CN112812101A - 一种阿伐那非杂质的制备方法 - Google Patents
一种阿伐那非杂质的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112812101A CN112812101A CN202110067456.XA CN202110067456A CN112812101A CN 112812101 A CN112812101 A CN 112812101A CN 202110067456 A CN202110067456 A CN 202110067456A CN 112812101 A CN112812101 A CN 112812101A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- avanafil
- compound
- preparation
- organic solvent
- impurities
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N avanafil Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2[C@@H](CCC2)CO)=NC=C1C(=O)NCC1=NC=CC=N1 WEAJZXNPAWBCOA-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 229960000307 avanafil Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000012535 impurity Substances 0.000 title claims abstract description 31
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims abstract description 18
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical group CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical group [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BJAPWMGYOAZRTD-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=C(C=CC=1OC)NC1=NC(=NC=C1C(=O)OCC)SC Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1OC)NC1=NC(=NC=C1C(=O)OCC)SC BJAPWMGYOAZRTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- -1 3-dimethylaminopropyl Chemical group 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940046921 stendra Drugs 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
- G01N27/62—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating the ionisation of gases, e.g. aerosols; by investigating electric discharges, e.g. emission of cathode
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Electrochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阿伐那非杂质的制备方法，包括以下步骤：A)4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苯氨基)‑5‑乙氧基羰基‑2‑甲硫基嘧啶I为原料，氧化剂存在的条件下得到化合物II；B)将所述化合物II和L‑脯氨醇在碱性条件下进行取代，得到化合物III；C)将所述化合物III在碱性条件下水解得到化合物IV；D)化合物IV与乙胺盐酸盐V在碱性条件下缩合得到阿伐那非杂质VI。本发明制备的阿伐那非杂质完善了阿伐那非的杂质谱，为阿伐那非的质量研究提供了重要依据，对该杂质的研究与控制进一步提高了阿伐那非的安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿伐那非杂质的制备方法。
背景技术
随着年龄的增长，男性患勃起功能障碍(ED)疾病的几率越来越高。预计到2025年受到ED影响的男性会越来越多，他们中的大多数将寻求医学治疗来治愈。阿伐那非是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发的用于男性ED的药物，于2012年4月27日，经FDA批准新药阿伐那非上市，商品名为Stendra。该药是是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂。临床试验显示，阿伐那非可持久、有效、安全，并且其选择性更高、起效更快、副作用更少的特点已成为ED患者的首选。
专利文献US6797709公开了阿伐那非的制备方法，其合成路线如下：
该路线合成阿伐那非时，由于用到缩合剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基羰二亚胺盐酸盐(EDCI)，其在溶剂中遇水分解为乙胺，乙胺和化合物IV反应生成阿伐那非杂质VI，该杂质VI在阿伐那非成品中难以去除，对该杂质的研究对提高该药物的质量控制水平具有重要的意义。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种阿伐那非杂质的制备方法，并对其反应条件进行了优化，本发明中的制备方法能够高效地得到纯度较高的目标杂质，该杂质的制备完善了阿伐那非的杂质谱，对阿伐那非的质量研究和提高其安全性具有重要应用价值。
本发明提供一种阿伐那非杂质的制备方法，包括以下步骤：
A)取4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I溶于有机溶剂中，搅拌，慢慢滴加氧化剂，氧化得到化合物II；
B)取步骤A)得到的化合物II溶于有机溶剂中，搅拌，加入缚酸剂、L-脯氨醇的有机溶剂得到化合物III；
C)取步骤B)得到的化合物III溶于有机溶剂中，搅拌，加碱水解得到化合物IV；
D)取步骤C)得到的化合物IV溶于有机溶剂中，搅拌，加入缩合剂、缚酸剂和乙胺盐酸盐V的有机溶剂，缩合得到阿伐那非杂质VI；
所述步骤A)所述以4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I与氧化剂的摩尔比为1:(1.5～10)，优选为摩尔比为1：4。
所述有机溶剂为二氯甲烷、甲酸、硫酸、乙酸、1,2-二氯乙烷、甲苯，优选为甲苯、甲酸和硫酸。
所述步骤A)中的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、30％双氧水、过氧乙酸的一种，优选为30％双氧水。
所述步骤A)中氧化时间为8-48h，优选为24h。
所述步骤A)中氧化温度为25～50℃，优选为40℃。
所述步骤B)中化合物II和L-脯氨醇的摩尔比(1:1.05-3)，优选为摩尔比为1:1.5。
所述步骤B)中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯的一种或者几种，优选为二氯甲烷。
所述步骤B)中有机碱为三乙胺、二乙胺、吡啶和N-甲基吡咯烷酮的一种或几种，优选为吡啶。
所述步骤C)中有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲亚砜的一种或者几种，优选为甲醇。
所述步骤C)中化合物III与碱的摩尔比为1:(2.0～5)，优选为1:3.0；
所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾中的一种或几种，优选为碳酸钾。
所述步骤D)中化合物IV和乙胺盐酸盐V的摩尔比(1:1.05-3)，优选为1:1.5。
所述有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃的一种或者几种，优选为N,N-二甲基乙酰胺。
所述有机碱为三乙胺、二乙胺、吡啶和N-甲基吡咯烷酮的一种或几种，优选为N-甲基吡咯烷酮。
所述缩合反应时间为3～24h，优选为8h。
有益效果，本发明提供了一种阿伐那非杂质的制备方法，该方法工艺设计合理，操作方法简单、纯度高，并且本发明制备得到的阿伐那非杂质，为阿伐那非的质量研究和安全性提供了重要依据。
附图说明
图1为本发明制备方法路线图。
图2为本发明实施中杂质的质谱图。
具体实施方式
实施例1
一种阿伐那非杂质的制备方法，流程如图1所示，包括以下步骤：
化合物II的制备：将4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I(50.0g，0.14mol)、150ml甲苯、20ml甲酸、5ml硫酸加入三口瓶中，升温至40℃，慢慢滴加30％双氧水(65.0g，0.56mol)，滴毕后40℃反应24h。分出有机层，有机层分别用50ml 3％的亚硫酸氢钠、50ml水、50ml饱和氯化钠溶液洗涤，20g无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得43.5g淡绿色油状化合物II，收率为81.2％。
化合物III的制备：将上述淡绿色油状物(39.0g，0.11mol)溶于100ml二氯甲烷中，加入反应瓶，室温搅拌，将溶有吡啶(12.6g，0.16mol)、L-脯氨醇(16.2g，0.16mol)的50ml二氯甲烷溶液慢慢滴加至上述反应体系中，滴毕后室温继续反应6h，TLC点板跟踪原料消耗完毕。分别用50ml水、50ml饱和的碳酸氢钠溶液和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得42.9g白色固体化合物III，收率为92.8％。
化合物IV的制备：将化合物III(42.0g，0.1mol)、150ml甲醇、碳酸钾(41.5g，0.3mol)加入反应瓶中，室温搅拌至反应完毕。过滤，滤液浓缩完毕后加入200ml水，用浓盐酸调PH＝3-4，搅拌2h，过滤，洗至中性得38.1g白色固体化合物IV，收率为96.9％。
化合物VI的制备：将化合物IV(35.0g，0.09mol)、EDCI(21.1g，0.11mol)、100mlDMA加入反应瓶中,冰水浴降温至15℃，慢慢滴加乙胺盐酸盐V(8.9g，0.11mol)、N-甲基吡咯烷酮(10.9g，0.11mol)、50ml DMA的混合溶液，滴加完毕。升至室温继续反应。慢慢滴加5V的水，慢慢固体析出，继续搅拌2h，过滤得34.8g白色固体VI，收率为92.1％，
(98.75％HPLC)。
化合物II的制备可以替换为以下实施例2、实施例3所示的方法：
实施例2
化合物II的制备：将4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I(50g，0.14mol)、150ml甲苯、20ml乙酸、5ml硫酸加入三口瓶中，室温慢慢滴加30％双氧水(48.8g，0.42mol)，滴毕后室温反应24h。分出有机层，有机层分别用50ml 3％的亚硫酸氢钠、50ml水、50ml饱和氯化钠溶液洗涤，20g无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得39.5淡绿色油状化合物II，收率为73.7％。
实施例3
化合物II的制备：将50g 4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I(50g，0.14mol)、150ml甲苯、20ml甲酸、5ml硫酸加入三口瓶中，升温至50℃，慢慢滴加30％双氧水(81.3g，0.70mol)，滴毕后50℃反应36h。分出有机层，有机层分别用50ml 3％的亚硫酸氢钠、50ml水、50ml饱和氯化钠溶液洗涤，20g无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得43.1淡绿色油状化合物II，收率为80.4％。
化合物III的制备可以替换为以下实施例4、实施例5和实施例6所示的方法：
实施例4
将上述淡绿色化合物II(39.0g，0.11mol)溶于100ml甲苯中，加入反应瓶，室温搅拌，将溶有吡啶(9.5g，0.12mol)、L-脯氨醇(12.1g，0.12mol)的30ml甲苯溶液慢慢滴加至上述反应体系中，滴毕后室温继续反应，TLC点板跟踪原料消耗完毕。分别用50ml水和50ml饱和的碳酸氢钠溶液、50ml饱和氯化钠溶液各洗涤1遍，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得39.8g白色固体化合物III，收率为86.1％。
实施例5
将上述淡绿色化合物II(39.0g，0.11mol)溶于100ml二氯甲烷中，加入反应瓶，室温搅拌，将溶有N-甲基吡咯烷酮(11.9g，0.12mol)、L-脯氨醇(16.2g，0.16mol)的50ml二氯甲烷溶液慢慢滴加至上述反应体系中，室温继续反应，TLC点板跟踪原料消耗完毕。分别用50ml水和50ml饱和的碳酸氢钠溶液、50ml饱和氯化钠溶液各洗涤1遍，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得37.8g白色固体化合物III，收率为81.4％。
实施例6
将上述淡绿色化合物II(39.0g，0.11mol)溶于100ml二氯甲烷中，加入反应瓶，室温搅拌，将溶有N-甲基吡咯烷酮(11.9g，0.12mol)、L-脯氨醇(16.2g，0.16mol)的50ml二氯甲烷溶液慢慢滴加至上述反应体系中，滴毕后室温继续反应，TLC点板跟踪原料消耗完毕。分别用50ml水和50ml饱和的碳酸氢钠溶液、50ml饱和氯化钠溶液各洗涤1遍，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩得38.9g白色固体化合物III，收率为84.2％。
化合物IV的制备可以替换为以下实施例7、实施例8和实施例9所示的方法：
实施例7
将化合物III(35.7g，0.085mol)、150ml甲醇、51ml 10％氢氧化钠加入反应瓶中，室温搅拌反应完毕。滤液用浓盐酸调PH＝3-4，浓缩甲醇，慢慢析出固体，加入150ml水，搅拌2h，过滤，洗至中性得31.6g白色固体化合物IV，收率为94.7％。
实施例8
化合物IV的制备：将化合物III(35.7g，0.085mol)、150ml四氢呋喃、碳酸钾(23.5g，0.2mol)加入反应瓶中，室温搅拌反应完毕。过滤，滤液浓缩完毕后加入200ml水，用浓盐酸调PH＝3-4，搅拌2h，过滤，洗至中性得31.3g白色固体化合物IV，收率为93.6％。
实施例9
化合物IV的制备：将化合物III(35.7g，0.085mol)、75ml四氢呋喃和75ml甲醇、碳酸钾(46.9g，0.4mol)加入反应瓶中，室温搅拌反应完毕。过滤，滤液浓缩母液，慢慢析出固体，加入150ml水，用盐酸调PH＝3～4，搅拌2h，过滤，洗至中性得32.2g白色固体化合物IV，收率为96.4％。
化合物VI的制备可以替换为以下实施例10、实施例11、实施例12、实施例13和实施例14所示的方法：
实施例10
将化合物IV(3.9g，0.01mol)、EDCI(2.3g，0.012mol)、20ml DMF加入反应瓶中，冰水浴降温至15℃，慢慢滴加乙胺盐酸盐V(1.0g，0.012mol)、N-甲基吡咯烷酮(1.2g，0.012mol)、5ml DMF的混合溶液，滴加完毕。升至室温继续反应8h。慢慢滴加5V的水，慢慢固体析出，继续搅拌2h，过滤得3.7g白色固体化合物VI，收率为87.3％。
实施例11
将化合物IV(3.9g，0.01mol)、EDCI(2.9g，0.015mol)、20ml DMF加入反应瓶中，冰水浴降温至15℃，慢慢滴加乙胺盐酸盐V(1.2g，0.015mol)、三乙胺(1.5g，0.015mol)、5mlDMF的混合溶液，滴加完毕。升至室温继续反应8h。慢慢滴加5V的水，慢慢固体析出，继续搅拌2h，过滤得3.7g白色固体化合物VI，收率为88.5％。
实施例12
将化合物IV(3.9g，0.01mol)、EDCI(2.9g，0.015mol)、20ml DMA加入反应瓶中，冰水浴降温至15℃，慢慢滴加乙胺盐酸盐V(1.2g，0.015mol)、N-甲基吡咯烷酮(1.5g，0.015mol)、5ml DMA的混合溶液，滴加完毕。升至室温继续反应6h。慢慢滴加5V的水，慢慢固体析出，继续搅拌2h，过滤得3.9g白色固体化合物VI，收率为93.6％。
实施例13
将化合物IV(3.9g，0.01mol)、EDCI(2.3g，0.012mol)、20ml DMA加入反应瓶中，冰水浴降温至15℃，慢慢滴加乙胺盐酸盐V(1.0g，0.012mol)、三乙胺(1.2g，0.012mol)、5mlDMA的混合溶液，滴加完毕。升至室温继续反应8h。慢慢滴加5V的水，慢慢固体析出，继续搅拌2h，过滤得3.8g白色固体化合物VI，收率为91.1％。
实施例14
将化合物IV(3.9g，0.01mol)、EDCI(2.9g，0.015mol)、20ml DMA加入反应瓶中，冰水浴降温至15℃，慢慢滴加乙胺盐酸盐V(1.2g，0.015mol)、三乙胺(1.5g，0.015mol)、5mlDMA的混合溶液，滴加完毕。升至室温继续反应6h。慢慢滴加5V的水，慢慢固体析出，继续搅拌2h，过滤得4.0g白色固体化合物VI，收率为96.4％。
Claims (9)
1.一种阿伐那非杂质的制备方法，包括以下步骤：
A.取4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I溶于有机溶剂中，搅拌，慢慢滴加氧化剂，氧化得到化合物II；
B.取步骤A得到的化合物II溶于有机溶剂中，搅拌，加入缚酸剂、L-脯氨醇的有机溶剂得到化合物III；
C.取步骤B得到的化合物III溶于有机溶剂中，搅拌，加碱水解得到化合物IV；
D.取步骤C得到的化合物IV溶于有机溶剂中，搅拌，加入缩合剂、缚酸剂和乙胺盐酸盐V的有机溶剂，缩合得到阿伐那非杂质VI；
2.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤A以4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I与氧化剂的摩尔比为1:1.5～10。
3.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤A氧化剂为间氯过氧苯甲酸、30％双氧水、过氧乙酸，所述有机溶剂为二氯甲烷、甲酸、硫酸、乙酸、1,2-二氯乙烷、甲苯，氧化时间为8-48h，氧化温度20～50℃。
4.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤B中化合物II和L-脯氨醇的摩尔比1:1.05～3。
5.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤B中有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯，所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、吡啶和N-甲基吡咯烷酮。
6.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤C中化合物III与碱的摩尔比为1:2～5。
7.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤C中有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二甲亚砜，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾。
8.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤D中化合物IV和乙胺盐酸盐V的摩尔比1:1.05～3。
9.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤D中有机溶剂为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃，所述有机碱为三乙胺、二乙胺、吡啶和N-甲基吡咯烷酮，缩合反应时间为3～24h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110067456.XA CN112812101A (zh) | 2021-01-19 | 2021-01-19 | 一种阿伐那非杂质的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110067456.XA CN112812101A (zh) | 2021-01-19 | 2021-01-19 | 一种阿伐那非杂质的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112812101A true CN112812101A (zh) | 2021-05-18 |
Family
ID=75870049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110067456.XA Pending CN112812101A (zh) | 2021-01-19 | 2021-01-19 | 一种阿伐那非杂质的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112812101A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103254179A (zh) * | 2013-05-23 | 2013-08-21 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿伐那非的制备方法 |
| CN103265534A (zh) * | 2013-05-23 | 2013-08-28 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿伐那非的制备方法 |
| CN107879986A (zh) * | 2017-12-20 | 2018-04-06 | 重庆英斯凯化工有限公司 | 一种阿伐那非杂质的合成方法 |
| CN110117274A (zh) * | 2019-05-08 | 2019-08-13 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种阿伐那非杂质的制备方法 |
| CN111297868A (zh) * | 2020-04-05 | 2020-06-19 | 黄泳华 | 含有杂环化合物的组合物在制备用于治疗磷酸二酯酶介导的疾病的药物中的用途 |
-
2021
- 2021-01-19 CN CN202110067456.XA patent/CN112812101A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103254179A (zh) * | 2013-05-23 | 2013-08-21 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿伐那非的制备方法 |
| CN103265534A (zh) * | 2013-05-23 | 2013-08-28 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿伐那非的制备方法 |
| CN107879986A (zh) * | 2017-12-20 | 2018-04-06 | 重庆英斯凯化工有限公司 | 一种阿伐那非杂质的合成方法 |
| CN110117274A (zh) * | 2019-05-08 | 2019-08-13 | 梯尔希（南京）药物研发有限公司 | 一种阿伐那非杂质的制备方法 |
| CN111297868A (zh) * | 2020-04-05 | 2020-06-19 | 黄泳华 | 含有杂环化合物的组合物在制备用于治疗磷酸二酯酶介导的疾病的药物中的用途 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2011124704A1 (en) | Process for preparing an intermediate for silodosin | |
| US20200369612A1 (en) | Method for Safely Preparing Pimavanserin and Tartrate Thereof by Using Triphosgene | |
| WO2017190609A1 (zh) | 一种高效合成西他沙星中间体(7s)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁酯的制备方法 | |
| BR112021005156A2 (pt) | método de fabricação para derivados de 4-metoxipirrol | |
| US8735585B2 (en) | Indenopyridine derivatives | |
| EP0983264A1 (en) | Method of manufacturing sertindole | |
| CN112812101A (zh) | 一种阿伐那非杂质的制备方法 | |
| EP2922833A1 (en) | Process for the preparation of (1s,4s,5s)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one | |
| CN106674084A (zh) | 一种2‑异丙基氧基‑5‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)苯胺二盐酸盐的制备方法 | |
| CN112661705A (zh) | 一种阿伐那非杂质的合成方法 | |
| CN109053716B (zh) | 一种制备美托哌丙嗪的新工艺 | |
| US8198455B2 (en) | Process for the preparation of dexlansoprazole | |
| JP4433365B2 (ja) | ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法 | |
| JP2008105970A (ja) | ジヒドロキノリン誘導体の製造方法及びその中間体 | |
| CN107406386A (zh) | 用于生产1‑(4‑羟基苯基)‑4‑(4‑三氟甲氧基苯氧基)哌啶或其盐的方法 | |
| CN107739328B (zh) | 用于合成巴瑞替尼的关键中间体1的制备方法 | |
| CN110845405A (zh) | 一种7-氯喹哪啶的合成方法 | |
| CN113754630B (zh) | 一种α-硫辛酸的合成方法 | |
| KR20140140398A (ko) | 고순도 미르타자핀의 제조방법 | |
| CN115850240B (zh) | 一种治疗急性髓系白血病药物奥卢他西尼的合成方法 | |
| JP5087059B2 (ja) | ４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブタンアミドの製造方法 | |
| US11459303B2 (en) | Process for the synthesis of lofexidine | |
| CN112480142B (zh) | 一种9-脱氟-9-甲基哌嗪左氧氟沙星杂质的制备方法 | |
| JP4447742B2 (ja) | ３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法 | |
| CN117510517A (zh) | 一种pde4b抑制剂bi-1015550的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210518 |