CN115181077B - 一种低杂质含量的沃替西汀合成方法 - Google Patents

一种低杂质含量的沃替西汀合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种低杂质含量的沃替西汀合成方法，涉及药物有机合成技术领域，本发明先由2,4‑二甲基苯硫酚和邻硝基氟苯经缩合反应生成2‑(2,4‑二甲基苯基巯基)硝基苯，然后2‑(2,4‑二甲基苯基巯基)硝基苯经还原反应得到2‑(2,4‑二甲基苯基巯基)苯胺，最后2‑(2,4‑二甲基苯基巯基)苯胺与双(2‑氯乙基)胺盐酸盐经环合反应生成沃替西汀；本发明所提供的沃替西汀合成方法减少了杂质的生成，降低了原料成本，减少了反应步骤，且不易产生杂质。

Description

一种低杂质含量的沃替西汀合成方法
技术领域：
本发明涉及药物有机合成技术领域，具体涉及一种低杂质含量的沃替西汀合成方法。
背景技术：
氢溴酸沃替西汀，是由日本武田及丹麦灵北共同研发的一种新型双芳基硫烷基胺类抗抑郁药，用于抑郁症及焦虑症的治疗，2013年9月，获美国FDA批准上市，用于成人重度抑郁症的治疗。氢溴酸沃替西汀被认为是一种新型多模型抗抑郁药物，体外研究显示其可拮抗5-HT3、5-HT7及5-HT1D受体，激活5-HT1A受体，部分激活5-HT1B受体及抑制5-HT的转运。
沃替西汀的化学名称为1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪，结构式如下：
目前沃替西汀在国内外报导的合成方法很少，只有以下几种：
路线一：以2,4-二甲基苯硫酚和邻溴碘苯为起始原料，生成2-(2,4-二甲基苯基巯基)溴苯，之后和单Boc保护的哌嗪反应，得到带有保护基的沃替西汀，最后水解得到沃替西汀。该路线使用比较昂贵的邻溴碘苯作为原料，导致成本偏高；哌嗪上保护基很容易得到双保护的哌嗪，降低收率，且增加了反应步骤，也会增加成本。
路线二：以2,4-二甲基苯硫酚和邻硝基氟苯为起始原料，生成2-(2,4-二甲基苯基巯基)硝基苯，然后进行硝基还原成氨基，再与Boc保护的亚氨基二乙酸反应，之后还原羧基和水解得到沃替西汀。该路线在硝基还原时使用的是铁粉，会产生大量铁泥与含金属的废水，不利于反应进行和环境保护；且还原羧基时使用的硼烷毒性较大，不适合车间大批量生产。
路线三：采用一锅法。第一阶段先以2,4-二甲基苯硫酚和邻溴碘苯为原料反应，反应结束在第二阶段再加入哌嗪，生成沃替西汀。该路线虽然减少了反应步骤，缩短反应时间，但是一锅法意味着中间体无法进行纯化，且各反应物之间的副反应无法控制，会导致杂质增大。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种低杂质含量的沃替西汀合成方法，通过工艺优化来降低生产成本，简化工艺操作，提高工艺环保性、工艺可控性以及产品质量，适用于工业化生产。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
一种低杂质含量的沃替西汀合成方法，先由2,4-二甲基苯硫酚和邻硝基氟苯经缩合反应生成2-(2,4-二甲基苯基巯基)硝基苯，然后2-(2,4-二甲基苯基巯基)硝基苯经还原反应得到2-(2,4-二甲基苯基巯基)苯胺，最后2-(2,4-二甲基苯基巯基)苯胺与双(2-氯乙基)胺盐酸盐经环合反应生成沃替西汀。
合成路线如下：
所述2,4-二甲基苯硫酚与邻硝基氟苯的摩尔比为1:(0.5～2)，优选为1:1。
所述还原反应的催化剂为Pd/C，用量为2-(2,4-二甲基苯基巯基)硝基苯质量的5～20％，优选为10％。
所述2-(2,4-二甲基苯基巯基)苯胺与双(2-氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比为1:(0.5～2)，优选为1:1。
本发明的有益效果是：
(1)本发明的第一步反应以邻硝基氟苯为起始原料，在与2,4-二甲基苯硫酚的巯基反应中没有双卤素的竞争反应，减少了杂质的生成，同时降低了原料成本。
(2)本发明的第二步反应采用Pd/C催化还原硝基，简化操作，避免使用腐蚀性强且会产生大量废水的水合肼，且催化剂可以反复利用，降低催化剂成本。
(3)本发明的第三步反应直接和双(2-氯乙基)胺盐酸盐反应成环，减少反应步骤，且不易产生杂质。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
本发明的目的在于提供一种低杂质含量的沃替西汀合成方法，先由2,4-二甲基苯硫酚和邻硝基氟苯经缩合反应生成2-(2,4-二甲基苯基巯基)硝基苯，然后2-(2,4-二甲基苯基巯基)硝基苯经还原反应得到2-(2,4-二甲基苯基巯基)苯胺，最后2-(2,4-二甲基苯基巯基)苯胺与双(2-氯乙基)胺盐酸盐经环合反应生成沃替西汀。
合成路线如下：
优选地，所述2,4-二甲基苯硫酚与邻硝基氟苯的摩尔比为1:(0.5～2)，进一步优选为1:1。
优选地，所述缩合反应的催化剂为氢氧化钠、氢化钠、三乙胺或碳酸钾，进一步优选为碳酸钾。
优选地，所述缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈或DMF，优选为乙醇。
优选地，所述还原反应的催化剂为Pd/C，用量为2-(2,4-二甲基苯基巯基)硝基苯质量的5～20％，进一步优选为10％。
优选地，所述还原反应的溶剂为甲醇、乙酸乙酯或甲苯，进一步优选为甲醇。
优选地，所述2-(2,4-二甲基苯基巯基)苯胺与双(2-氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比为1:(0.5～2)，进一步优选为1:1。
优选地，所述环合反应的催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化钾或碘化钾，进一步优选碘化钾。
优选地，所述环合反应的溶剂为水、环丁砜、二乙二胺单甲醚、DMSO或正丁烷，进一步优选为水。
优选地，所述环合反应采用碱调节pH＝6-7，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、或碳酸氢钠，进一步优选为氢氧化钾。
实施例1
向洁净的500mL反应瓶中，加入无水乙醇150g、碳酸钾(27.6g，0.2mol)和2,4-二甲基苯硫酚(27.6g，0.2mol)，升温至70-75℃，开始滴加邻氟硝基苯(28.2g，0.2mol)和乙醇50g的混合溶液，滴加完成回流反应2h，反应结束，趁热过滤，减压浓缩溶剂至1/2体积冷冻析晶，过滤得到2-(2,4-二甲基苯基巯基)硝基苯，收率89.6％。
向洁净的高压釜中，加入甲醇300g、5％Pd/C 5g和2-(2,4-二甲基苯基巯基)硝基苯(52g，0.2mol)，氮气置换3次，充氢气至1MPa，升温至50℃，中途不停补加氢气至压力不降低，反应结束降温至室温，过滤，减压浓缩滤液至干，得到2-(2,4-二甲基苯基巯基)苯胺，收率94.6％。
向洁净的500mL反应瓶中，加入水200g、碘化钾(1.66g，0.01mol)和双2-氯乙基胺盐酸盐(35.6g，0.2mol)，升温至95-98℃，开始同时滴加2-(2,4-二甲基苯基巯基)苯胺(46g，0.2mol)和50％氢氧化钾溶液，控制pH＝6-7，滴加完成后，回流反应5h，反应结束降温至室温加入氢氧化钾溶液调节至碱性，加入200g二氯甲烷萃取分层，减压浓缩至干，让残余物中加入丙酮100g重结晶，得到白色固体沃替西汀，收率84.9％，纯度大于99.5％。
实施例2
向洁净的500mL反应瓶中，加入无水乙醇150g、碳酸钾(27.6g，0.2mol)和2,4-二甲基苯硫酚(27.6g，0.2mol)，升温至70-75℃，开始滴加邻氟硝基苯(28.2g，0.2mol)和乙醇50g的混合溶液，滴加完成回流反应2h，反应结束，趁热过滤，减压浓缩溶剂至1/2体积冷冻析晶，过滤得到2-(2,4-二甲基苯基巯基)硝基苯，收率88.1％。
向洁净的高压釜中，加入甲醇300g、5％Pd/C 5g和2-(2,4-二甲基苯基巯基)硝基苯(52g，0.2mol)，氮气置换3次，充氢气至1MPa，升温至50℃，中途不停补加氢气至压力不降低，反应结束降温至室温，过滤，减压浓缩滤液至干，得到2-(2,4-二甲基苯基巯基)苯胺，收率95％。
向洁净的500mL反应瓶中，加入水200g、碘化钾(1.66g，0.01mol)和双2-氯乙基胺盐酸盐(35.6g，0.2mol)，升温至95-98℃，开始同时滴加2-(2,4-二甲基苯基巯基)苯胺(46g，0.2mol)和50％氢氧化钾溶液，控制pH＝6-7，滴加完成后，回流反应5h，反应结束降温至室温加入氢氧化钾溶液调节至碱性，加入200g二氯甲烷萃取分层，减压浓缩至干，让残余物中加入丙酮100g重结晶，得到白色固体沃替西汀，收率84.3％，纯度大于99.5％。
以上实施例1和实施例2中第二步反应的收率达到95％左右，只有第一步和第三步反应的收率在90％以下，因此这两步反应的收率有待提高。第一步反应中的催化剂起到缚酸剂的作用，中和反应生成的HF，从而促使反应的正向进行；第三步反应中的碱也起到缚酸剂的作用，通过中和反应生成的HCl以促进反应的正向进行，并中和由双2-氯乙基胺盐酸盐带入反应体系中的HCl。
通过深入研究，本发明在第一步反应和第三步反应中加入了少量的磷酸锰锂作为催化剂，对-SH和-NH2进行拔氢，提高2,4-二甲基苯硫酚和2-(2,4-二甲基苯基巯基)苯胺的反应活性，进而使第一步产物2-(2,4-二甲基苯基巯基)硝基苯和终产物沃替西汀的收率达到90％以上。
优选地，所述缩合反应的催化剂还包括磷酸锰锂。
优选地，所述环合反应的催化剂还包括磷酸锰锂。
实施例3
向洁净的500mL反应瓶中，加入无水乙醇150g、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、磷酸锰锂(6.3g，0.04mol)和2,4-二甲基苯硫酚(27.6g，0.2mol)，升温至70-75℃，开始滴加邻氟硝基苯(28.2g，0.2mol)和乙醇50g的混合溶液，滴加完成回流反应2h，反应结束，趁热过滤，减压浓缩溶剂至1/2体积冷冻析晶，过滤得到2-(2,4-二甲基苯基巯基)硝基苯，收率95.8％。
向洁净的500mL反应瓶中，加入水200g、碘化钾(1.66g，0.01mol)、磷酸锰锂(1.57g，0.01mol)和双2-氯乙基胺盐酸盐(35.6g，0.2mol)，升温至95-98℃，开始同时滴加2-(2,4-二甲基苯基巯基)苯胺(46g，0.2mol)和50％氢氧化钾溶液，控制pH＝6-7，滴加完成后，回流反应5h，反应结束降温至室温加入氢氧化钾溶液调节至碱性，加入200g二氯甲烷萃取分层，减压浓缩至干，让残余物中加入丙酮100g重结晶，得到白色固体沃替西汀，收率94.2％，纯度大于99.5％。
实施例4
向洁净的500mL反应瓶中，加入无水乙醇150g、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、磷酸锰锂(7.8g，0.05mol)和2,4-二甲基苯硫酚(27.6g，0.2mol)，升温至70-75℃，开始滴加邻氟硝基苯(28.2g，0.2mol)和乙醇50g的混合溶液，滴加完成回流反应2h，反应结束，趁热过滤，减压浓缩溶剂至1/2体积冷冻析晶，过滤得到2-(2,4-二甲基苯基巯基)硝基苯，收率96.3％。
向洁净的500mL反应瓶中，加入水200g、碘化钾(1.66g，0.01mol)、磷酸锰锂(0.78g，0.005mol)和双2-氯乙基胺盐酸盐(35.6g，0.2mol)，升温至95-98℃，开始同时滴加2-(2,4-二甲基苯基巯基)苯胺(46g，0.2mol)和50％氢氧化钾溶液，控制pH＝6-7，滴加完成后，回流反应5h，反应结束降温至室温加入氢氧化钾溶液调节至碱性，加入200g二氯甲烷萃取分层，减压浓缩至干，让残余物中加入丙酮100g重结晶，得到白色固体沃替西汀，收率92.4％，纯度大于99.5％。
对比例
采用正丁基锂替换实施例3中的磷酸锰锂。
向洁净的500mL反应瓶中，加入无水乙醇150g、碳酸钾(27.6g，0.2mol)、正丁基锂(2.6g，0.04mol)和2,4-二甲基苯硫酚(27.6g，0.2mol)，升温至70-75℃，开始滴加邻氟硝基苯(28.2g，0.2mol)和乙醇50g的混合溶液，滴加完成回流反应2h，反应结束，趁热过滤，减压浓缩溶剂至1/2体积冷冻析晶，过滤得到2-(2,4-二甲基苯基巯基)硝基苯，收率90.6％。
向洁净的500mL反应瓶中，加入水200g、碘化钾(1.66g，0.01mol)、正丁基锂(0.64g，0.01mol)和双2-氯乙基胺盐酸盐(35.6g，0.2mol)，升温至95-98℃，开始同时滴加2-(2,4-二甲基苯基巯基)苯胺(46g，0.2mol)和50％氢氧化钾溶液，控制pH＝6-7，滴加完成后，回流反应5h，反应结束降温至室温加入氢氧化钾溶液调节至碱性，加入200g二氯甲烷萃取分层，减压浓缩至干，让残余物中加入丙酮100g重结晶，得到白色固体沃替西汀，收率88.7％，纯度大于99.5％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (8)

1.一种低杂质含量的沃替西汀合成方法，其特征在于，先由2,4-二甲基苯硫酚和邻硝基氟苯经缩合反应生成2-(2,4-二甲基苯基巯基)硝基苯，然后2-(2,4-二甲基苯基巯基)硝基苯经还原反应得到2-(2,4-二甲基苯基巯基)苯胺，最后2-(2,4-二甲基苯基巯基)苯胺与双(2-氯乙基)胺盐酸盐经环合反应生成沃替西汀；
所述缩合反应的催化剂为氢氧化钠、氢化钠、三乙胺或碳酸钾；
所述环合反应的催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化钾或碘化钾；
所述缩合反应的催化剂还包括磷酸锰锂；
所述环合反应的催化剂还包括磷酸锰锂。
2.根据权利要求1所述的低杂质含量的沃替西汀合成方法，其特征在于：所述2,4-二甲基苯硫酚与邻硝基氟苯的摩尔比为1:(0.5～2)。
3.根据权利要求1所述的低杂质含量的沃替西汀合成方法，其特征在于：所述缩合反应的溶剂为甲醇、乙醇、乙腈或DMF。
4.根据权利要求1所述的低杂质含量的沃替西汀合成方法，其特征在于：所述还原反应的催化剂为Pd/C，用量为2-(2,4-二甲基苯基巯基)硝基苯质量的5～20％。
5.根据权利要求1所述的低杂质含量的沃替西汀合成方法，其特征在于：所述还原反应的溶剂为甲醇、乙酸乙酯或甲苯。
6.根据权利要求1所述的低杂质含量的沃替西汀合成方法，其特征在于：所述2-(2,4-二甲基苯基巯基)苯胺与双(2-氯乙基)胺盐酸盐的摩尔比为1:(0.5～2)。
7.根据权利要求1所述的低杂质含量的沃替西汀合成方法，其特征在于：所述环合反应的溶剂为水、环丁砜、二乙二胺单甲醚、DMSO或正丁烷。
8.根据权利要求1所述的低杂质含量的沃替西汀合成方法，其特征在于：所述环合反应采用碱调节pH＝6-7，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钠。
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