CN106220576B - 一种氯氮平关键中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种氯氮平关键中间体的合成方法，属于药物合成领域。该方法以N‑(2‑卤代‑5‑氯苯基)氨基甲酸和苯胺为起始原料，苯胺为溶剂，在催化剂和碱作用下，反应得到8‑氯‑5，10‑二氢‑11H‑二苯并[b,e][1,4]‑二氮‑11‑酮。本发明的积极进步效果在于提出了比较新颖的合成8‑氯‑5,10‑二氢‑11H‑二苯并[b,e][1,4]‑二氮

Description

一种氯氮平关键中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种抗精神病药氯氮平关键中间体8-氯-5，10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的合成方法，属于药物合成领域。
背景技术
氯氮平对精神病阳性症状有效，对阴性症状也有一定效果。适用于急性与慢性精神分裂症的各个亚型，对幻觉妄想型、青春型效果好。也可以减轻与精神分裂症有关的情感症状(如：抑郁、负罪感、焦虑)。对一些用传统抗精神病药治疗无效或疗效不好的病人，改用本品可能有效。也用于治疗躁狂症或其他精神病性障碍的兴奋躁动和幻觉妄想等。目前，合成氯氮平的方法(中国医药工业杂志，2013,44(10))是以2,5-二氯硝基苯与邻氨基苯甲酸在无水碳酸钾作用下进行缩合反应得到2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸，然后经还原、环合反应得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮，8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮在四氯化钛作用下与N-甲基哌嗪缩合得氯氮平。通过观察可以发现，8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮是合成氯氮平的关键中间体，因此，如何避免传统合成路线中反应步骤繁琐、原辅料种类多、收率低，仅有55％等问题，而能高效得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮是关键。
反应式1氯氮平的传统合成方法
发明内容
为解决上述问题，即反应步骤繁琐、原辅料种类多、收率低等问题，本发明提供了一种一步反应合成8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的方法。
本方法提供了一种安全、高效、高收率的合成8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的方法。见反应式2。
本发明合成的反应式如下：
反应式2 8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的合成
本发明8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的合成方法，按照下述步骤进行：
氩气保护，依次往四口烧瓶中加入N-(2-卤代-5-氯苯基)氨基甲酸、苯胺、碱及催化剂，升温至回流温度，搅拌反应2-3小时。TLC跟踪反应，反应完，稍冷，过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的苯胺溶剂，剩余固体用水洗涤三次，干燥，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮。
所述的N-(2-卤代苯-5-氯苯基)氨基甲酸为N-(2-氯-5-氯苯基)氨基甲酸、N-(2-溴-5-氯苯基)氨基甲酸、N-(2-碘-5-氯苯基)氨基甲酸。
所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂。
所述的催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜及碘化亚铜。
所述的N-(2-卤代-5-氯苯基)氨基甲酸与苯胺的投料重量体积比为：1:4-6g/mL。
所述的N-(2-卤代-5-氯苯基)氨基甲酸、碱及催化剂的投料摩尔比为：
1:1-1.2:0.002-0.009。
所述的试剂及原料市场上均有售。
本发明的积极进步效果在于提出了比较新颖的合成8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的方法，克服了现有技术的诸多不足，步骤简单，只需一步反应，收率高达90％以上；苯胺既是反应原料，也是反应溶剂，避免了原料N-(2-卤代苯-5-氯苯基)氨基甲酸反应不完，导致收率低，也避免了使用另外种类溶剂带来的成本增加和环境污染，苯胺反应完可以蒸出重复使用，大大提高了使用率，此合成工艺具有良好的工业化前景。
具体实施方式
以具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
实例1
氩气保护，依次往四口烧瓶中加入N-(2-氯-5-氯苯基)氨基甲酸20.5g，苯胺82mL，碳酸钾13.8g及氯化亚铜0.02g，升温至153℃，搅拌反应2-3小时。TLC跟踪反应，反应完，稍冷，过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的苯胺溶剂，剩余固体用水洗涤三次，干燥，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮21.2g，收率86.8％。
实例2
氩气保护，依次往四口烧瓶中加入N-(2-氯-5-氯苯基)氨基甲酸20.5g，苯胺102.5mL，碳酸钠12.7g及溴化亚铜0.13g，升温至至153℃，搅拌反应2-3小时。TLC跟踪反应，反应完，稍冷，过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的苯胺溶剂，剩余固体用水洗涤三次，干燥，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮21.7g，收率88.9％。
实例3
氩气保护，依次往四口烧瓶中加入N-(2-溴-5-氯苯基)氨基甲酸25.0g，苯胺150mL，碳酸锂7.4g及氯化亚铜0.02g，升温至153℃，搅拌反应2-3小时。TLC跟踪反应，反应完，稍冷，过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的苯胺溶剂，剩余固体用水洗涤三次，干燥，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮21.8g，收率89.3％。
实例4
氩气保护，依次往四口烧瓶中加入N-(2-溴-5-氯苯基)氨基甲酸25.0g，苯胺125mL，碳酸锂8.8g及溴化亚铜0.13g，升温至153℃，搅拌反应2-3小时。TLC跟踪反应，反应完，稍冷，过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的苯胺溶剂，剩余固体用水洗涤三次，干燥，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮22.1g，收率90.6％。
实例5
氩气保护，依次往四口烧瓶中加入N-(2-碘-5-氯苯基)氨基甲酸29.7g，苯胺148.5mL，碳酸钠10.6g及碘化亚铜0.04g，升温至153℃，搅拌反应2-3小时。TLC跟踪反应，反应完，稍冷，过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的苯胺溶剂，剩余固体用水洗涤三次，干燥，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮22.3g，收率91.4％。
实例6
氩气保护，依次往四口烧瓶中加入N-(2-碘-5-氯苯基)氨基甲酸29.7g，苯胺178.2mL，碳酸钾16.5g及碘化亚铜0.17g，升温至153℃，搅拌反应2-3小时。TLC跟踪反应，反应完，稍冷，过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的苯胺溶剂，剩余固体用水洗涤三次，干燥，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮22.6g，收率92.6％。

Claims (4)

1.一种氯氮平关键中间体的合成方法，其特征在于具体制备包含以下步骤：
氩气保护，依次往四口烧瓶中加入N-(2-卤代-5-氯苯基)氨基甲酸、苯胺、碱及催化剂，升温至回流温度，搅拌反应2-3小时，TLC跟踪反应，反应完，稍冷，过滤，滤液减压蒸馏，蒸出多余的苯胺溶剂，剩余固体用水洗涤三次，干燥，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂，所述的催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜及碘化亚铜。
2.根据权利要求1所述的一种氯氮平关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的N-(2-卤代-5-氯苯基)氨基甲酸为N-(2-氯-5-氯苯基)氨基甲酸、N-(2-溴-5-氯苯基)氨基甲酸、N-(2-碘-5-氯苯基)氨基甲酸。
3.根据权利要求1所述的一种氯氮平关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的N-(2-卤代-5-氯苯基)氨基甲酸与苯胺的投料重量体积比为：1:4-6g/mL。
4.根据权利要求1所述的一种氯氮平关键中间体的合成方法，其特征在于，所述的N-(2-卤代-5-氯苯基)氨基甲酸、碱及催化剂的投料摩尔比为：1:1-1.2:0.002-0.009。
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