CN112812101A - 一种阿伐那非杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿伐那非杂质的制备方法，包括以下步骤：A)4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苯氨基)‑5‑乙氧基羰基‑2‑甲硫基嘧啶I为原料，氧化剂存在的条件下得到化合物II；B)将所述化合物II和L‑脯氨醇在碱性条件下进行取代，得到化合物III；C)将所述化合物III在碱性条件下水解得到化合物IV；D)化合物IV与乙胺盐酸盐V在碱性条件下缩合得到阿伐那非杂质VI。本发明制备的阿伐那非杂质完善了阿伐那非的杂质谱，为阿伐那非的质量研究提供了重要依据，对该杂质的研究与控制进一步提高了阿伐那非的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿伐那非杂质的制备方法。
背景技术
随着年龄的增长，男性患勃起功能障碍(ED)疾病的几率越来越高。预计到2025年受到ED影响的男性会越来越多，他们中的大多数将寻求医学治疗来治愈。阿伐那非是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发的用于男性ED的药物，于2012年4月27日，经FDA批准新药阿伐那非上市，商品名为Stendra。该药是是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂。临床试验显示，阿伐那非可持久、有效、安全，并且其选择性更高、起效更快、副作用更少的特点已成为ED患者的首选。
专利文献US6797709公开了阿伐那非的制备方法，其合成路线如下：
该路线合成阿伐那非时，由于用到缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基羰二亚胺盐酸盐(EDCI)，其在溶剂中遇水分解为乙胺，乙胺和化合物IV反应生成阿伐那非杂质VI，该杂质VI在阿伐那非成品中难以去除，对该杂质的研究对提高该药物的质量控制水平具有重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种阿伐那非杂质的制备方法，并对其反应条件进行了优化，本发明中的制备方法能够高效地得到纯度较高的目标杂质，该杂质的制备完善了阿伐那非的杂质谱，对阿伐那非的质量研究和提高其安全性具有重要应用价值。
本发明提供一种阿伐那非杂质的制备方法，包括以下步骤：
A)取4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I溶于有机溶剂中，搅拌，慢慢滴加氧化剂，氧化得到化合物II；
B)取步骤A)得到的化合物II溶于有机溶剂中，搅拌，加入缚酸剂、L-脯氨醇的有机溶剂得到化合物III；
C)取步骤B)得到的化合物III溶于有机溶剂中，搅拌，加碱水解得到化合物IV；
D)取步骤C)得到的化合物IV溶于有机溶剂中，搅拌，加入缩合剂、缚酸剂和乙胺盐酸盐V的有机溶剂，缩合得到阿伐那非杂质VI；
所述步骤A)所述以4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I与氧化剂的摩尔比为1:(1.5～10)，优选为摩尔比为1：4。
所述有机溶剂为二氯甲烷、甲酸、硫酸、乙酸、1,2-二氯乙烷、甲苯，优选为甲苯、甲酸和硫酸。
所述步骤A)中的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、30％双氧水、过氧乙酸的一种，优选为30％双氧水。
所述步骤A)中氧化时间为8-48h，优选为24h。
所述步骤A)中氧化温度为25～50℃，优选为40℃。
所述步骤B)中化合物II和L-脯氨醇的摩尔比(1:1.05-3)，优选为摩尔比为1:1.5。
所述步骤B)中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯的一种或者几种，优选为二氯甲烷。
所述步骤B)中有机碱为三乙胺、二乙胺、吡啶和N-甲基吡咯烷酮的一种或几种，优选为吡啶。
所述步骤C)中有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲亚砜的一种或者几种，优选为甲醇。
所述步骤C)中化合物III与碱的摩尔比为1:(2.0～5)，优选为1:3.0；
所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾中的一种或几种，优选为碳酸钾。
所述步骤D)中化合物IV和乙胺盐酸盐V的摩尔比(1:1.05-3)，优选为1:1.5。
所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃的一种或者几种，优选为N,N-二甲基乙酰胺。
所述有机碱为三乙胺、二乙胺、吡啶和N-甲基吡咯烷酮的一种或几种，优选为N-甲基吡咯烷酮。
所述缩合反应时间为3～24h，优选为8h。
有益效果，本发明提供了一种阿伐那非杂质的制备方法，该方法工艺设计合理，操作方法简单、纯度高，并且本发明制备得到的阿伐那非杂质，为阿伐那非的质量研究和安全性提供了重要依据。
附图说明
图1为本发明制备方法路线图。
图2为本发明实施中杂质的质谱图。
具体实施方式
实施例1
一种阿伐那非杂质的制备方法，流程如图1所示，包括以下步骤：
化合物II的制备：将4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I(50.0g，0.14mol)、150ml甲苯、20ml甲酸、5ml硫酸加入三口瓶中，升温至40℃，慢慢滴加30％双氧水(65.0g，0.56mol)，滴毕后40℃反应24h。分出有机层，有机层分别用50ml 3％的亚硫酸氢钠、50ml水、50ml饱和氯化钠溶液洗涤，20g无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得43.5g淡绿色油状化合物II，收率为81.2％。
化合物III的制备：将上述淡绿色油状物(39.0g，0.11mol)溶于100ml二氯甲烷中，加入反应瓶，室温搅拌，将溶有吡啶(12.6g，0.16mol)、L-脯氨醇(16.2g，0.16mol)的50ml二氯甲烷溶液慢慢滴加至上述反应体系中，滴毕后室温继续反应6h，TLC点板跟踪原料消耗完毕。分别用50ml水、50ml饱和的碳酸氢钠溶液和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得42.9g白色固体化合物III，收率为92.8％。
化合物IV的制备：将化合物III(42.0g，0.1mol)、150ml甲醇、碳酸钾(41.5g，0.3mol)加入反应瓶中，室温搅拌至反应完毕。过滤，滤液浓缩完毕后加入200ml水，用浓盐酸调PH＝3-4，搅拌2h，过滤，洗至中性得38.1g白色固体化合物IV，收率为96.9％。
化合物VI的制备：将化合物IV(35.0g，0.09mol)、EDCI(21.1g，0.11mol)、100mlDMA加入反应瓶中,冰水浴降温至15℃，慢慢滴加乙胺盐酸盐V(8.9g，0.11mol)、N-甲基吡咯烷酮(10.9g，0.11mol)、50ml DMA的混合溶液，滴加完毕。升至室温继续反应。慢慢滴加5V的水，慢慢固体析出，继续搅拌2h，过滤得34.8g白色固体VI，收率为92.1％，
(98.75％HPLC)。
化合物II的制备可以替换为以下实施例2、实施例3所示的方法：
实施例2
化合物II的制备：将4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I(50g，0.14mol)、150ml甲苯、20ml乙酸、5ml硫酸加入三口瓶中，室温慢慢滴加30％双氧水(48.8g，0.42mol)，滴毕后室温反应24h。分出有机层，有机层分别用50ml 3％的亚硫酸氢钠、50ml水、50ml饱和氯化钠溶液洗涤，20g无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得39.5淡绿色油状化合物II，收率为73.7％。
实施例3
化合物II的制备：将50g 4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I(50g，0.14mol)、150ml甲苯、20ml甲酸、5ml硫酸加入三口瓶中，升温至50℃，慢慢滴加30％双氧水(81.3g，0.70mol)，滴毕后50℃反应36h。分出有机层，有机层分别用50ml 3％的亚硫酸氢钠、50ml水、50ml饱和氯化钠溶液洗涤，20g无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得43.1淡绿色油状化合物II，收率为80.4％。
化合物III的制备可以替换为以下实施例4、实施例5和实施例6所示的方法：
实施例4
将上述淡绿色化合物II(39.0g，0.11mol)溶于100ml甲苯中，加入反应瓶，室温搅拌，将溶有吡啶(9.5g，0.12mol)、L-脯氨醇(12.1g，0.12mol)的30ml甲苯溶液慢慢滴加至上述反应体系中，滴毕后室温继续反应，TLC点板跟踪原料消耗完毕。分别用50ml水和50ml饱和的碳酸氢钠溶液、50ml饱和氯化钠溶液各洗涤1遍，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得39.8g白色固体化合物III，收率为86.1％。
实施例5
将上述淡绿色化合物II(39.0g，0.11mol)溶于100ml二氯甲烷中，加入反应瓶，室温搅拌，将溶有N-甲基吡咯烷酮(11.9g，0.12mol)、L-脯氨醇(16.2g，0.16mol)的50ml二氯甲烷溶液慢慢滴加至上述反应体系中，室温继续反应，TLC点板跟踪原料消耗完毕。分别用50ml水和50ml饱和的碳酸氢钠溶液、50ml饱和氯化钠溶液各洗涤1遍，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得37.8g白色固体化合物III，收率为81.4％。
实施例6
将上述淡绿色化合物II(39.0g，0.11mol)溶于100ml二氯甲烷中，加入反应瓶，室温搅拌，将溶有N-甲基吡咯烷酮(11.9g，0.12mol)、L-脯氨醇(16.2g，0.16mol)的50ml二氯甲烷溶液慢慢滴加至上述反应体系中，滴毕后室温继续反应，TLC点板跟踪原料消耗完毕。分别用50ml水和50ml饱和的碳酸氢钠溶液、50ml饱和氯化钠溶液各洗涤1遍，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得38.9g白色固体化合物III，收率为84.2％。
化合物IV的制备可以替换为以下实施例7、实施例8和实施例9所示的方法：
实施例7
将化合物III(35.7g，0.085mol)、150ml甲醇、51ml 10％氢氧化钠加入反应瓶中，室温搅拌反应完毕。滤液用浓盐酸调PH＝3-4，浓缩甲醇，慢慢析出固体，加入150ml水，搅拌2h，过滤，洗至中性得31.6g白色固体化合物IV，收率为94.7％。
实施例8
化合物IV的制备：将化合物III(35.7g，0.085mol)、150ml四氢呋喃、碳酸钾(23.5g，0.2mol)加入反应瓶中，室温搅拌反应完毕。过滤，滤液浓缩完毕后加入200ml水，用浓盐酸调PH＝3-4，搅拌2h，过滤，洗至中性得31.3g白色固体化合物IV，收率为93.6％。
实施例9
化合物IV的制备：将化合物III(35.7g，0.085mol)、75ml四氢呋喃和75ml甲醇、碳酸钾(46.9g，0.4mol)加入反应瓶中，室温搅拌反应完毕。过滤，滤液浓缩母液，慢慢析出固体，加入150ml水，用盐酸调PH＝3～4，搅拌2h，过滤，洗至中性得32.2g白色固体化合物IV，收率为96.4％。
化合物VI的制备可以替换为以下实施例10、实施例11、实施例12、实施例13和实施例14所示的方法：
实施例10
将化合物IV(3.9g，0.01mol)、EDCI(2.3g，0.012mol)、20ml DMF加入反应瓶中，冰水浴降温至15℃，慢慢滴加乙胺盐酸盐V(1.0g，0.012mol)、N-甲基吡咯烷酮(1.2g，0.012mol)、5ml DMF的混合溶液，滴加完毕。升至室温继续反应8h。慢慢滴加5V的水，慢慢固体析出，继续搅拌2h，过滤得3.7g白色固体化合物VI，收率为87.3％。
实施例11
将化合物IV(3.9g，0.01mol)、EDCI(2.9g，0.015mol)、20ml DMF加入反应瓶中，冰水浴降温至15℃，慢慢滴加乙胺盐酸盐V(1.2g，0.015mol)、三乙胺(1.5g，0.015mol)、5mlDMF的混合溶液，滴加完毕。升至室温继续反应8h。慢慢滴加5V的水，慢慢固体析出，继续搅拌2h，过滤得3.7g白色固体化合物VI，收率为88.5％。
实施例12
将化合物IV(3.9g，0.01mol)、EDCI(2.9g，0.015mol)、20ml DMA加入反应瓶中，冰水浴降温至15℃，慢慢滴加乙胺盐酸盐V(1.2g，0.015mol)、N-甲基吡咯烷酮(1.5g，0.015mol)、5ml DMA的混合溶液，滴加完毕。升至室温继续反应6h。慢慢滴加5V的水，慢慢固体析出，继续搅拌2h，过滤得3.9g白色固体化合物VI，收率为93.6％。
实施例13
将化合物IV(3.9g，0.01mol)、EDCI(2.3g，0.012mol)、20ml DMA加入反应瓶中，冰水浴降温至15℃，慢慢滴加乙胺盐酸盐V(1.0g，0.012mol)、三乙胺(1.2g，0.012mol)、5mlDMA的混合溶液，滴加完毕。升至室温继续反应8h。慢慢滴加5V的水，慢慢固体析出，继续搅拌2h，过滤得3.8g白色固体化合物VI，收率为91.1％。
实施例14
将化合物IV(3.9g，0.01mol)、EDCI(2.9g，0.015mol)、20ml DMA加入反应瓶中，冰水浴降温至15℃，慢慢滴加乙胺盐酸盐V(1.2g，0.015mol)、三乙胺(1.5g，0.015mol)、5mlDMA的混合溶液，滴加完毕。升至室温继续反应6h。慢慢滴加5V的水，慢慢固体析出，继续搅拌2h，过滤得4.0g白色固体化合物VI，收率为96.4％。
Claims (9)
1.一种阿伐那非杂质的制备方法，包括以下步骤：
A.取4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I溶于有机溶剂中，搅拌，慢慢滴加氧化剂，氧化得到化合物II；
B.取步骤A得到的化合物II溶于有机溶剂中，搅拌，加入缚酸剂、L-脯氨醇的有机溶剂得到化合物III；
C.取步骤B得到的化合物III溶于有机溶剂中，搅拌，加碱水解得到化合物IV；
D.取步骤C得到的化合物IV溶于有机溶剂中，搅拌，加入缩合剂、缚酸剂和乙胺盐酸盐V的有机溶剂，缩合得到阿伐那非杂质VI；
2.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤A以4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I与氧化剂的摩尔比为1:1.5～10。
3.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤A氧化剂为间氯过氧苯甲酸、30％双氧水、过氧乙酸，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲酸、硫酸、乙酸、1,2-二氯乙烷、甲苯，氧化时间为8-48h，氧化温度20～50℃。
4.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤B中化合物II和L-脯氨醇的摩尔比1:1.05～3。
5.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤B中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯，所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、吡啶和N-甲基吡咯烷酮。
6.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤C中化合物III与碱的摩尔比为1:2～5。
7.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤C中有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲亚砜，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾。
8.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤D中化合物IV和乙胺盐酸盐V的摩尔比1:1.05～3。
9.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤D中有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃，所述有机碱为三乙胺、二乙胺、吡啶和N-甲基吡咯烷酮，缩合反应时间为3～24h。
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