CN109053716B - 一种制备美托哌丙嗪的新工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种制备美托哌丙嗪的新工艺，在反应器中，以邻氟苯硫酚和邻硝基对甲砜基氯苯为原料，在丙酮中反应得2‑(2‑氟苯基硫基)‑5‑(甲基磺酰基)硝基苯；然后加乙醇、三氯化铁加热反应，生成2‑(2‑氟苯基硫基)‑5‑(甲基磺酰基)苯胺；再加入二甲基亚砜，加入NaH，升温反应，降至室温后加入水搅拌，制得2‑甲磺酰基‑10H‑吩噻嗪；随后加10‑乙酰基‑2‑甲亚砜基‑10H吩噻嗪，氢氧化钾反应制得10‑乙酰基‑2‑甲磺酰基‑(5‑亚砜基)‑10H吩噻嗪；再加入丙酮，通过浓缩萃取，得到10‑乙酰基‑2‑甲磺酰基‑10H吩噻嗪的二氯甲烷溶液，降温后加哌啶‑4‑甲酰胺，加醋酸硼氢化钠，反应过滤，滤饼打浆得美托哌丙嗪；本发明通过优化反应路线和反应条件，使得最终收率得到了很大的提高，产品纯度高达99.3%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备美托哌丙嗪的新工艺，属于有机合成技术领域。
背景技术
近年来，癌症发病率逐年升高，化疗是目前治疗癌症最有效的手段之一。化疗会产生许多副作用，其中最常见的副作用是恶心呕吐。由化疗引起的严重恶心呕吐导致了市场对止吐药的需求持续增长。能完全预防恶心呕吐，对所有病人都有效果的止吐药仍有待开发。
美托哌丙嗪(1)是属于吩噻嗪家族的药物，用于预防恶心呕吐，是多巴胺D2、D3受体抑制剂，不穿过血脑屏障，因此没有中枢副作用，也没有心血管副作用。美托哌丙嗪被欧盟批准的上市多年，在法国它的商品名是Vogalene。最近发现在能引起病人剧烈呕吐的非顺铂化疗过程中，美托哌丙嗪可以对另一种止吐药枢复宁起重要的替代作用。
1959年，Jacob等人第一次报导了美托哌丙嗪的合成路线，专利号是DE1092476。其反应过程如下反应所示，
首先用乙酰基保护甲基硫醚吩噻嗪(2)的氮原子，然后氧化中间体(3)的硫醚成砜，同时脱掉乙酰基得到中间体(4)，因为中间体(3)结构中有两个硫醚，因此氧化的选择性是关键。中间体(4)和1-溴-3-氯丙烷(5)进行N-烷基化得到中间体(6)，最后和哌啶-4-甲酰胺(7)进行N-烷基化得到美托哌丙嗪(1)。路线中，硫醚氧化成选择性氧化成砜是关键步骤，影响产品的收率和纯度。这条路线中氧化这一步选择性不高，纯化复杂，收率低。
1990年，Sindelar等人报导了另一条合成路线(Collect.Czech.Chem.Commun.1990,55,1586–1601)。该方法的反应式如下所示，
2010年，Satyanarayana Reddy等人报导了一条优化的路线(IN No.360/CHE/2010)。该路线对氧化硫醚成砜这一关键步骤做了优化，通过加入相转移催化剂来提高反应的选择性。但选择性依然不高，总收率也只有24％。反应式如下所示：
2016年，Kumar Pramod等人对硫醚进行了分步氧化，将硫醚先选择性氧化成亚砜(14)，然后通过N-烷基化连接上1-溴-3-氯丙烷，得到中间体(13)。中间体(13)再继续选择性氧化得到中间体(6)，最后N-烷基化得到(1)，这种分步氧化的方法仍然没有解决氧化选择性的问题，所以收率仍然不高。反应式如下所示：
2017年，Kumar Pramod等人报导了另一条合成路线(Org.Process Res.Dev.2017,21,720-731)。先将两个硫醚选择性氧化，得到砜-亚砜的中间体(15)，然后选择性还原其中的亚砜成硫醚，得到中间体(16)。通过选择性氧化-还原的策略，解决了硫醚氧化选择性差的问题，提高了收率。该路线虽然改善了氧化选择性差的问题，但是在氧化还原反应中仍然有较多的副产物，导致了后处理复杂。而且中间体(16)与中间体(5)N-烷基化反应也有较多的消除成烯烃的副产物。该条路线较之前的路线收率得到提高，总收率为31％，但是反应副产物较多，需要复杂的后处理。
发明内容
鉴于现有技术存在上述缺陷，本发明的目的在于提供一种制备美托哌丙嗪的新工艺。
本发明的目的，将通过以下技术方案得以实现：
一种制备美托哌丙嗪的新工艺，包括如下步骤：
S1，在反应器中，以化合物9和化合物10为原料，在丙酮中进行反应获得化合物11；
S2，在化合物11中加入乙醇、三氯化铁进行加热到80℃反应，添加水合肼继续反应，生成化合物12；
S3，在S2制得的化合物12中添加二甲基亚砜，分批加入NaH，升温至90℃反应4小时，将至室温后加入水进行搅拌，经过过滤、干燥制得化合物4；
S4、在S3中制得的化合物4中加入化合物17，添加氢氧化钾反应后制得化合物18；
S5、制得的化合物18加入丙酮，通过盐酸浓缩，水相用DCM萃取，得到化合物19的二氯甲烷溶液，降温至0℃，加入化合物7，分批加入醋酸硼氢化钠，在0℃下反应并过滤，滤饼用丙酮打浆得到化合物1；
以上制备方法反应式如下所示：
优选地，所述S1包括如下步骤：
S11、在反应器中以化合物9、化合物10为原料，加入丙酮，碳酸钾，在室温下进行反应3-5h；
S12、缓慢加入水，进行搅拌，过滤，采用乙醇洗涤，在30-40℃下进行真空干燥，得到黄色固体化合物11。
优选地，所述S2包括如下步骤：
S21、在反应器中继续加入乙醇，六水合三氯化铁，活性炭，加热到80℃，然后加入水合肼，加完后继续反应，过滤，浓缩干，得到化合物12。
优选地，所述S3包括如下步骤：
S31、在反应器中加入DMSO，并分批加入NaH，然后升温至90℃反应4h；
S32、降到室温，加入水，搅拌0.5h，过滤；
S33、滤饼用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，加入甲基叔丁基醚打浆后过滤，滤饼进行真空干燥，得到化合物4。
优选地，所述S4包括如下步骤：
S41、在反应器中加入丙酮，化合物17，氢氧化钾，在40-55℃下反应3h；
S42、降至室温，加入水，搅拌0.3-0.8h，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，加入MTBE打浆，过滤，滤饼在40-55℃下真空干燥，得到化合物18。
优选地，所述S5包括如下步骤：
S51、在反应器中加入丙酮，降温至0℃，加入HCl，室温反应5-7h，浓缩除去丙酮；
S52、水相用二氯甲烷萃取，通过无水硫酸钠干燥，得到化合物19的二氯甲烷溶液；
S53、降温0℃，加入化合物7，分批加入醋酸硼氢化钠，加入醋酸，反应后进行过滤，滤饼用丙酮打浆，得到化合物1。
本发明产生的技术效果是：优化了反应路线和反应条件，收率得到了很大的提高，产品纯度高达99.3％以上。
以下便结合实施例附图，对本发明的具体实施方式作进一步的详述，以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1：化合物11的合成
于2L单口瓶中加入丙酮1L，化合物9 100g，化合物10 54g，碳酸钾70g，室温反应4h，缓慢加入1L水，搅拌0.5h，过滤，乙醇洗涤，40℃真空干燥1h，得到130g黄色固体，收率95％，纯度99.0％。
实施例2：化合物12的合成
于2L单口瓶中加入乙醇1.3L，化合物11 130g，六水合三氯化铁5.5g，活性炭13g，加热到80℃，然后加入水合肼(质量分数85％)90g，加完后继续反应2h。过滤，浓缩干，得到化合物12 117g，98％的收率，98.8％的纯度。
实施例3：化合物4的合成
于2L单口瓶中加入DMSO 1.2L，加入化合物12 117g，分批加入NaH 24g，然后升温到90℃反应4h，降到室温，加入3.6L水，搅拌0.5h，过滤。滤饼用DCM溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，加入MTBE打浆2h，过滤，滤饼40℃真空干燥1h，得到化合物4 87g，收率80％，98.3％纯度。
实施例4：化合物18的合成
于2L单口瓶中加入丙酮1L，化合物4 100g，化合物1779g，氢氧化钾30g，50℃反应3h。降至室温，加入1L水，搅拌0.5h，过滤，滤饼用DCM溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，加入MTBE打浆2h，过滤，滤饼40℃真空干燥1h，得到化合物18124g，91％的收率，97.9％的纯度。
实施例5：化合物1的合成
于2L单口瓶中加入丙酮1.2L，化合物15 124g，降温0℃，加入1N HCl 1L，室温反应6h，浓缩除掉丙酮，水相用1LDCM萃取，无水硫酸钠干燥，得到化合物19的二氯甲烷溶液，降温0℃，加入化合物7 50g，分批加入醋酸硼氢化钠104g，加入1mL醋酸，0℃反应5h。过滤，滤饼用丙酮打浆2h，得到化合物1 117g，两步收率75％，纯度99.5％。
以上涉及的反应式如下所示：
为使得本发明更清楚，以下通过列表形式对文中提及的化合物1、化合物2…进行再次详述。
本发明尚有多种具体的实施方式。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
Claims (6)
1.一种制备美托哌丙嗪的新工艺，其特征在于：包括如下步骤：
S1，在反应器中，以邻氟苯硫酚和邻硝基对甲砜基氯苯为原料，加入碳酸钾，在丙酮中进行反应获得化合物2-(2-氟苯基硫基)-5-(甲磺酰基)硝基苯；
S2，在S1获得的化合物2-(2-氟苯基硫基)-5-(甲基磺酰基)硝基苯中加入乙醇、六水合三氯化铁进行加热到80℃反应，添加水合肼继续反应，生成2-(2-氟苯基硫基)-5-(甲磺酰基)苯胺；
S3，在S2制得的化合物2-(2-氟苯基硫基)-5-(甲基磺酰基)苯胺中添加DMSO，分批加入NaH，升温至90℃反应4小时，降至室温后加入水进行搅拌，经过过滤、干燥制得2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪；
S4、在S3中制得的化合物2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪中加入化合物1-溴-3，3-二乙氧基丙烷，添加氢氧化钾反应后制得10-(3,3-二乙氧基丙烷)-2-(甲磺酰基)吩噻嗪；
S5、制得的化合物10-(3,3-二乙氧基丙烷)-2-(甲磺酰基)吩噻嗪，加入丙酮，加入1N盐酸，浓缩，水相用DCM萃取，得到10-(3-丙醛)-2-(甲磺酰基)吩噻嗪的二氯甲烷溶液，降温至0℃，加入化合物哌啶-4-甲酰胺，分批加入醋酸硼氢化钠，在0℃下反应并过滤，滤饼用丙酮打浆得到化合物美托哌丙嗪；
以上制备方法反应式如下所示：
2.根据权利要求1所述的一种制备美托哌丙嗪的新工艺，其特征在于：所述S1包括如下步骤：
S11、在反应器中以邻氟苯硫酚、邻硝基对甲砜基氯苯为原料，加入丙酮，碳酸钾，在室温下进行反应3-5h；
S12、缓慢加入水，进行搅拌，过滤，采用乙醇洗涤，在30-40℃下进行真空干燥，得到黄色固体2-(2-氟苯基硫基)-5-(甲基磺酰基)硝基苯。
3.根据权利要求2所述的一种制备美托哌丙嗪的新工艺，其特征在于：所述S2包括如下步骤：
S21、在反应器中继续加入乙醇，六水合三氯化铁，活性炭，加热到80℃，然后加入水合肼，加完后继续反应，过滤，浓缩干，得到2-(2-氟苯基硫基)-5-(甲基磺酰基)苯胺。
4.根据权利要求3所述的一种制备美托哌丙嗪的新工艺，其特征在于：所述S3包括如下步骤：
S31、在反应器中加入DMSO，并分批加入NaH，然后升温至90℃反应4h；
S32、降到室温，加入水，搅拌0.5h，过滤；
S33、滤饼用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，加入甲基叔丁基醚打浆后过滤，滤饼进行真空干燥，得到2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪。
5.根据权利要求4所述的一种制备美托哌丙嗪的新工艺，其特征在于：所述S4包括如下步骤：
S41、在反应器中加入丙酮，1-溴-3，3-二乙氧基丙烷，氢氧化钾，在40-55℃下反应3h；
S42、降至室温，加入水，搅拌0.3-0.8h，过滤，滤饼用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干，加入MTBE打浆，过滤，滤饼在40-55℃下真空干燥，得到10-(3,3-二乙氧基丙烷)-2-(甲磺酰基)吩噻嗪。
6.根据权利要求5所述的一种制备美托哌丙嗪的新工艺，其特征在于：所述S5包括如下步骤：
S51、在反应器中加入丙酮，降温至0℃，加入1N HCl，室温反应5-7h，浓缩除去丙酮；
S52、水相用二氯甲烷萃取，通过无水硫酸钠干燥，得到10-(3-丙醛)-2-(甲磺酰基)吩噻嗪的二氯甲烷溶液；
S53、降温至0℃，加入哌啶-4-甲酰胺，分批加入醋酸硼氢化钠，加入醋酸，在0℃下反应后进行过滤，滤饼用丙酮打浆，得到美托哌丙嗪。
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