CN108586364B - 一种二苯并氮卓类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种二苯并氮卓类化合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108586364B CN108586364B CN201711462414.6A CN201711462414A CN108586364B CN 108586364 B CN108586364 B CN 108586364B CN 201711462414 A CN201711462414 A CN 201711462414A CN 108586364 B CN108586364 B CN 108586364B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- 400mhz
- nmr
- yield
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种二苯并氮卓类化合物及其制备方法与应用。所述二苯并氮卓类化合物的结构如通式1或通式2所示,其中，R1选自甲基、氢、氯或溴，R2选自甲基或氢，R3选自氢、氯原子、溴原子、取代或未经取代的苯基、萘或吡啶；所述取代为苯基邻位或间位或对位上氢各自独立地被氟、氯、甲基、甲氧基、腈基或三氟甲基中的一种或多种取代。本发明所述二苯并氮卓类化合物具有显著的癌细胞抑制活性，尤其对人乳腺癌细胞、人胃癌细胞、人肝癌细胞、人宫颈癌细胞、人急性早幼粒白血病细胞具有显著的抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种二苯并氮卓类化合物及其制备方法与应用。
背景技术
肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，它是指机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块，其中恶性肿瘤又称癌症。每年全世界有百万人死于癌症，占死亡人数的12％；据08年卫生部统计报告，我国近年癌症死亡人数年均150万，占死亡人数的25％，且有逐年增加的趋势。继心脑血管疾病之后，癌症已成为威胁我国人口健康的第二大疾病。
苯并二氮卓类化合物在医药上也有应用，比如作为抗焦虑药物，抗心律失常药物，抗利尿激素拮抗剂，HIV逆转录酶抑制剂和缩胆囊素拮抗剂。中国专利(公开号：CN103435562A)公开了一种6-取代苯并二氮卓-2,4-二酮类化合物，其对癌细胞具有抑制活性。
分子骨架含二苯并氮卓结构的化合物，具有多种生物活性。本申请设计、合成了一系列结构新颖的二苯并氮卓类化合物，通过研究发现此类化合物有很好的抗肿瘤活性，因此在抗肿瘤方面具有引用价值，可发展成为新的用于癌症的优良药物，并为进一步衍生化研究及药理研究含二苯并氮卓结构的药物分子奠定了基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型二苯并氮卓类化合物，以及制备该类化合物的方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所提供的二苯并氮卓类化合物具有如通式1或通式2所示结构：
其中，R1选自甲基、氢、氯或溴，R2选自甲基或氢；
R3选自氢、氯、溴、取代或未经取代的苯基、萘或吡啶；所述取代的苯基上的氢各自独立地被氟、氯、甲基、甲氧基、腈基或三氟甲基中的一种或多种取代。
其中，通式1所示化合物为制备通式2所示化合物的中间体化合物。
本发明所述二苯并氮卓类化合物具有显著的癌细胞抑制活性。
优选地，R1为氢或溴，R2为氢；
R3为溴、取代的苯基、萘或吡啶；所述取代为苯基上的氢各自独立地被氟、氯、甲基或三氟甲基中的一种或多种取代。
优选地，R1为氢或溴，R2为氢；
R3为溴、取代的苯基或萘；所述取代为苯基对位上的氢各自独立地被甲基或三氟甲基中的一种或两种取代。
优选地，理想的通式1所示化合物包括，但不限于如下化合物：
优选地，理想的通式2所示化合物包括，但不限于如下化合物：
优选地，所述通式2所示结构选自4a、12a、16a、17a、18a、19a、20a、21a所示化合物。其中，化合物4a、18a、19a、20a、21a对人乳腺癌细胞、人胃癌细胞、人肝癌细胞、人宫颈癌细胞、人急性早幼粒白血病细胞均具有较好的抑制作用；化合物12a、16a、17a对人乳腺癌细胞、人胃癌细胞、人急性早幼粒白血病细胞均具有较好的抑制作用。
本发明所述的二苯并氮卓类化合物可通过本领域常规技术手段制备得到，为了更好的得到二苯并氮卓类化合物，本发明还提供了二苯并氮卓类化合物的制备方法：
通式1所示化合物的制备历程和具体步骤如下：
(1)以邻碘苯甲酸为原料，与无水乙醇发生酯化反应得邻碘苯甲酸乙酯，然后别与邻苯二胺或3,4-二甲基邻苯二胺进行沃尔曼反应分别得化合物1或2；
或进一步地：
(2)以化合物1为原料，与N-溴代丁二酰亚胺或二氯海因进行亲电取代反应分别生成化合物3或4-6；其中，所述化合物3-6中，R1选自氢、氯或溴，R3为氯或溴；
上文所述的化合物4-6至少包括但不限于以下化合物：
或进一步地：
(3)以化合物3为原料，将其与R3-(BOH)2进行Suzuki反应分别生成化合物7-23；所述化合物7-23中，R3为取代或未经取代的苯基、萘或吡啶；所述取代为苯基上的氢各自独立地被氟、氯、甲基、甲氧基、腈基或三氟甲基中的一种或多种取代；
上文所述的化合物7-23至少包括但不限于以下化合物：
本发明所述的上述制备方法，步骤(1)-(3)均可以采用本领域已知的常规反应条件以实现上述反应。
进一步地，为了提高合成路线的质量，本发明对各步骤的反应条件做出了如下优选限定：
步骤(1)中，优选所述邻碘苯甲酸乙酯与所述邻苯二胺的摩尔比为1-3:1(更优选为2:1)；所述邻碘苯甲酸乙酯与所述3,4-二甲基邻苯二胺的摩尔比为1-3:1(更优选为2:1)；
此外，步骤(1)中所述沃尔曼反应在催化剂的作用下在溶剂中进行，所述催化剂为碘化亚铜和磷酸钾；所述溶剂优选为乙二醇；
进一步地，所述沃尔曼反应的反应温度为150-210℃，反应时间为0.5-1小时。
步骤(2)中，所述化合物1与所述N-溴代丁二酰亚胺或二氯海因的摩尔比为1:1-1.2，更优选为1:1.1；
此外，步骤(2)中所述亲电取代反应优选在N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行；
进一步地，所述亲电取代反应的反应温度为-5-5℃，反应时间为2-4小时。
步骤(3)中，所述化合物3与所述苯硼酸或其衍生物的摩尔比为1:1-2；所述化合物3与所述吡啶硼酸的的摩尔比为1:1-2；所述吡啶硼酸优选为3-吡啶硼酸或4-吡啶硼酸；
此外，步骤(3)中所述Suzuki反应在催化剂的作用下在溶剂中进行，所述催化剂为碳酸钾、四(三苯基膦)钯或二(三苯基膦)二氯化钯；所述溶剂优选为由甲苯：乙醇：水＝3-5:1.5-2.5:1(优选4:2:1)或N,N-二甲基甲酰胺：水＝0.5-1.5:1(优选1:1)形成的混合溶剂；
进一步地，优选所述Suzuki反应的反应温度为80-130℃；反应时间为4-12小时。
通式2所示化合物的制备历程如下：
具体为：通式1所示化合物与三氯氧磷进行氯代反应生成亚氨基氯化物，将所得亚氨基氯化物与过量的N-甲基哌嗪进行取代反应得通式2所示化合物。
上述氯代反应在催化剂的作用下在反应溶剂中进行，所述催化剂优选为N,N-二甲基苯胺；所述反应溶剂优选为三氯氧磷。
优选地，所述通式1所示化合物与N,N-二甲基苯胺的摩尔比为1:0.4-0.8，优选为1:0.6；
进一步优选地，所述氯代反应的反应温度均为120-140℃，反应时间为20-28小时。
本发明所提供的上述二苯并氮卓类化合物的制备方法还可以进一步包括对产物的分离和提纯的步骤，具体可采用本领域的常规处理，本发明对此不作特别限定。
本发明还提供了上述二苯并氮卓类化合物(尤其是通式2所示结构)作为癌细胞抑制剂的应用。
优选地，所述癌细胞为乳腺癌细胞BCAP37、人胃癌细胞SGC7901、人肝癌细胞HepG2、人宫颈癌细胞HeLa或人急性早幼粒白血病细胞HL-60；优选为乳腺癌细胞BCAP37、人胃癌细胞SGC7901或人急性早幼粒白血病细胞HL-60。
本发明进一步提供了上述二苯并氮卓类化合物(尤其是通式2所示结构)在制备治疗癌症药物中的应用，所述癌症优选为乳腺癌、胃癌、肝癌、宫颈癌或白血病；优选为乳腺癌、胃癌或白血病。
本发明提供了一类全新的二苯并氮卓类化合物，且上述化合物对于癌症表现出突出的治疗活性，可有效用于癌症的治疗，尤其对乳腺癌、胃癌、肝癌、宫颈癌或白血病具有显著的治疗活性。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1：化合物1的制备
称取邻碘苯甲酸经无水乙醇酯化后得到的邻碘苯甲酸乙酯5.52g(20mmol)及1.08g(10mmol)邻苯二胺于微波反应管中，依次加入碘化亚铜(190mg,1mmol)、磷酸钾(6.36g,30mmol)、适量乙二醇和磁子，在180℃、氮气保护下进行微波反应,1h后停止反应，TLC检测反应结束。用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取，用水及适量饱和的盐水洗涤，合并有机层，加入无水Na2SO4除水，再经过滤，最后将残余液浓缩，柱色谱分离得1.37g化合物1，所得化合物1的产率为65％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.85(s,1H),7.85(s,1H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H),7.02–6.86(m,6H)。
实施例2：化合物2的制备
本实施例按照与实施例1相同的方法进行反应，其区别仅在于，以3,4-二甲基邻苯二胺代替实施例1中的邻苯二胺，所得化合物2的产率为51％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.69(s,1H),7.67–7.60(m,2H),7.34–7.26(m,1H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),6.85(t,J＝7.5Hz,1H),6.76(s,1H),6.71(s,1H),2.08(d,J＝5.6Hz,6H).
实施例3：化合物3的制备
称取化合物1(1.05g,5mmol)于100ml圆底烧瓶中，加入适量N,N-二甲基甲酰胺，在0℃搅拌下缓慢滴加被少量N,N-二甲基甲酰胺溶解的N-溴代丁二酰亚胺(979mg,5.5mmol),反应2h后，TLC检测原料大部分消失，停止反应。用乙酸乙酯(3×100mL)进行萃取，用水及适量饱和的盐水洗涤，合并有机层，加入无水Na2SO4除水，再经过滤，最后将残余液浓缩，柱色谱分离得864mg化合物3,所得化合物3的产率为60％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.97(s,1H),8.04(s,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.99–6.89(m,5H).
实施例4：化合物4的制备
本实施例按照与实施例3相同的方法进行反应，除得到化合物3外，同时得到化合物4，其中，所得化合物4的产率为10％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.04(s,1H),8.18(s,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.17–7.09(m,2H),6.92(dd,J＝8.4,4.3Hz,2H).
实施例5：化合物5的制备
本实施例按照与实施例3相同的方法进行反应，其区别仅在于，以二氯海因代替实施例3中的N-溴代丁二酰亚胺，并且以反应溶剂四氢呋喃代替实施例3中的N,N-二甲基甲酰胺，所得化合物5的产率为60％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.98(s,1H),8.03(s,1H),7.61(d,J＝2.6Hz,1H),7.38(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.02–6.89(m,5H).
实施例6：化合物6的制备
本实施例按照与实施例5相同的方法进行反应，除得到化合物5外，同时得到化合物6，其中，所得化合物6的产率为10％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.06(s,1H),8.16(s,1H),7.61(d,J＝2.6Hz,1H),7.39(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),7.03–6.96(m,4H).
实施例7：化合物7的制备
称取化合物3(288mg,1mmol)和苯硼酸(183mg,1.5mmol)于50ml圆底烧瓶中，依次加入碳酸钾(276mg,2mmol)、四(三苯基膦)钯(58mg,0.05mmol)、适量的混合溶剂(甲苯：乙醇：水＝4:2:1)及磁子，在80℃、氮气保护下进行搅拌,12h后TLC检测反应结束。用乙酸乙酯(3×70mL)进行萃取，用水和适量饱和的盐水洗涤，合并有机层，加入无水Na2SO4除水，再经过滤，最后将残余液浓缩，柱色谱分离得226mg化合物7，产率为79％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),7.99(d,J＝27.4Hz,2H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.3Hz,2H),7.42(t,J＝7.2Hz,2H),7.31(t,J＝7.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.03–6.89(m,4H).
实施例8：化合物8的制备
本实施例按照与实施例7相同的方法进行反应，其区别仅在于，以2-甲基苯硼酸代替实施例7中的苯硼酸，所得化合物8的产率为64％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.87(s,1H),7.95(s,1H),7.78(d,J＝2.2Hz,1H),7.46(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.33–7.28(m,1H),7.24(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.09–6.96(m,6H),6.95–6.89(m,1H),3.74(s,3H).
实施例9：化合物9的制备
本实施例按照与实施例7相同的方法进行反应，其区别仅在于，以3-甲基苯硼酸代替实施例7中的苯硼酸，所得化合物9的产率为83％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.93(s,1H),8.02(s,1H),7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.34(t,J＝7.9Hz,1H),7.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.11–7.06(m,2H),7.03–6.87(m,5H),3.80(s,3H).
实施例10：化合物10的制备
本实施例按照与实施例7相同的方法进行反应，其区别仅在于，以4-甲基苯硼酸代替实施例7中的苯硼酸，所得化合物10的产率为86％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.91(s,1H),7.94(s,1H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),7.02–6.88(m,6H),3.77(s,3H).
实施例11：化合物11的制备
本实施例按照与实施例7相同的方法进行反应，其区别仅在于，以2-氟苯硼酸代替实施例7中的苯硼酸，所得化合物11的产率为70％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.92(s,1H),8.07(s,1H),7.86(s,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(td,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.40–7.34(m,1H),7.31–7.24(m,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.04–6.89(m,4H).
实施例12：化合物12的制备
本实施例按照与实施例7相同的方法进行反应，其区别仅在于，以3-氟苯硼酸代替实施例7中的苯硼酸，所得化合物12的产率为68％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.07(s,1H),7.97(d,J＝2.1Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.51–7.39(m,3H),7.17–7.06(m,2H),7.04–6.89(m,4H).
实施例13：化合物13的制备
本实施例按照与实施例7相同的方法进行反应，其区别仅在于，以4-氟苯硼酸代替实施例7中的苯硼酸，所得化合物13的产率为70％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.02(s,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.68–7.55(m,3H),7.24(t,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝7.6,1.1Hz,1H),7.00–6.94(m,2H),6.94–6.88(m,1H).
实施例14：化合物14的制备
本实施例按照与实施例7相同的方法进行反应，其区别仅在于，以3-腈基苯硼酸代替实施例7中的苯硼酸，所得化合物14的产率为71％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.95(s,1H),8.10(d,J＝10.1Hz,2H),8.00(d,J＝2.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.82–7.72(m,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.06–6.88(m,4H).
实施例15：化合物15的制备
本实施例按照与实施例7相同的方法进行反应，其区别仅在于，以2-氯苯硼酸代替实施例7中的苯硼酸，所得化合物15的产率为80％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.92(s,1H),8.06(s,1H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.53(d,J＝7.3Hz,1H),7.43(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.41–7.33(m,3H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),7.04–6.90(m,4H).
实施例16：化合物16的制备
本实施例按照与实施例7相同的方法进行反应，其区别仅在于，以3-氯苯硼酸代替实施例7中的苯硼酸，所得化合物16的产率为71％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.95(s,1H),8.08(s,1H),7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.63(t,J＝1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.36(dd,J＝8.0,0.9Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.03–6.89(m,4H).
实施例17：化合物17的制备
本实施例按照与实施例7相同的方法进行反应，其区别仅在于，以4-氯苯硼酸代替实施例7中的苯硼酸，所得化合物17的产率为63％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.07(s,1H),7.95(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.03–6.89(m,4H).
实施例18：化合物18的制备
本实施例按照与实施例7相同的方法进行反应，其区别仅在于，以4-三氟甲基苯硼酸代替实施例7中的苯硼酸，所得化合物18的产率为62％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.98(s,1H),8.15(s,1H),8.04(s,1H),7.86–7.70(m,5H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.04–6.89(m,4H).
实施例19：化合物19的制备
本实施例按照与实施例7相同的方法进行反应，其区别仅在于，以4-甲基苯硼酸代替实施例7中的苯硼酸，所得化合物19的产率为75％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.92(s,1H),7.98(s,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.64(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.03–6.89(m,4H),2.31(s,3H).
实施例20：化合物20的制备
本实施例按照与实施例7相同的方法进行反应，其区别仅在于，以1-萘硼酸代替实施例7中的苯硼酸，所得化合物20的产率为89％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.08(s,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.77(d,J＝2.2Hz,1H),7.58–7.46(m,4H),7.40(dd,J＝7.0,0.9Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H),7.02–6.91(m,3H).
实施例21：化合物21的制备
本实施例按照与实施例7相同的方法进行反应，其区别仅在于，以2-萘硼酸代替实施例7中的苯硼酸，所得化合物21的产率为43％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.95(s,1H),8.15(s,1H),8.12(d,J＝2.3Hz,1H),8.06(s,1H),8.01–7.95(m,2H),7.92(d,J＝7.5Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.55–7.47(m,2H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.01–6.95(m,2H),6.95–6.90(m,1H).
实施例22：化合物22的制备
称取化合物3(288mg,1mmol)和3-吡啶硼酸(184mg,1.5mmol)于50ml圆底烧瓶中，依次加入碳酸钾(276mg,2mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(35mg,0.05mmol)、适量的混合溶剂(N,N-二甲基甲酰胺：水＝1:1)及磁子，在130℃、氮气保护下进行搅拌,4h后TLC检测反应结束。用乙酸乙酯(3×70mL)进行萃取，用水和适量饱和的盐水洗涤，合并有机层，加入无水Na2SO4除水，再经过滤，最后将残余液浓缩，柱色谱分离得258mg化合物22，产率为90％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.98(s,1H),8.82(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(dd,J＝4.7,1.5Hz,1H),8.10(s,1H),8.02–7.95(m,2H),7.73(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.44(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.04–6.89(m,4H).
实施例23：化合物23的制备
本实施例按照与实施例22相同的方法进行反应，其区别仅在于，以4-吡啶硼酸代替实施例22中的3-吡啶硼酸，所得化合物23的产率为78％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.98(s,1H),8.57(d,J＝5.9Hz,2H),8.21(s,1H),8.09(d,J＝2.2Hz,1H),7.83–7.79(m,1H),7.63(d,J＝6.0Hz,2H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.03–6.90(m,4H).
实施例24：化合物1a的制备
称取化合物1(105mg,0.5mmol)于50ml圆底烧瓶中，依次加入N,N-二甲基苯胺(36.3mg,0.3mmol)、适量的超干三氯氧磷及磁子，在130℃、氮气保护下进行回流搅拌,12h后蒸掉多余的三氯氧磷，再加入适量N-甲基哌嗪继续搅拌，12h后TLC检测反应结束。用乙酸乙酯(3×70mL)进行萃取，用水和适量饱和的盐水洗涤，合并有机层，加入无水Na2SO4除水，再经过滤，最后将残余液浓缩，柱色谱分离(二氯甲烷：甲醇＝25:1)得110mg化合物1a，产率为75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31–7.25(m,2H),7.09(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),6.98(dd,J＝15.5,7.8Hz,2H),6.88(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),4.93(s,1H),3.47(s,4H),2.52(s,4H),2.35(s,3H).
实施例25：化合物2a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物2代替实施例24中的化合物1，所得化合物2a的产率为51％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28–7.21(m,2H),6.95(t,J＝7.5Hz,1H),6.89(s,1H),6.79(d,J＝7.9Hz,1H),6.48(s,1H),4.85(s,1H),3.43(s,4H),2.50(s,4H),2.34(s,3H),2.12(s,6H).
实施例26：化合物3a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物3代替实施例24中的化合物1，所得化合物3a的产率为43％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.32(m,2H),7.05(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.96(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.86(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.70–6.63(m,2H),4.93(s,1H),3.42(s,4H),2.50(s,4H),2.33(s,3H).
实施例27：化合物4a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物4代替实施例24中的化合物1，所得化合物4a的产率为44％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.31(m,2H),7.18(d,J＝2.2Hz,1H),6.93(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.2Hz,1H),6.51(d,J＝8.3Hz,1H),4.93(s,1H),3.42(s,4H),2.48(s,4H),2.31(s,3H).
实施例28：化合物5a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物5代替实施例24中的化合物1，所得化合物5a的产率为33％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26–7.21(m,2H),7.08(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.98(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.89(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(dd,J＝7.7,1.1Hz,1H),4.93(s,1H),3.45(s,4H),2.53(s,4H),2.35(s,3H).
实施例29：化合物6a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物6代替实施例24中的化合物1，所得化合物6a的产率为54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27–7.23(m,2H),7.06(d,J＝2.3Hz,1H),6.83(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.76(d,J＝8.3Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),4.88(s,1H),3.46(s,4H),2.52(s,4H),2.35(s,3H).
实施例30：化合物7a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物7代替实施例24中的化合物1，所得化合物7a的产率为29％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54–7.44(m,4H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.31(t,J＝7.2Hz,1H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),6.98(t,J＝7.5Hz,1H),6.91–6.81(m,2H),6.70(d,J＝7.7Hz,1H),5.01(s,1H),3.50(s,4H),2.51(s,4H),2.33(s,3H).
实施例31：化合物8a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物8代替实施例24中的化合物1，所得化合物8a的产率为30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.38(m,2H),7.29(td,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.18(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.08(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.01–6.93(m,3H),6.87(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),4.97(s,1H),3.77(s,3H),3.54(s,4H),2.51(s,4H),2.33(s,3H).
实施例32：化合物9a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物9代替实施例24中的化合物1，所得化合物9a的产率为34％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.43(m,2H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.10(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),7.05(d,J＝7.7Hz,1H),7.01–6.93(m,2H),6.91–6.83(m,3H),6.70(dd,J＝7.6,0.6Hz,1H),4.99(s,1H),3.83(s,3H),3.49(s,4H),2.51(s,4H),2.33(s,3H).
实施例33：化合物10a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物10代替实施例24中的化合物1，所得化合物10a的产率为23％。
2-(4-methoxyphenyl)-11-(4-methylpiperazin-1-yl)-5H-dibenzo[b,e][1,4]diazepine,Yellow jelly；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.34(m,4H),7.09(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.97(dd,J＝7.4,1.4Hz,1H),6.95–6.92(m,2H),6.87(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.85–6.82(m,1H),6.69(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),5.01(s,1H),3.81(s,3H),3.49(s,4H),2.51(s,4H),2.32(s,3H).
实施例34：化合物11a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物11代替实施例24中的化合物1，所得化合物11a的产率为35％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(s,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.33–7.24(m,2H),7.19–7.08(m,3H),6.97(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.94–6.82(m,2H),6.70(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),5.00(s,1H),3.50(s,4H),2.52(s,4H),2.33(s,3H).
实施例35：化合物12a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物12代替实施例24中的化合物1，所得化合物12a的产率为14％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.44(m,2H),7.39–7.32(m,1H),7.23(d,J＝7.5Hz,1H),7.18–7.12(m,1H),7.09(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.03–6.94(m,2H),6.91–6.84(m,2H),6.70(dd,J＝7.7,0.9Hz,1H),4.99(s,1H),3.47(s,4H),2.51(s,4H),2.33(s,3H).
实施例36：化合物13a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物13代替实施例24中的化合物1，所得化合物13a的产率为24％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.37(m,4H),7.12–7.05(m,3H),6.97(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.90–6.83(m,2H),6.70(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),5.00(s,1H),3.48(s,4H),2.50(s,4H),2.32(s,3H).
实施例37：化合物14a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物14代替实施例24中的化合物1，所得化合物14a的产率为4.6％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86–7.64(m,2H),7.59(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),7.49–7.42(m,2H),7.09(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.98(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.94–6.82(m,2H),6.70(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),5.01(s,1H),3.47(s,4H),2.53(s,4H),2.34(s,3H).
实施例38：化合物15a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物15代替实施例24中的化合物1，所得化合物15a的产率为25％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48–7.43(m,1H),7.38(d,J＝2.1Hz,1H),7.31(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.29–7.25(m,2H),7.22–7.18(m,1H),7.11(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.99(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.91(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.87(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),5.03(s,1H),3.52(s,4H),2.52(s,4H),2.34(s,3H).
实施例39：化合物16a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物16代替实施例24中的化合物1，所得化合物16a的产率为40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.40(m,3H),7.33–7.25(m,3H),7.10(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.97(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.88(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.86–6.83(m,1H),6.69(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),5.04(s,1H),3.47(s,4H),2.50(s,4H),2.32(s,3H).
实施例40：化合物17a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物17代替实施例24中的化合物1，所得化合物17a的产率为40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47–7.39(m,2H),7.39–7.30(m,4H),7.09(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.97(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.91–6.82(m,2H),6.69(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),4.99(s,1H),3.47(s,4H),2.50(s,4H),2.33(s,3H).
实施例41：化合物18a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物18代替实施例24中的化合物1，所得化合物18a的产率为26％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝8.2Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,2H),7.52–7.47(m,2H),7.10(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.98(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.91–6.86(m,2H),6.71(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),5.03(s,1H),3.48(s,4H),2.51(s,4H),2.33(s,3H).
实施例42：化合物19a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物19代替实施例24中的化合物1，所得化合物19a的产率为33％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.42(m,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.25–7.21(m,2H),7.11(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.98(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.92–6.84(m,2H),6.71(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),4.97(s,1H),3.50(s,4H),2.51(s,4H),2.38(s,3H),2.34(s,3H).
实施例43：化合物20a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物20代替实施例24中的化合物1，所得化合物20a的产率为22％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.88–7.76(m,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.46–7.35(m,3H),7.31(d,J＝6.8Hz,1H),7.15(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),7.02(td,J＝7.7,0.9Hz,1H),6.97–6.85(m,2H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),5.05(s,1H),3.53(s,4H),2.48(s,4H),2.29(s,3H).
实施例44：化合物21a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物21代替实施例24中的化合物1，所得化合物21a的产率为24％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91–7.82(m,4H),7.64–7.58(m,3H),7.51–7.44(m,2H),7.14(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),6.99(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),6.93–6.86(m,2H),6.72(d,J＝7.6Hz,1H),5.04(s,1H),3.53(s,4H),2.52(s,4H),2.33(s,3H).
实施例45：化合物22a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物22代替实施例24中的化合物1，所得化合物22a的产率为32％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(dd,J＝4.8,1.4Hz,1H),7.74–7.69(m,1H),7.47–7.42(m,2H),7.30(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),7.07(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),6.94(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),6.85(td,J＝7.5,1.4Hz,1H),6.70(dd,J＝7.7,1.0Hz,1H),5.21(s,1H),3.46(s,4H),2.51(s,4H),2.31(s,3H).
实施例46：化合物23a的制备
本实施例按照与实施例24相同的方法进行反应，其区别仅在于，以化合物23代替实施例24中的化合物1，所得化合物23a的产率为30％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝6.0Hz,2H),7.55–7.51(m,2H),7.36(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),7.08(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.96(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.71(dd,J＝7.7,1.2Hz,1H),5.20(s,1H),3.52(s,4H),2.60(s,4H),2.38(s,3H).
实验例
本发明对所制得的通式2化合物进行了体外抗癌细胞活性筛选。
1、测试原理
磺酰罗丹明B(Sulforhodamine B，SRB)比色法，主要用来检测细胞增殖情况。SRB是一种粉红色阴离子染料，易溶于水，在酸性条件下可特异性地与细胞内组成蛋白质的碱性氨基酸结合；在540nm波长下产生吸收峰，吸光值与细胞量成线性正相关，故可用作细胞数的定量检测。
2、仪器、试剂、材料与受试样品
仪器：超净工作台，CO2培养箱，多功能倒置显微镜，离心机，自动酶标仪，96孔培养板。
试剂：DMEM、1640培养基，二甲基亚砜(DMSO)，磺酰罗丹明B(SRB)。
材料(细胞株)：人乳腺癌细胞BCAP37、人胃癌细胞SGC7901、人肝癌细胞HepG2、人宫颈癌细胞HeLa、人急性早幼粒白血病细胞HL-60。
受试样品：本申请的化合物1a-23a。
3、实验方法
样品配制：取受试样品用DMSO溶解化合物，超声溶解，浓度100mM/L，所得药物溶液可在-20℃条件下储存。
上述细胞的SRB实验：人乳腺癌细胞BCAP37、人胃癌细胞SGC7901、人肝癌细胞HepG2、人宫颈癌细胞HeLa、人急性早幼粒白血病细胞HL-60。
收集对数期细胞，接种到96孔细胞培养板上，并加入不同浓度待测药物溶液。在经过72小时的培养后，加入10％的三氯乙酸，在4℃下培养1小时，用自来水冲洗5次并风干。存活下来的细胞在室温下被0.4％(w/v)磺酰罗丹明B染色20min，用1％的乙酸冲洗5次。用10mM的Tris溶液进行了溶液的溶解，在酶联免疫检测仪540nm处测量各孔的吸光值。
4、实验数据计算方法
抑制率(％)＝(无药细胞对照孔A值平均值-用药孔A值平均值)/无药细胞对照孔A值平均值×100％。
活性结果如下：
从以上抗肿瘤活性结果可以看到，本发明的化合物4a、12a、16a、17a、18a、19a、20a、21a具有显著的癌细胞抑制活性。尤其是化合物4a、18a、19a、20a、21a对人乳腺癌细胞、人胃癌细胞、人肝癌细胞、人宫颈癌细胞、人急性早幼粒白血病细胞五种细胞都有较好的抑制作用，化合物12a、16a、17a对人乳腺癌细胞、人胃癌细胞、人急性早幼粒白血病细胞这三种细胞都有较好的抑制作用。本发明的化合物可以应用在治疗与恶性肿瘤相关的代谢疾病中。
上文中对本发明作了详尽的描述，通过一般性说明及具体实施方案，在本发明基础上，对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (2)
1.一种二苯并氮卓类化合物在制备治疗癌症药物中的应用，其特征在于，所述二苯并氮卓类化合物选自如下化合物中的一种或多种：
2.根据权利要求1所述的二苯并氮卓类化合物在制备治疗癌症药物中的应用，所述癌症为乳腺癌、胃癌、肝癌、宫颈癌或白血病。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711462414.6A CN108586364B (zh) | 2017-12-28 | 2017-12-28 | 一种二苯并氮卓类化合物及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711462414.6A CN108586364B (zh) | 2017-12-28 | 2017-12-28 | 一种二苯并氮卓类化合物及其制备方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108586364A CN108586364A (zh) | 2018-09-28 |
| CN108586364B true CN108586364B (zh) | 2021-11-09 |
Family
ID=63633572
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711462414.6A Active CN108586364B (zh) | 2017-12-28 | 2017-12-28 | 一种二苯并氮卓类化合物及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108586364B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110183387A (zh) * | 2019-05-09 | 2019-08-30 | 新乡医学院 | 具有抗癌活性的二苯并二氮杂*酮衍生物及其制备方法和应用 |
| CN114702454A (zh) * | 2022-03-29 | 2022-07-05 | 江西师范大学 | 5-烷基-11-芳基-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮杂卓衍生物的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3539573A (en) * | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
| IL139975A0 (en) * | 2000-11-29 | 2002-02-10 | Univ Ramot | Anti proliferative drugs |
| JP2006510697A (ja) * | 2002-12-20 | 2006-03-30 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 殺虫性ジベンゾ（ヘテロ）アゼピン誘導体 |
| CN1780821A (zh) * | 2003-02-27 | 2006-05-31 | 艾博特公司 | 杂环激酶抑制剂 |
| WO2008021463A2 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Amino substituted diaryl[a,d]cycloheptene analogs as muscarinic agonists and methods of treatment of neuropsychiatric disorders |
| US20100166887A1 (en) * | 2008-10-22 | 2010-07-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | DIBENZO[b,e][1,4]DIAZEPINE MODULATORS OF DOPAMINE RECEPTORS, SEROTONIN RECEPTORS, ADRENERGIC RECEPTORS, ACETYLCHOLINE RECEPTORS, AND/OR HISTAMINE RECEPTORS |
| CN103980212A (zh) * | 2014-05-15 | 2014-08-13 | 南京工业大学 | 一锅法合成二苯二氮卓杂环衍生物的方法 |
| CN106220576B (zh) * | 2016-07-28 | 2018-10-16 | 常州大学 | 一种氯氮平关键中间体的合成方法 |
-
2017
- 2017-12-28 CN CN201711462414.6A patent/CN108586364B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108586364A (zh) | 2018-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Weyler et al. | Combinatorial synthesis of anilinoanthraquinone derivatives and evaluation as non-nucleotide-derived P2Y2 receptor antagonists | |
| Solangi et al. | Indole acrylonitriles as potential anti-hyperglycemic agents: Synthesis, α-glucosidase inhibitory activity and molecular docking studies | |
| Broch et al. | Synthesis and in vitro antiproliferative activities of quinoline derivatives | |
| CN106243031A (zh) | 一种阿帕替尼的制备方法 | |
| Zhang et al. | Synthesis and anticancer activities of 4-(4-substituted piperazin)-5, 6, 7-trialkoxy quinazoline derivatives | |
| Cui et al. | Design, synthesis and evaluation of azaacridine derivatives as dual-target EGFR and Src kinase inhibitors for antitumor treatment | |
| CN108586364B (zh) | 一种二苯并氮卓类化合物及其制备方法与应用 | |
| Vajs et al. | The 1, 3-diaryltriazenido (p-cymene) ruthenium (II) complexes with a high in vitro anticancer activity | |
| Wang et al. | Synthesis and biological evaluation of new 4β-anilino-4′-O-demethyl-4-desoxypodophyllotoxin derivatives as potential antitumor agents | |
| Reddy et al. | Synthesis of 2-alkynylquinolines from 2-chloro and 2, 4-dichloroquinoline via Pd/C-catalyzed coupling reaction in water | |
| Kumar et al. | Synthesis and biological evaluation of novel 4-(hetero) aryl-2-piperazino quinazolines as anti-leishmanial and anti-proliferative agents | |
| WO2012055369A1 (zh) | 一种抑制肿瘤细胞增殖的喹唑啉衍生物、喹唑啉配合物蛋白激酶抑制剂及它们的制备方法 | |
| CN108409642A (zh) | 一种继发性识别铜离子和Hcy的双光子荧光探针及其制备方法 | |
| CN105367566A (zh) | 取代的香豆素-噻唑橙衍生物及其制备方法和用途 | |
| Dorairaj et al. | Binding mode transformation and biological activity on the Ru (II)-DMSO complexes bearing heterocyclic pyrazolyl ligands | |
| CN101407467A (zh) | N-取代芳烃苯胺/多取代二芳基醚类化合物,其制备方法及抗肿瘤应用 | |
| Lee et al. | Generation of a poly-functionalized indolizine scaffold and its anticancer activity in pancreatic cancer cells | |
| Shang et al. | A supramolecular optic sensor for selective recognition AMP | |
| CN111253339B (zh) | 一类姜黄素衍生物的合成制备方法以及在癌症治疗的应用 | |
| CN103922992A (zh) | 一种抗癌活性吲哚酮衍生物、合成方法及其用途 | |
| Chen et al. | Acyclonucleosides bearing coplanar arylethynyltriazole nucleobases: synthesis, structural analysis, and biological evaluation | |
| Moody et al. | Synthesis and biological activity of 5-aza-ellipticine derivatives | |
| CN102070565B (zh) | 4-烷基-6-芳基-5-乙酰基-1,3-噻嗪及其制备方法与应用 | |
| CN106543194A (zh) | 水仙环素衍生物及其制备与在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN110240598A (zh) | 甲酰胺衍生物的制备方法及其中间体化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |