CN114380755A - 一种氯氮平中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氯氮平中间体的制备方法,属于化合物制备技术领域,该制备方法包括还原反应,缩合反应,环合反应;所述还原反应,将2,5‑二氯硝基苯,催化剂六水合三氯化铁,溶剂无水乙醇混合后,搅拌升温回流,滴加水合肼溶液,滴完后继续升温回流,过滤;所述缩合反应,将2,5‑二氯苯胺与无水乙醇混合后,室温条件下滴加Boc酸酐,滴完后升温反应后降温;所述环合反应,将2,5‑二氯‑Boc‑苯胺,苯胺,催化剂氯化亚铜,有机溶剂混合后,升温反应后降温,抽滤;本发明的制备方法利用Boc保护基结构特点通过一步反应实现乌尔曼缩合与傅克酰基化,缩短了合成路线,还能够降低成本,提高收率和纯度,改善产品质量。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域,尤其是涉及一种氯氮平中间体的制备方法。
背景技术
8-氯-5 ,10-二氢-11H-二苯并[b ,e][1 ,4]-二氮-11-酮是合成氯氮平的关键中间体,其结构式如下:
目前对氯氮平的研究不多,根据文献报道的有关资料(中国医药工业杂志,2013 ,44(10)),传统的生产工艺是用2,5-二氯硝基苯为原料,合成路线如下:
环合物是制备氯氮平的关键中间体,文献中环合物的制备是通过上述路线实现的,目前在工业生产中由中间体Ⅰ制备中间体Ⅱ过程中会出现以下杂质:
杂质1是还原硝基过程中,由于右边苯环的供电子效应导致苯环上的氯在还原过程中更容易被还原;杂质2是由于高温条件下导致苯环上脱羧杂质的产生;另外在2,5-二氯硝基苯与邻氨基苯甲酸偶联过程中由于温度过高会导致邻氨基苯甲酸的脱羧杂质产生。这样导致中间体处理和纯化的难度增大,纯化过程导致收率降低、成本升高而且给终产物的纯度带来影响。
在已报到的氯氮平中间体环合物的制备方法中,专利CN106220576B是以N-( 2-卤代-5-氯苯基)氨基甲酸和苯胺为起始原料,苯胺为溶剂,在催化剂和碱作用下,反应得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[ b ,e ][ 1 ,4 ]-二氮䓬-11-酮,该技术缺陷在于原料N-( 2-卤代-5-氯苯基)氨基甲酸价格昂贵,使成本大大增加,另外原料N-( 2-卤代-5-氯苯基)氨基甲酸在高温下不稳定会分解。
专利CN106279048B以1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮为起始原料,在酸性催化剂作用下,发生重排反应得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[ b ,e][1 ,4]-二氮䓬-11-酮,该技术缺陷在于原料1 ,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮不易得且价格昂贵,使成本大大增加,不适合工业化生产。
中国医药工业杂志,2013 ,44(10)是以2 ,5-二氯硝基苯与邻氨基苯甲酸在无水碳酸钾作用下进行缩合反应得到2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸,然后经还原、环合反应得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[ b ,e ][ 1 ,4 ]-二氮䓬-11-酮(环合物)。该技术缺陷在于反应原料邻氨基苯甲酸价格昂贵且在缩合中容易脱羧生成苯胺;该技术经缩合、环合两步反应,中间体需要纯化步骤繁琐。
许多研究工作者先后对此化合物的合成路线进行了改进,然而仍存在以下问题:原料不易得价格昂贵、步骤多操作复杂、生产过程中产生杂质多产品质量差、步骤长导致总收率低。
发明内容
本发明提供一种氯氮平中间体的制备方法,以廉价易得的2,5-二氯硝基苯、Boc酸酐、苯胺为原料,利用Boc保护基结构特点通过一步反应实现乌尔曼缩合与傅克酰基化,从而达到氯氮平关键中间体环合物中七元环的构筑,缩短了合成路线,氯化亚铜既起到催化C-N键构筑的作用,又起到路易斯酸催化苯环傅克酰基化的作用,还能够降低成本,提高收率和纯度,改善产品质量。
为解决以上技术问题,本发明采取的技术方案如下:
一种氯氮平中间体的制备方法,反应过程如下:
氨基上引入Boc保护基实现氨基保护的同时实现羰基引入的机理如下:
反应机理为富电子的苯环进攻羰基碳,π键打开生成氧负离子,由于叔丁氧负离子更容易离去生成叔丁醇,所以氧负离子进攻碳重新生成羰基,由此构建环合物的的7元环。
一种氯氮平中间体的制备方法,包括还原反应,缩合反应,环合反应。
所述还原反应,将2,5-二氯硝基苯,催化剂六水合三氯化铁,溶剂无水乙醇混合后,在搅拌下升温至75-80℃回流,滴加水合肼溶液,2-3h滴完,滴完后继续在75-80℃的温度下回流保温4-8h,停止搅拌,趁热过滤得中间体2,5-二氯苯胺。
其中,2,5-二氯硝基苯、催化剂六水合三氯化铁、水合肼溶液中的水合肼的摩尔比为100:3.5-4:340-350;
2,5-二氯硝基苯与无水乙醇的质量体积比为19g:200-300ml;
所述水合肼溶液的质量分数为80-85%;
所述缩合反应,将2,5-二氯苯胺与无水乙醇混合后,室温条件下滴加Boc酸酐,2-3h滴完,滴完后升温至40-50℃反应5-10h,降温至0-5℃,抽滤得中间体2,5-二氯-Boc苯胺。
其中,2,5-二氯苯胺与Boc酸酐的摩尔比为86.4:175-180;
2,5-二氯苯胺与无水乙醇的质量体积比为14g:200-300ml。
所述环合反应,将2,5-二氯-Boc-苯胺,苯胺,催化剂氯化亚铜,有机溶剂混合后,升温至80-85℃反应8-10h,降温至室温,抽滤得环合物。
所述有机溶剂为DMF和DMSO中的一种;
其中,2,5-二氯-Boc-苯胺,苯胺,催化剂氯化亚铜的摩尔比为0.1:0.11-0.12:0.01-0.011。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
(1)本发明的氯氮平中间体的制备方法,以廉价的苯胺代替昂贵中间体邻氨基苯甲酸的使用降低了成本;以Boc酸酐保护活性较高的氨基避免了高温反应中氨基参与的副反应如自身的缩合、氧化等提高了产品质量;环合过程中利用Boc保护基高温下生成易离去的CO2分子实现苯环的傅克酰基化及整个环合过程,反应条件温和避免了强酸的使用,安全程度高,避免了使用强酸造成的废水对环境的破坏;
(2)本发明的氯氮平中间体的制备方法,通过更换反应原料避免使用邻氨基苯甲酸,且催化剂同时催化缩合与环合,简化了操作步骤,提高了收率,2,5-二氯苯胺的收率能达到92.21-96.71%,2,5-二氯-Boc苯胺的收率能达到94.79-97.34%,环合物(8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮䓬-11酮)的收率能达到91.66-97.16%;
(3)本发明的氯氮平中间体的制备方法,采用苯胺、Boc酸酐、2,5-二氯硝基苯为原料,原料价格便宜;在反应中,所有原料均按反应当量投料不会导致原料浪费不存在回收苯胺问题;关键中间体2,5-二氯-Boc苯胺热稳定好;
(4)本发明的氯氮平中间体的制备方法,通过Boc保护基对氨基的保护成功避免了氨基因裸露在高温环境下氧化产生的杂质同时实现羰基的引入;避免使用邻氨基苯甲酸杜绝了脱羧杂质的产生;同时巧妙利用氯化亚铜催化乌尔曼缩合及苯环的傅克酰基化反应,实现催化剂多种用途,同时完成两步反应,大大提高了收率减少了溶剂的使用,具有简便、安全性高的优点;
(5)本发明的氯氮平中间体的制备方法,制备的2,5-二氯苯胺,2,5-二氯-Boc苯胺和环合物(8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮䓬-11酮)的纯度高,2,5-二氯苯胺的纯度能达到99.6-99.8%,2,5-二氯-Boc苯胺的纯度能达到99.7-99.8%,环合物(8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮䓬-11酮)的纯度能达到99.4-99.6%。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解,现说明本发明的具体实施方式。
实施例1 2,5-二氯苯胺的制备
于500ml四口烧瓶中加入2,5-二氯硝基苯(19.00g,100mmol)、催化剂六水合三氯化铁(0.95g,3.5mmol)、溶剂无水乙醇200ml开启搅拌并升温至75℃回流,滴加85%水合肼溶液(w/w)(20.58g,350mmol),2h滴完,滴完后继续在75℃的温度下回流保温8h,停止搅拌,趁热过滤得中间体2,5-二氯苯胺15.5g, HPLC纯度为99.8%,收率为95.48%。
实施例2 2,5-二氯苯胺的制备
500ml四口烧瓶中加入2,5-二氯硝基苯(19.00g,100mmol)、催化剂六水合三氯化铁(0.95g,3.5mmol)、溶剂无水乙醇200ml开启搅拌并升温至80℃回流,滴加85%水合肼溶液(w/w)(20.58g,350mmol),3h滴完,滴完后继续在80℃的温度下回流保温4h,停止搅拌,趁热过滤得中间体2,5-二氯苯胺15.00g, HPLC纯度为99.6%,收率为92.21%。
实施例3 2,5-二氯苯胺的制备
于500ml四口烧瓶中加入2,5-二氯硝基苯(19.00g,100mmol)、催化剂六水合三氯化铁(1.07g,4.0mmol)、溶剂无水乙醇300ml开启搅拌并升温至75℃回流,滴加80%水合肼溶液(w/w)(21g,340mmol),2h滴完,滴完后继续在75℃的温度下回流保温8h,停止搅拌,趁热过滤得中间体2,5-二氯苯胺15.7g,HPLC纯度为99.8%,收率为96.71%。
实施例4 2,5-二氯苯胺的制备
于500ml四口烧瓶中加入2,5-二氯硝基苯(19.00g,100mmol)、催化剂六水合三氯化铁(0.95g,3.5mmol)、溶剂无水乙醇300ml开启搅拌并升温至75℃回流,滴加80%水合肼溶液(w/w)(21g,340mmol),2h滴完,滴完后继续在75℃的温度下回流保温8h,停止搅拌,趁热过滤得中间体2,5-二氯苯胺15.2g,HPLC纯度为99.6%,收率为93.44%。
实施例5 2,5-二氯-Boc苯胺的制备
500ml四口烧瓶中加入上述实施例1所制备2,5-二氯苯胺(14.00g,86.4mmol)、无水乙醇200ml,室温条件下滴加Boc酸酐(38.15g,175mmol),2h滴完,滴完后升温至40℃反应10h,降温至0℃,抽滤得中间体2,5-二氯-Boc苯胺22g,HPLC纯度为99.7%,收率为96.90%。
实施例6 2,5-二氯-Boc苯胺的制备
500ml四口烧瓶中加入上述实施例2所制备2,5-二氯苯胺(14.00g,86.4mmol)、无水乙醇200ml,室温条件下滴加Boc酸酐(38.15g,175mmol),2h滴完,滴完后升温至50℃反应5h,降温至0℃,抽滤得中间体2,5-二氯-Boc苯胺21.5g,HPLC纯度为99.8%,收率为94.79%。
实施例7 2,5-二氯-Boc苯胺的制备
500ml四口烧瓶中加入上述实施例1所制备2,5-二氯苯胺(14.00g,86.4mmol)、无水乙醇200ml,室温条件下滴加Boc酸酐(39.24g,180mmol),2h滴完,滴完后升温至50℃反应5h,降温至0℃,抽滤得中间体2,5-二氯-Boc苯胺21.9g,HPLC纯度为99.8%,收率为96.55%。
实施例8 2,5-二氯-Boc苯胺的制备
500ml四口烧瓶中加入上述实施例1所制备2,5-二氯苯胺(14.00g,86.4mmol)、无水乙醇300ml,室温条件下滴加Boc酸酐(39.24g,180mmol),3h滴完,滴完后升温至50℃反应5h,降温至5℃,抽滤得中间体2,5-二氯-Boc苯胺22.1g,HPLC纯度为99.7%,收率为97.34%。
实施例9 环合物(8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮䓬-11酮)的制备
在1000ml四口烧瓶中,加入实施例3所制备2,5-二氯-Boc-苯胺26.2g(0.1mol)、苯胺10.23g(0.11mol)、催化剂氯化亚铜1g(0.01mol),然后加入溶剂DMF300ml,升温至80℃反应8h,降温至室温,抽滤得环合物22.5g, HPLC纯度为99.6%,收率为91.66%。
实施例10 环合物(8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮䓬-11酮)的制备
在1000ml四口烧瓶中,加入实施例4所制备2,5-二氯-Boc-苯胺26.2g(0.1mol)、苯胺10.23g(0.11mol)、催化剂氯化亚铜1g(0.01mol),然后加入溶剂DMSO300ml,升温至80℃反应8h,降温至室温,抽滤得环合物23.0g,HPLC纯度为99.4%,收率为93.51%。
实施例11 环合物(8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮䓬-11酮)的制备
在1000ml四口烧瓶中,加入实施例4所制备2,5-二氯-Boc-苯胺26.2g(0.1mol)、苯胺11.16g(0.12mol)、催化剂氯化亚铜1.1g(0.011mol),然后加入溶剂DMSO300ml,升温至85℃反应8h,降温至室温,抽滤得环合物23.2g,HPLC纯度为99.4%,收率为94.32%。
实施例12 环合物(8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮䓬-11酮)的制备
在1000ml四口烧瓶中,加入实施例4所制备2,5-二氯-Boc-苯胺26.2g(0.1mol)、苯胺11.16g(0.12mol)、催化剂氯化亚铜1.1g(0.011mol),然后加入溶剂DMSO300ml,升温至80℃反应10h,降温至室温,抽滤得环合物23.9g,HPLC纯度为99.4%,收率为97.16%。
实施例13 环合物(8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮䓬-11酮)的制备
在1000ml四口烧瓶中,加入实施例4所制备2,5-二氯-Boc-苯胺26.2g(0.1mol)、苯胺11.16g(0.12mol)、催化剂氯化亚铜1.1g(0.011mol),然后加入溶剂DMF300ml,升温至80℃反应10h,降温至室温,抽滤得环合物23.5g,HPLC纯度为99.4%,收率为95.54%。
除非另有说明,本发明中所采用的百分数均为质量百分数。
最后应说明的是:以上所述仅为本发明的优选实施例而已,并不用于限制本发明,尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明,对于本领域的技术人员来说,其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改,或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种氯氮平中间体的制备方法,其特征在于,包括还原反应,缩合反应,环合反应;
所述还原反应,将2,5-二氯硝基苯,催化剂六水合三氯化铁,溶剂无水乙醇混合后,在搅拌下升温至75-80℃回流,滴加水合肼溶液,2-3h滴完,滴完后继续在75-80℃的温度下回流保温4-8h,停止搅拌,趁热过滤得中间体2,5-二氯苯胺;
所述还原反应中2,5-二氯硝基苯、催化剂六水合三氯化铁、水合肼溶液中的水合肼的摩尔比为100:3.5-4:340-350;
所述还原反应中2,5-二氯硝基苯与无水乙醇的质量体积比为19g:200-300ml;
所述缩合反应,将2,5-二氯苯胺与无水乙醇混合后,室温条件下滴加Boc酸酐,2-3h滴完,滴完后升温至40-50℃反应5-10h,降温至0-5℃,抽滤得中间体2,5-二氯-Boc苯胺;
所述缩合反应中2,5-二氯苯胺与Boc酸酐的摩尔比为86.4:175-180;
所述缩合反应中2,5-二氯苯胺与无水乙醇的质量体积比为14g:200-300ml;
所述环合反应,将2,5-二氯-Boc-苯胺,苯胺,催化剂氯化亚铜,有机溶剂混合后,升温至80-85℃反应8-10h,降温至室温,抽滤得环合物;
所述环合反应中所述有机溶剂为DMF和DMSO中的一种;
所述环合反应中2,5-二氯-Boc-苯胺,苯胺,催化剂氯化亚铜的摩尔比为0.1:0.11-0.12:0.01-0.011。
2.根据权利要求1所述的氯氮平中间体的制备方法,其特征在于,所述还原反应中所述水合肼溶液的质量分数为80-85%。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100166887A1 (en) * | 2008-10-22 | 2010-07-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | DIBENZO[b,e][1,4]DIAZEPINE MODULATORS OF DOPAMINE RECEPTORS, SEROTONIN RECEPTORS, ADRENERGIC RECEPTORS, ACETYLCHOLINE RECEPTORS, AND/OR HISTAMINE RECEPTORS |
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---|---|---|---|---|
US20100166887A1 (en) * | 2008-10-22 | 2010-07-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | DIBENZO[b,e][1,4]DIAZEPINE MODULATORS OF DOPAMINE RECEPTORS, SEROTONIN RECEPTORS, ADRENERGIC RECEPTORS, ACETYLCHOLINE RECEPTORS, AND/OR HISTAMINE RECEPTORS |
CN106220576A (zh) * | 2016-07-28 | 2016-12-14 | 常州大学 | 一种氯氮平关键中间体的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
HIROHITO TSUE 等: "Azacalix[7]arene Heptamethyl Ether: Preparation, Nanochannel Crystal Structure, and Selective Adsorption of Carbon Dioxide", 《J. ORG. CHEM.》 * |
TALEB H. AL-TEL等: "Rational Design and Synthesis of Potent Dibenzazepine Motifs as β-Secretase Inhibitors", 《J. MED. CHEM.》 * |
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Application publication date: 20220422 |