CN110183387A - 具有抗癌活性的二苯并二氮杂*酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

具有抗癌活性的二苯并二氮杂*酮衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN110183387A CN201910386095.8A CN201910386095A CN110183387A CN 110183387 A CN110183387 A CN 110183387A CN 201910386095 A CN201910386095 A CN 201910386095A CN 110183387 A CN110183387 A CN 110183387A
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闫建伟
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Abstract

本发明公开了一种具有抗癌活性的二苯并二氮杂酮衍生物及其制备方法和应用，发明属于具有抗癌活性的药物化合物技术领域。本发明的技术方案要点为：具有抗癌活性的二苯并二氮杂酮衍生物，其结构式为：本发明还具体公开了该具有抗癌活性的二苯并二氮杂

Description

具有抗癌活性的二苯并二氮杂*酮衍生物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于具有抗癌活性的药物化合物技术领域，具体涉及一种具有抗癌活性的二苯并二氮杂酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症严重威胁人类生命健康，在某些时候会直接或间接影响大多数人的生活。治疗癌症主要通过放疗、化疗和手术治疗位，局部癌症治疗如手术和放射治疗具有一定的局限性，无法根治癌细胞扩散的癌症，这些方法通常不能完全去除肿瘤。化疗是癌症患者常用的一种全身性癌症治疗手段，通过干扰细胞周期、抑制血管生成或通过几种信号途径诱导肿瘤细胞凋亡。由于化疗药物出现严重不良反应和耐药性的问题，迫切需要药物研发者开发新的高效低毒的抗癌药物。
新的抗肿瘤药物的研究与开发已经成为研究热点，人们通过对二苯并二氮杂酮类化合物的研究发现，二苯并二氮杂酮类化合物具有独特的七元杂环结构，分子骨架上的多个位点可连接功能基团，在不同的距离和位置连接不同的功能基团可形成多种药效基团配置，从而与不同的受体结合产生多种药理活性和生理作用。
具有二苯并二氮杂酮[5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-11-酮]母核结构的化合物A1有多种生物活性，包括抗精神病，抗炎，抗抑郁，抗菌，抗高血压和抗病毒功效。
据研究表明小单孢菌M990-6产生的，具有二苯并二氮杂酮骨架上连接法尼基侧链的独特分子结构的化合物A2，可通过选择性结合外周苯二氮受体(PBR)，导致肿瘤凋亡，以及与法尼基部分相关的作用在Ras/MAP激酶信号通路上，通过抑制细胞增殖和迁移从而产生抗实体肿瘤活性。Miyanaga,S等人通过对其骨架进行改造合成一系列衍生物，具有较强的抗血管生成作用，抑制细胞迁移且细胞毒性较低。
DNA损伤剂可对癌症细胞造成损害，是当前癌症治疗的主要武器之一。Checkpointkinase 1((Chk1))是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，它与细胞周期的调节密切相关。Chk1的抑制会使癌细胞过早进入染色体凝聚期DNA受损，最终导致细胞死亡。因此Chk1抑制剂可在癌症治疗中作为增敏剂。Le Wang在氯氮平母环结构上引入取代基团合成了一系列新的选择性Chk1抑制剂，其中化合物A3在保持自身低细胞毒性的同时，显示出对人结肠癌细胞(SW620)有较强的抑制作用，同时使喜树碱的细胞毒性增加19倍。
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是抗肿瘤药物开发的重要分子靶点，HDAC抑制剂通过抑制生长诱导肿瘤细胞凋亡。Monica Binaschi等人合成了一系列具有二苯并二氮杂酮化合物骨架的HDAC抑制剂，通过对化合物进行药理活性测试，发现化合物A4可抑制肿瘤细胞的生长和分化，并在动物实验中表现出具有较好的抗肿瘤活性。
另一方面，许多含三唑化合物可显示出较好的抗癌作用。例如头孢曲嗪、他唑巴坦和羧胺三唑等含有三唑结构的化合物正在进行临床或临床前研究。1,2,3-三唑能够通过与氢键结合的生物靶标对代谢降解产生稳定作用。Chintakunta Praveen Kumar等人通过对二苯并二氮杂酮[5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂-11-酮]骨架改造得到一系列具有抗癌活性的化合物。如下所示：
2015年Max Keller等人对具有选择M2受体(毒蕈碱乙酰胆碱受体亚型)的亲和力的化合物A5通过连接基团合成自身二聚体，通过活性研究发现其二聚体化合物A6的M2受体的亲和力是其单体化合物A5的100倍这些数据表明二苯并二氮杂酮类M受体配体的化学二聚化可以增强受体结合。
二苯并二氮杂酮类化合物可通过不同的作用机制产生抗肿瘤活性，本课题组设计合成一系列二苯并二氮杂酮类化合物及其衍生物，并对其进行体外抗肿瘤测试，以期得到具有较好抗肿瘤活性的先导化合物，为抗肿瘤新药研发提供实验数据和理论基础。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种具有抗癌活性的二苯并二氮杂酮衍生物及其制备方法和应用。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有抗癌活性的二苯并二氮杂酮衍生物，其特征在于该具有抗癌活性的二苯并二氮杂酮衍生物的结构式为：
本发明所述的具有抗癌活性的二苯并二氮杂酮衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：称取邻碘苯甲酸2.48g，量取无水乙醇5mL，置于圆底烧瓶中并放入磁子，加入浓硫酸，在90℃回流搅拌12h，用TLC检测直至原料消失时停止反应，用减压旋转蒸发仪浓缩反应液，除去多余的乙醇，加入饱和NaHCO3中和剩余的浓硫酸，待无气泡产生时即中和完全时，用乙酸乙酯与水洗涤，合并有机层，无水Na2SO4除水，抽滤，然后浓缩抽滤后的液体，用减压旋转蒸发仪除去乙酸乙酯得到黄色油状邻碘苯甲酸乙酯2.50g；
步骤S2：称取0.54g邻苯二胺和邻碘苯甲酸乙酯2.76g于微波反应管中，加入碘化亚铜80mg和磷酸钾3.18g，然后加入乙二醇和磁子于微波反应管中，在180℃氮气保护下进行微波反应，1h后停止反应，TLC检测反应完成，用乙酸乙酯和水及饱和NaCl溶液进行萃取，合并有机层，加入无水Na2SO4除水，抽滤，将抽滤后的液体浓缩，加入1g硅胶拌样，使用硅胶柱色谱分离，洗脱剂为体积比100:1的二氯甲烷和甲醇混合液，最终得到亮黄色固体化合物3；
步骤S3：称取化合物3 2.5mmol于圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺溶解原料，置于搅拌器上于0℃搅拌，将N-溴代丁二酰亚胺2.75mmol溶于N,N-二甲基甲酰胺中，滴加进圆底烧瓶中，使滴加过程大于15min,反应2h，TLC检测反应完成后停止反应，用乙酸乙酯和水及饱和NaCl溶液进行萃取，合并乙酸乙酯层，加入适量无水Na2SO4除水，抽滤，将抽滤后的液体浓缩，加入1g硅胶拌样，硅胶柱色谱分离，洗脱剂为体积比5:1的石油醚与乙酸乙酯混合液，最终得到黄色固体4；
步骤S4：称取化合物4 1mmol和4-乙基苯硼酸1.5mmol于圆底烧瓶中，加入磁子，碳酸钾2mmol、四(三苯基膦)钯0.05mmol和体积比为4:2:1的甲苯、乙醇和水混合溶剂14mL，在80℃、氮气保护下搅拌反应12h，TLC检测反应完成，用乙酸乙酯和水和饱及饱和NaCl溶液进行萃取，合并乙酸乙酯层，加入无水Na2SO4除水，抽滤，将抽滤后的液体浓缩，加入硅胶拌样，硅胶柱色谱分离，洗脱剂为体积比300:1的二氯甲烷与甲醇混合液，将产物溶于二氯甲烷中，加热，超声后抽滤得黄色固体5d；
步骤S5：称取化合物5d 0.1mmol于放入磁子的圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基苯胺0.06mmol和超干三氯氧磷，在130℃、氮气保护下回流搅拌12h后减压旋蒸除去剩余的三氯氧磷，然后加入N-甲基哌嗪继续反应12h后TLC检测结束，用乙酸乙酯和水及饱和NaCl溶液进行萃取，合并乙酸乙酯有机层，加入无水Na2SO4除水，抽滤，将抽滤后的液体浓缩，加入硅胶拌样，硅胶柱色谱分离，洗脱剂为体积比25:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，最终得到22mg黄色固体6d；
本发明所述的具有抗癌活性的二苯并二氮杂酮衍生物在制备抗癌药物中的应用，其中针对的肿瘤细胞为人乳腺癌细胞(BCAP37)、人胃癌细胞(SGC7901)、人肝癌细胞(HepG2)、人宫颈癌细胞(HeLa)及人急性早幼粒白血病细胞(HL-60)。
本发明合成工艺简单且成本低廉，合成的化合物中当2位被3-乙基苯基取代后化合物6d对这五种肿瘤细胞都有明显的有抑制作用，化合物6d对人乳腺癌细胞的半数抑制浓度低至0.26μmol/L，具有较好的抗癌效果，能够进一步用于制备抗癌药物。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
邻苯甲酸与浓硫酸，无水乙醇，在90℃下回流进行成酯反应。
邻苯二胺与化合物2在微波条件下，N2作为保护气体，碘化酮为催化剂，乙二醇为溶剂,180℃反应两个小时，进行酰化反应和乌尔曼反应耦联反应得到化合物3。
化合物3与N-溴代丁二酰亚胺，在0℃条件下以N,N-二甲基甲酰胺作为反应溶剂进行亲电取代生成单溴取代的二苯并二氮杂酮类化合物4。
在丙酮中培养化合物4的单晶通过X-衍晶确定化合物4是2位单取代。
以化合物4和具有不同取代基的硼酸为原料，四(三苯基膦)钯和碳酸钾作为催化剂，氮气作为保护气体，(甲苯/乙醇/水＝4/2/1)作为反应溶剂进行suzuki反应合成一系列二苯并二氮杂酮类化合物。
在二苯并二氮杂酮母环结构上引入N-甲基哌嗪合成一系列联芳基二苯并二氮杂酮类化合物，按照课题组前期成员的方法以化合物5a、5b、5c、5d、5e为原料，N,N-二甲基苯胺及三氯氧磷作为催化剂，N-甲基哌嗪反应，合成目标产物6a、6b、6c、6d、6e。
本发明使用磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)比色法对合成的2-芳基二苯并二氮杂酮类化合物及其衍生物，测试了人乳腺癌细胞(BCAP37)、人胃癌细胞(SGC7901)、人肝癌细胞(HepG2)、人宫颈癌细胞(HeLa)及人急性早幼粒白血病细胞(HL-60)这5种肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50)，测试结果如下所示；
Table 1.IC50(μmol/L)results of BCAP37cells
Table 2.IC50(μmol/L)results of SGC7901cells
Table 3.IC50(μmol/L)results of HEPG2cells
Table 4.IC50(μmol/L)results of HELA cells
Table 5.IC50(μmol/L)results of HL60cells
化合物6a对人乳腺癌细胞，胃癌细胞，宫颈癌细胞，人急性早幼粒白细胞的细胞抑制作用明显。当2位被2-Me，3-Me苯基取代后对人肝癌细胞的抑制作用增强，当2位被3-乙基苯基取代后化合物6d对这五种肿瘤细胞都有明显的有抑制作用，化合物6d对人乳腺癌细胞的半数抑制浓度低至0.26μmol/L。
化合物的制备与表征
化合物3的制备
称取邻碘苯甲酸2.48g(10mmol)，量取无水乙醇5mL，于圆底烧瓶中放入磁子，加入适量浓硫酸，在90℃回流搅拌12h，用TLC检测，当原料消失时停止反应。用减压旋转蒸发仪浓缩反应液，除去多余的乙醇，加入适量饱和NaHCO3中和剩余的浓硫酸，待无气泡产生时即中和完全时，用乙酸乙酯(3×50mL)与水洗涤，合并有机层，无水Na2SO4除水，抽滤，然后浓缩抽滤后的液体，用减压旋转蒸发仪除去乙酸乙酯，得邻碘苯甲酸乙酯2.50g，黄色油状，产率90％。
称取0.54g(5mmol)邻苯二胺和邻碘苯甲酸乙酯2.76g(10mmol)于微波反应管中，加入碘化亚铜(80mg,0.5mmol)、磷酸钾(3.18g,15mmol)、然后加入适量乙二醇和磁子于微波反应管中，在180℃氮气保护下进行微波反应,1h后停止反应，TLC检测完成。用乙酸乙酯(3×100mL)和适量的水及饱和NaCl溶液进行萃取，合并有机层，加入适量无水Na2SO4除水，抽滤，将抽滤后的液体浓缩，加入1g硅胶拌样，使用硅胶柱色谱分离，洗脱剂为(二氯甲烷/甲醇＝100/1)得亮黄色固体3 0.68g，产率65％。
5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)-one(3).Bright yellow soild,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.86(s,1H),7.84(s,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.01–6.87(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.8,150.4,140.1,133.3,132.2,129.9,124.6,122.8,122.9,121.4,120.6,119.7,119.2.
化合物4的制备和表征
称取化合物3(0.525g,2.5mmol)于圆底烧瓶中，加入适量N,N-二甲基甲酰胺溶解原料，置于搅拌器上0℃下搅拌，将称量过得N-溴代丁二酰亚胺(490mg,2.75mmol)溶于少量的N,N-二甲基甲酰胺中,缓慢的滴加进圆底烧瓶中，使滴加过程大于15min,反应2h，TLC检测反应完成后，停止反应。用乙酸乙酯(3×100mL)和适量的水和饱和NaCl溶液进行萃取，合并乙酸乙酯层，加入适量无水Na2SO4除水，抽滤，将抽滤后的液体浓缩，加入1g硅胶拌样，硅胶柱色谱分离，洗脱剂为(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得黄色固体4，432mg，产率60％。
2-bromo-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)-one(4).Yellow soild,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.03(s,1H),7.73(d,J＝2.4Hz,1H),7.48(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.98–6.88(m,5H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.6,149.8,139.3,135.6,134.0,129.4,124.7,124.2,123.2,121.4,121.2,119.8,111.8.
化合物5a制备
称取化合物4(288mg,1mmol)，3-(三氟甲基)苯硼酸(285mg,1.5mmol)于圆底烧瓶中，加入磁子,碳酸钾(276mg,2mmol)、四(三苯基膦)钯(58mg,0.05mmol)、混合溶剂(甲苯/乙醇/水＝4/2/1)14mL及，在80℃、氮气保护下搅拌,反应12h，TLC检测反应完成。用乙酸乙酯(3×50mL)和适量的水和饱和NaCl溶液进行萃取，合并乙酸乙酯层，加入适量无水Na2SO4除水，抽滤，将抽滤后的液体浓缩，加入适量硅胶拌样，硅胶柱色谱分离，洗脱剂为(二氯甲烷/甲醇＝300/1)将产物溶于少量二氯甲烷中，加热，超声后抽滤得黄色固体5a产率79％。
2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)-one(5a).Orangeyellow soild,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),8.12(s,1H),8.02(d,J＝2.3Hz,1H),7.94–7.88(m,2H),7.77(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.67(d,J＝4.9Hz,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.03–6.95(m,3H),6.96–6.91(m,1H).
化合物5b制备
合成过程同5a,仅将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为2-甲基苯硼酸，使用硅胶柱色谱分离，洗脱剂为(二氯甲烷/甲醇＝300/1)将过硅胶柱后得到的产物溶于少量二氯甲烷中，加热，超声后抽滤，得橙黄色固体5b产率66％。
2-(o-tolyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)-one(5b).Yellowsoild,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),7.99(s,1H),7.62(d,J＝2.2Hz,1H),7.35(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.29–7.21(m,3H),7.19–7.14(m,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),7.06–7.02(m,1H),7.01–6.90(m,3H),2.22(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.9,149.4,140.3,139.9,134.8,133.6,132.5,130.5,129.9,129.4,127.3,126.1,124.7,123.1,122.5,121.5,119.9,119.1,20.3.
化合物5c制备
合成过程同5a,仅将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为3-甲基苯硼酸，使用硅胶柱色谱分离，洗脱剂为(二氯甲烷/甲醇＝300/1)将过硅胶柱后得到的产物溶于少量二氯甲烷中，加热，超声后抽滤，得黄色固体5c产率74％。
2-(m-tolyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)-one(5c).Orangeyellow soild,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.00(s,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.40–7.34(m,2H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝7.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.02–6.88(m,4H),2.34(s,3H).
化合物5d制备
合成过程同5a,仅将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为4-乙基苯硼酸，使用硅胶柱色谱分离，洗脱剂为(二氯甲烷/甲醇＝300/1)将过硅胶柱后得到的产物溶于少量二氯甲烷中，加热，超声后抽滤，得黄色固体5d产率74％。
2-(4-ethylphenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)-one(5d).Yellowsoild,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.93(s,1H),7.99(s,1H),7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.04–6.96(m,3H),6.94–6.88(m,1H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H).
化合物5e制备
合成过程同5a,仅将3-(三氟甲基)苯硼酸替换为2-萘硼酸，使用硅胶柱色谱分离，洗脱剂为(二氯甲烷/甲醇＝300/1)将过硅胶柱后得到的产物溶于少量二氯甲烷中，加热，超声后抽滤，得黄色固体5e产率44％。
2-(naphthalen-2-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11(10H)-one(5e).Orange yellow soild,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.16(s,1H),8.13(d,J＝2.3Hz,1H),8.07(s,1H),8.02–7.96(m,2H),7.93(d,J＝7.5Hz,1H),7.85(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.56–7.48(m,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.02–6.96(m,2H),6.96–6.91(m,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.8,149.7,139.4,136.3,133.3,132.0,132.1,131.5,130.2,129.5,128.4,128.1,127.3,126.3,125.8,124.5,124.4,124.0,123.1,122.7,121.2,119.7,119.6.
化合物6a的制备
称取化合物5a(21mg,0.1mmol)于放入磁子的圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基苯胺(7.2mg,0.06mmol)、适量的超干三氯氧磷，在130℃、氮气保护下回流搅拌,12h后减压旋蒸除去剩余的三氯氧磷，然后加入适量N-甲基哌嗪继续反应，12h后TLC检测结束。用乙酸乙酯(3×50mL)和适量的水及饱和NaCl溶液进行萃取，合并乙酸乙酯有机层，加入适量无水Na2SO4除水，抽滤，将抽滤后的液体浓缩，加入适量的硅胶拌样，硅胶柱色谱分离，洗脱剂为(二氯甲烷/甲醇＝25/1)得22mg黄色固体6a，产率75％。
11-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(3-(trifluoromethyl)phenyl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine(6a),Yellow soild:m.p.163-164℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.63(d,J＝7.5Hz,1H),7.59–7.47(m,4H),7.08(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.96(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.92–6.81(m,2H),6.72(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),5.02(s,1H),3.49(s,4H),2.52(s,4H),2.34(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.4,153.4,141.5,140.8,140.6,134.5,131.4(d,J＝32.3Hz),130.4,130.1,129.5,129.2,127.4,127.3,124.2,124.2(d,J＝272.1Hz),124.1,124.2(d,J＝3.8Hz),123.5(q,J＝3.9Hz),120.7,119.5,55.1,47.0,46.2.HRMS(ESI)calcd for C25H24F3N4[M+H]+437.1948,found 437.1946.
化合物6b的制备
实验过程同6a,仅将5a替换为5b得黄色固体6b，产率40％。
11-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-o-tolyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine(6b).Yellow soild:m.p.122-123℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28–7.17(m,5H),7.14–7.05(m,2H),6.98(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.90(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.76(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),5.07(s,1H),3.54(s,4H),2.56(s,4H),2.35(s,3H),2.23(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ162.3,152.2,142.1,140.9,140.6,136.9,135.5,132.9,130.8,130.4,129.8,127.5,127.4,126.0,124.3,124.0,123.2,120.1,119.5,54.8,47.2,46.1,20.6.HRMS(ESI)calcd for C25H26N4Na[M+Na]+405.2050,found 405.2051.
化合物6c的制备
实验过程同6a，仅将5a替换为5c得黄色固体6c，产率41％。
11-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-m-tolyl-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine(6c).Yellow soild:m.p.115-116℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51–7.45(m,2H),7.31–7.24(m,3H),7.12(d,J＝7.0Hz,1H),7.08(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.95(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.91–6.83(m,2H),6.71(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),4.95(s,1H),3.51(s,4H),2.50(s,4H),2.38(s,3H),2.32(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ162.4,152.5,141.8,140.1,138.6,136.2,130.4,129.1,128.3,127.6,127.4,124.5,124.1,124.0,123.8,120.4,119.4,55.1,47.5,46.2,21.7.HRMS(ESI)calcd for C25H27N4[M+H]+383.2230,found 383.2234.
化合物6d的制备
实验过程同6a，仅将5a替换为5d得黄色固体6d，产率50％。
2-(4-ethylphenyl)-11-(4-methylpiperazin-1-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine(6d).Yellow soild:m.p.144-145℃；；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(s,2H),7.38(d,J＝7.7Hz,2H),7.23(s,2H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.95(t,J＝7.3Hz,1H),6.86(t,J＝7.7Hz,2H),6.69(d,J＝7.4Hz,1H),4.94(s,1H),3.48(s,4H),2.65(dd,J＝14.9,7.4Hz,2H),2.50(s,4H),2.32(s,3H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.5,152.3,143.5,141.8,140.5,137.5,136.0,134.5,132.9,130.3,128.7,128.5,127.4,126.6,124.5,123.9,123.9,120.5,119.4,55.2,47.6,46.3,28.6,15.7.HRMS(ESI)calcdfor C26H29N4[M+H]+397.2387,found 397.2388.化合物6e的制备
实验过程同6a，仅将5a替换为5e得黄色固体6e，产率22％。
11-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-(naphthalen-2-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine(6e).Yellow soild:m.p.110-111℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90–7.81(m,4H),7.63–7.57(m,3H),7.50–7.43(m,2H),7.13(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),6.98(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),6.92–6.85(m,2H),6.71(d,J＝7.6Hz,1H),5.03(s,1H),3.52(s,4H),2.51(s,4H),2.32(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.4,152.7,141.7,140.5,137.3,135.8,133.7,132.5,130.6,129.1,128.6,128.1,127.7,127.4,126.5,126.1,125.2,125.1,124.4,124.0,123.9,120.5,119.5,55.1,47.5,46.2.HRMS(ESI)calcd for C28H27N4[M+H]+419.2230,found 419.2234.
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (3)

1.具有抗癌活性的二苯并二氮杂酮衍生物，其特征在于该具有抗癌活性的二苯并二氮杂酮衍生物的结构式为：
2.一种权利要求1所述的具有抗癌活性的二苯并二氮杂酮衍生物的制备方法，其特征在于具体步骤为：
步骤S1：称取邻碘苯甲酸2.48g，量取无水乙醇5mL，置于圆底烧瓶中并放入磁子，加入浓硫酸，在90℃回流搅拌12h，用TLC检测直至原料消失时停止反应，用减压旋转蒸发仪浓缩反应液，除去多余的乙醇，加入饱和NaHCO3中和剩余的浓硫酸，待无气泡产生时即中和完全时，用乙酸乙酯与水洗涤，合并有机层，无水Na2SO4除水，抽滤，然后浓缩抽滤后的液体，用减压旋转蒸发仪除去乙酸乙酯得到黄色油状邻碘苯甲酸乙酯2.50g；
步骤S2：称取0.54g邻苯二胺和邻碘苯甲酸乙酯2.76g于微波反应管中，加入碘化亚铜80mg和磷酸钾3.18g，然后加入乙二醇和磁子于微波反应管中，在180℃氮气保护下进行微波反应，1h后停止反应，TLC检测反应完成，用乙酸乙酯和水及饱和NaCl溶液进行萃取，合并有机层，加入无水Na2SO4除水，抽滤，将抽滤后的液体浓缩，加入1g硅胶拌样，使用硅胶柱色谱分离，洗脱剂为体积比100:1的二氯甲烷和甲醇混合液，最终得到亮黄色固体化合物3；
步骤S3：称取化合物3 2.5mmol于圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺溶解原料，置于搅拌器上于0℃搅拌，将N-溴代丁二酰亚胺2.75mmol溶于N,N-二甲基甲酰胺中，滴加进圆底烧瓶中，使滴加过程大于15min,反应2h，TLC检测反应完成后停止反应，用乙酸乙酯和水及饱和NaCl溶液进行萃取，合并乙酸乙酯层，加入适量无水Na2SO4除水，抽滤，将抽滤后的液体浓缩，加入1g硅胶拌样，硅胶柱色谱分离，洗脱剂为体积比5:1的石油醚与乙酸乙酯混合液，最终得到黄色固体4；
步骤S4：称取化合物4 1mmol和4-乙基苯硼酸1.5mmol于圆底烧瓶中，加入磁子，碳酸钾2mmol、四(三苯基膦)钯0.05mmol和体积比为4:2:1的甲苯、乙醇和水混合溶剂14mL，在80℃、氮气保护下搅拌反应12h，TLC检测反应完成，用乙酸乙酯和水和饱及饱和NaCl溶液进行萃取，合并乙酸乙酯层，加入无水Na2SO4除水，抽滤，将抽滤后的液体浓缩，加入硅胶拌样，硅胶柱色谱分离，洗脱剂为体积比300:1的二氯甲烷与甲醇混合液，将产物溶于二氯甲烷中，加热，超声后抽滤得黄色固体5d；
步骤S5：称取化合物5d0.1mmol于放入磁子的圆底烧瓶中，加入N,N-二甲基苯胺0.06mmol和超干三氯氧磷，在130℃、氮气保护下回流搅拌12h后减压旋蒸除去剩余的三氯氧磷，然后加入N-甲基哌嗪继续反应12h后TLC检测结束，用乙酸乙酯和水及饱和NaCl溶液进行萃取，合并乙酸乙酯有机层，加入无水Na2SO4除水，抽滤，将抽滤后的液体浓缩，加入硅胶拌样，硅胶柱色谱分离，洗脱剂为体积比25:1的二氯甲烷与甲醇的混合液，最终得到22mg黄色固体6d；
3.权利要求1所述的具有抗癌活性的二苯并二氮杂酮衍生物在制备抗癌药物中的应用，其中针对的肿瘤细胞为人乳腺癌细胞(BCAP37)、人胃癌细胞(SGC7901)、人肝癌细胞(HepG2)、人宫颈癌细胞(HeLa)及人急性早幼粒白血病细胞(HL-60)。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112812070A (zh) * 2021-01-30 2021-05-18 陕西师范大学 一种吡啶钯高效催化制备苯二氮卓类化合物的方法
CN114349714A (zh) * 2021-12-23 2022-04-15 华中师范大学 一种二苯并二氮卓衍生物及其制备方法和应用
CN118026942A (zh) * 2024-04-11 2024-05-14 江西师范大学 11-碘-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓化合物及其制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101065365A (zh) * 2004-09-27 2007-10-31 伊科皮亚生物科学公司 二苯并二氮杂䓬酮类似物，它们的生产方法和它们作为药物的用途
CN108586364A (zh) * 2017-12-28 2018-09-28 新乡医学院 一种二苯并氮卓类化合物及其制备方法与应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101065365A (zh) * 2004-09-27 2007-10-31 伊科皮亚生物科学公司 二苯并二氮杂䓬酮类似物，它们的生产方法和它们作为药物的用途
CN108586364A (zh) * 2017-12-28 2018-09-28 新乡医学院 一种二苯并氮卓类化合物及其制备方法与应用

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112812070A (zh) * 2021-01-30 2021-05-18 陕西师范大学 一种吡啶钯高效催化制备苯二氮卓类化合物的方法
CN114349714A (zh) * 2021-12-23 2022-04-15 华中师范大学 一种二苯并二氮卓衍生物及其制备方法和应用
CN114349714B (zh) * 2021-12-23 2023-09-29 华中师范大学 一种二苯并二氮卓衍生物及其制备方法和应用
CN118026942A (zh) * 2024-04-11 2024-05-14 江西师范大学 11-碘-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓化合物及其制备方法和应用

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