0.5mol/L；S12中通过TLC监测反应进程，待反应完成后，以石油醚和乙酸酯为淋洗液进行柱层析得到S12中式I-a所示的目标产物，所述石油醚和乙酸酯的体积比为(50:1)～(25:1)。
6.根据权利要求3所述的二苯并二氮卓衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂选自1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、三氯甲烷、四氯化碳或氯苯。
7.根据权利要求3所述的二苯并二氮卓衍生物的制备方法，其特征在于，S23中式I-a所示的二苯并二氮卓衍生物与镁粉中镁的摩尔比为1：(4～6)。
8.根据权利要求3所述的二苯并二氮卓衍生物的制备方法，其特征在于，S24中式VI所示的中间产物、三乙胺、III-a所示的苯甲酰氯、钯碳催化剂的摩尔比为1：(4～6)：(1～2)：(0.05～0.5)。
9.一种抗癌药物，其特征在于，含有治疗有效量的如权利要求1或2所述的二苯并二氮卓衍生物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1或2所述的二苯并二氮卓衍生物在制备肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用，所述肿瘤细胞优选为A431、Hep G2和Hep 3B2.1-7中的至少一种。
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