CN112661705A - 一种阿伐那非杂质的合成方法 - Google Patents
一种阿伐那非杂质的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112661705A CN112661705A CN202110082701.4A CN202110082701A CN112661705A CN 112661705 A CN112661705 A CN 112661705A CN 202110082701 A CN202110082701 A CN 202110082701A CN 112661705 A CN112661705 A CN 112661705A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- avanafil
- organic solvent
- impurity
- dissolving
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阿伐那非杂质的合成方法,属于药物合成领域,该方法工艺设计合理,可操作性强,反应条件比较温和。包括以下步骤:A.4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苯氨基)‑5‑乙氧基羰基‑2‑甲硫基嘧啶I为原料,碱存在的条件下水解得到化合物II;B.所述化合物II与2‑氨甲基嘧啶盐酸盐III在碱性条件下缩合得到化合物IV;C.所述化合物IV,在氧化剂存在下氧化得到化合物V;D.所述化合物V在碱性条件下得到阿伐那非杂质VI。本发明制备的阿伐那非杂质完善了阿伐那非的杂质谱,为阿伐那非的质量研究提供了重要依据,对该杂质的研究与控制进一步提高了阿伐那非的安全性。
Description
技术领域
本发明属于一种阿伐那非杂质的合成方法。
背景技术
阿伐那非是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司开发的用于男性ED的药物,于2012年4月27日,经FDA批准新药阿伐那非上市,商品名为Stendra。该药是是一种口服速效的高选择性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制剂。临床试验显示,阿伐那非可持久、有效、安全,并且其选择性更高、起效更快、副作用更少的特点已成为ED患者的首选。
专利文献US6797709公开了阿伐那非的合成方法,其合成路线如下:
该路线合成阿伐那非时,化合物7的甲磺酰基在碱性条件下会水解生成羟基,该羟基化合物水解后会和2-氨甲基嘧啶盐酸盐III反应得到阿伐那非杂质VI,此杂质会残留在阿伐那非终产品中,因此对该杂质的研究与控制对提高阿伐那非的质量水平与安全性具有重要的意义。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种阿伐那非杂质的合成方法,本发明中的合成方法能够得到纯度较佳的目标杂质,完善了阿伐那非的杂质谱。
本发明提供一种阿伐那非杂质的合成方法,包括以下步骤:
A.取4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I溶于有机溶剂中,加入碱水解得到化合物II;
B.取步骤A得到的化合物II、缩合剂溶于有机溶剂中,慢慢滴加缚酸剂、2-氨甲基嘧啶盐酸盐III的有机溶剂得到化合物IV;
C.取步骤B得到的化合物IV溶于有机溶剂中,在氧化剂存在下得到化合物V;
D.取步骤C得到的化合物IV溶于有机溶剂中,加碱得到阿伐那非杂质VI;
作为优选的方案,本发明方法步骤A中所述的4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I与碱的摩尔比为1:1.5~3.0,优选摩尔比为1:2。
进一步地,本发明方法步骤A中所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠,优选为碳酸钾。
优选的,本发明方法步骤A中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮,优选为四氢呋喃。
作为优选的方案,本发明方法步骤B中所述的化合物II和2-氨甲基嘧啶盐酸盐III的摩尔比1:1.1~3.0,优选摩尔比为1:1.5。
进一步地,本发明方法步骤B中所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺,二甲亚砜、四氢呋喃,优选为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的,本发明方法步骤B中所述缚酸剂为三乙胺、二乙胺、吡啶和N-甲基吡咯烷酮,优选为三乙胺。
作为优选的方案,本发明方法步骤C中所述的化合物IV与氧化剂的摩尔比为1:2.0~5.0,优选为1:2.0。
进一步地,本发明方法步骤C中所述的氧化剂为次氯酸钠、30%双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸,优选为间氯过氧苯甲酸。
进一步地,本发明方法步骤C中所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、1,2-二氯乙烷,优选为二氯甲烷。
优选的,本发明方法步骤C中所述的反应温度为-5~40℃,优选为5~10℃。
作为优选的方案,本发明方法步骤D中的有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜,优选为N,N-二甲基甲酰胺。
优选的,本发明方法步骤D中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾,优选为氢氧化钠。
有益效果,本发明提供了一种阿伐那非杂质的制合成方法,该方法工艺设计合理,操作方法简单、产品纯度高,并且本发明合成得到的阿伐那非杂质,为其质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据。
附图说明
图1为本发明合成方法路线图。
图2为本发明实施中杂质的质谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本申请作出详细说明。
实施例1
一种阿伐那非杂质的合成方法,流程如图1所示,包括以下步骤:
化合物II的合成:将4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I(50.0g,0.14mol)、150ml四氢呋喃、碳酸钾(38.6g,0.28mol)加入三口瓶中,室温搅拌5h。过滤,滤液浓缩完毕后加入200ml水,用浓盐酸调PH=3~4,搅拌2h,过滤,洗至中性得45.6g白色固体化合物II,收率为95.8%。
化合物IV的合成:将化合物II(34.0g,0.10mol)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(24.7g,0.12mol)、100ml DMF加入反应瓶中,冰水浴降温至15℃,慢慢滴加2-氨甲基嘧啶盐酸盐III(17.5g,0.12mol)、N-甲基吡咯烷酮(11.9g,0.12mol)、50mlDMF的混合溶液,滴加完毕。升至室温继续反应6h。慢慢滴加5V的水,慢慢固体析出,继续搅拌2h,过滤得39.0g白色固体IV,收率为90.5%。
化合物V的合成:将化合物IV(38.8g,0.09mol)、二氯甲烷120ml加入三口瓶中,升温至40℃,慢慢滴加间氯过氧苯甲酸(36.6g,0.18mol)的250ml二氯甲烷溶液,滴毕后40℃反应6h。分出有机层,有机层分别用3%的亚硫酸氢钠、水、饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得30.2g淡绿色油状化合物V,收率75.3%。
化合物VI的合成:将化合物V(8.9g,0.02mol)、45ml四氢呋喃、32ml 5%氢氧化钠加入反应瓶中,室温搅拌5h。用浓盐酸调PH=4~5,浓缩完毕后析出固体,50ml水,,搅拌2h,过滤,洗至中性得7.0g阿伐那非杂质VI,收率为87.5%。
化合物II的合成可以替换为以下实施例2、实施例3和实施例4所示的方法:
实施例2
将4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I(25.0g,0.07mol)、75ml甲醇、碳酸钾(29.1g,0.21mol)加入三口瓶中,室温搅拌5h。过滤,滤液浓缩完毕后加入100ml水,用浓盐酸调PH=3~4,搅拌2h,过滤,洗至中性得22.2g白色固体化合物II,收率为93.2%。
实施例3
将4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I(25.0g,0.07mol)、75ml四氢呋喃、56ml 10%氢氧化钠水溶液加入三口瓶中,室温搅拌5h。用浓盐酸调PH=3~4,浓缩完毕后加入100ml水,,搅拌2h,过滤,洗至中性得21.5g白色固体化合物II,收率为90.2%。
实施例4
将4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I(25.0g,0.07mol)、75ml乙醇、44ml 10%氢氧化钠加入三口瓶中,室温搅拌5h。用浓盐酸调PH=3~4,浓缩完毕后加入100ml水,搅拌2h,过滤,洗至中性得21.6g白色固体化合物II,收率为90.8%。
化合物III的合成可以替换为以下实施例5、实施例6、实施例7和实施例8所示的方法:实施例5
将化合物II(17.0g,0.05mol)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(16.5g,0.08mol)、50ml DMA加入反应瓶中,冰水浴降温至15℃,慢慢滴加2-氨甲基嘧啶盐酸盐III(11.6g,0.08mol)、三乙胺(8.1g,0.08mol)、25ml DMA的混合溶液,滴加完毕。升至室温继续反应8h。慢慢滴加4V的水,慢慢固体析出,继续搅拌2h,过滤得18.4g白色固体IV,收率为85.6%。
实施例6
将化合物II(17.0g,0.05mol)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(20.6g,0.10mol)、50ml DMA加入反应瓶中,室温慢慢滴加2-氨甲基嘧啶盐酸盐III(14.6g,0.10mol)、N-甲基吡咯烷酮(9.9g,0.10mol)、25ml DMA的混合溶液,滴加完毕。升至室温继续反应8h。慢慢滴加4V的水,慢慢固体析出,继续搅拌2h,过滤得18.7g白色固体IV,收率为86.7%。
实施例7
将化合物II(17.0g,0.05mol)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(16.5g,0.08mol)、50ml DMF加入反应瓶中,升温至40℃,慢慢滴加2-氨甲基嘧啶盐酸盐III(11.6g,0.08mol)、N-甲基吡咯烷酮(7.9g,0.08mol)、25ml DMA的混合溶液,滴加完毕。升至40℃继续反应8h。慢慢滴加5V的水,慢慢固体析出,继续搅拌2h,过滤得17.4g白色固体IV,收率为80.6%。
实施例8
将化合物II(17.0g,0.05mol)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)(16.5g,0.08mol)、50ml DMF加入反应瓶中,降温至10~15℃,慢慢滴加2-氨甲基嘧啶盐酸盐III(11.6g,0.08mol)、三乙胺(8.1g,0.08mol)、20ml DMF的混合溶液,滴加完毕,室温继续反应8h。慢慢滴加5V的水,慢慢固体析出,继续搅拌2h,过滤得19.7g白色固体IV,收率为91.3%。
化合物IV的合成可以替换为以下实施例9、实施例10和实施例11所示的方法:
实施例9
将化合物IV(17.2g,0.04mol)、二氯甲烷50ml、加入三口瓶中,降温至5-10℃,慢慢滴加间氯过氧苯甲酸(16.2g,0.08mol)的70ml二氯甲烷溶液,滴毕后继续反应6h。分出有机层,有机层分别用饱和的碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得14.8g油状化合物V,收率82.9%。
实施例10
将化合物IV(17.2g,0.04mol)、二氯甲烷50ml、加入三口瓶中,室温搅拌,慢慢滴加间氯过氧苯甲酸(12.2g,0.06mol)的50ml二氯甲烷溶液,滴毕后室温反应6h。分出有机层,有机层分别用饱和的碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得14.1g油状化合物V,收率78.9%。
实施例11
将化合物IV(17.2g,0.04mol)、1,2-二氯乙烷50ml加入三口瓶中,降温至5-10℃,慢慢滴加间氯过氧苯甲酸(12.2g,0.06mol)的70ml 1,2-二氯乙烷溶液,滴毕后5-10℃反应6h。分出有机层,有机层分别用饱和的碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得14.2g油状化合物V,收率79.8%。
化合物VI的合成可以替换为以下实施例12、实施例13和实施例14所示的方法:
实施例12
将化合物V(8.9g,0.02mol)、45ml N,N-二甲基甲酰胺、24ml 5%氢氧化钠水溶液加入反应瓶中,室温搅拌5h。用2%盐酸调PH=4~5,慢慢析出固体,搅拌1h,过滤,洗至中性得7.2g阿伐那非杂质VI,收率为89.5%。
实施例13
将化合物V(8.9g,0.02mol)、45ml N,N-二甲基乙酰胺、32ml 5%氢氧化钠水溶液加入反应瓶中,室温搅拌5h。用2%盐酸调PH=4~5,慢慢析出固体,搅拌1h,过滤,洗至中性得6.8g阿伐那非杂质VI,收率为85.6%。
实施例14
将化合物V(8.9g,0.02mol)、45ml二甲亚砜、55ml 5%氢氧化钾水溶液加入反应瓶中,室温搅拌5h。用2%盐酸调PH=4~5,慢慢析出固体,搅拌1h,过滤,洗至中性得6.1g阿伐那非杂质VI,收率为75.8%。
Claims (8)
2.根据权利要求1所述的阿伐那非杂质的合成方法,其特征在于,所述步骤A中4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶I与碱的摩尔比为1:1.5~3.0,优选1:2.0。
3.根据权利要求1-2任一项所述的方法,其特征在于,步骤A所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种或几种,所述的碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种或几种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法,其特征在于,步骤B所述的化合物II和2-氨甲基嘧啶盐酸盐III的摩尔比1:1.1~3.0,优选1:1.5。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法,其特征在于,步骤B所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃中的一种或几种,所述的缚酸剂为三乙胺、二乙胺、吡啶和N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法,其特征在于,步骤C所述的化合物IV与氧化剂的摩尔比为1:2~5,优选1:2。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法,其特征在于,步骤C所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯中的一种或几种,所述的氧化剂为次氯酸钠、30%双氧水、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸中的一种或几种,所述的氧化温度为-5~40℃。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法,其特征在于,步骤D所述的有机溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺二甲亚砜中的一种或几种,所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110082701.4A CN112661705A (zh) | 2021-01-21 | 2021-01-21 | 一种阿伐那非杂质的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110082701.4A CN112661705A (zh) | 2021-01-21 | 2021-01-21 | 一种阿伐那非杂质的合成方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN112661705A true CN112661705A (zh) | 2021-04-16 |
Family
ID=75415884
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202110082701.4A Pending CN112661705A (zh) | 2021-01-21 | 2021-01-21 | 一种阿伐那非杂质的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN112661705A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113917027A (zh) * | 2021-10-11 | 2022-01-11 | 山东省药学科学院 | 一种阿伐那非及其中间体的光学异构体分离检测方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103265534A (zh) * | 2013-05-23 | 2013-08-28 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿伐那非的制备方法 |
CN104356115A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-02-18 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法 |
US20160075693A1 (en) * | 2013-05-23 | 2016-03-17 | Suzhou Miracpharma Technology Co., Ltd. | Avanafil preparation method |
-
2021
- 2021-01-21 CN CN202110082701.4A patent/CN112661705A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103265534A (zh) * | 2013-05-23 | 2013-08-28 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿伐那非的制备方法 |
US20160075693A1 (en) * | 2013-05-23 | 2016-03-17 | Suzhou Miracpharma Technology Co., Ltd. | Avanafil preparation method |
CN104356115A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-02-18 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
马向红: "一种阿伐那非的杂质合成和表征", 《精细化工中间体》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113917027A (zh) * | 2021-10-11 | 2022-01-11 | 山东省药学科学院 | 一种阿伐那非及其中间体的光学异构体分离检测方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN113801010A (zh) | 一种5-溴-2-氯苯甲酸的制备方法 | |
CN112661705A (zh) | 一种阿伐那非杂质的合成方法 | |
KR20040099279A (ko) | 벤즈이속사졸 메탄 설포닐 클로라이드의 제조 방법 및조니사미드를 형성하기 위한 그의 아미드화 | |
JP4629322B2 (ja) | シロスタゾールの製造法 | |
CN114426517B (zh) | 一种2-氯-3-氰基吡啶的制备方法 | |
CN113874351B (zh) | 一种氟苯尼考的合成方法 | |
JP4433365B2 (ja) | 4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−2,2−ジフェニルブタンアミドの製造方法 | |
CN1278253A (zh) | 取代的烷基胺或其盐的生产方法 | |
KR100662110B1 (ko) | 테트라졸 유도체의 제조방법 | |
US20060142595A1 (en) | Process for preparing 5,6-dihydro-4-(S)-(ethylamino)-6-(S) methyl-4H-thieno[2,3b]thiopyran-2-sulphonamide-7,7-dioxide HCI | |
CN112812101A (zh) | 一种阿伐那非杂质的制备方法 | |
WO2007012183A1 (en) | Process for the production of bicalutamide | |
US20070027313A1 (en) | Process for producing 3-chloromethyl-3-cephem derivative | |
CN115197086B (zh) | 一种含有二氟甲氧基的间二酰胺类化合物的制备方法 | |
CN112979643B (zh) | 3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 | |
CN113666945B (zh) | 2β-叠氮甲基青霉烷酸二苯甲酯、他唑巴坦中间体及他唑巴坦三者的制备方法 | |
US7157574B2 (en) | Process for preparing crystalline 3-chloromethyl-3-cephem derivatives | |
CN1206713A (zh) | 2-氯苯并咪唑衍生物的制备方法 | |
KR100351743B1 (ko) | N,n-디싸이클로헥실-2-벤조티아졸 설펜아미드의 제조방법 | |
CN101048404A (zh) | 制备4-氨基-1-异丁基-1H-咪唑[4,5-c]-喹啉(咪喹莫特)的方法 | |
JP5087059B2 (ja) | 4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−2,2−ジフェニルブタンアミドの製造方法 | |
JP4689803B2 (ja) | (2s,4s)−n,n−ジメチル−1−アリルオキシカルボニル−4−ベンゾイルチオ−2−ピロリジンカルボキサミドの製造方法 | |
JPH06293771A (ja) | チエノ−イミダゾール誘導体の製造方法 | |
JP2903805B2 (ja) | 光学活性ベンジルグリシジルエーテルの製法 | |
CN115197086A (zh) | 一种含有二氟甲氧基的间二酰胺类化合物的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20210416 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |