JP4629322B2 - シロスタゾールの製造法 - Google Patents
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Description
で表されるテトラゾール誘導体と反応させる方法が知られている(例えば、特許文献1および非特許文献1を参照)。
さらに他の製法として、非水水酸化溶媒中、2種類の塩基性化合物の存在下、あるいは非水溶媒中、反応中の副生物として生成する水を除く目的でモレキュラーシーブスの存在下に、上記カルボスチリル誘導体[II]とテトラゾール誘導体[III]とを反応させてシロスタゾールを製造する方法も提案されている(例えば、特許文献3を参照)。
しかしながら、上記環境衛生上の必要性にかんがみ、何とか水溶媒の使用を可能にする方法を見出すべくさらに研究を重ねた結果、特定の条件を援用することによってその目的を達成し得ることを知り、本発明を完成するに至った。
したがって、本発明の目的は、環境に対して安全な方法でシロスタゾールを製造する方法を提供することである。本発明の他の目的は安価に、しかも簡便な操作で、シロスタゾールを製造し得る方法を提供することである。本発明のさらに他の目的は、シロスタゾールを煩雑な精製工程を必要とせず、高収率、高純度にて製造する方法を提供することである。本発明のさらに他の目的は、シロスタゾールの工業的に有利な製造法を提供することである。
1.前記一般式[II]のカルボスチリル誘導体を、該誘導体[II]に対して3〜7倍重量の水中、等モル〜6倍モル量の無機塩基性化合物の存在下に、前記一般式[III]のテトラゾール誘導体と反応させることからなるシロスタゾール[I]の製造法。
2.無機塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、および炭酸銀から選ばれる無機塩基、ナトリウムおよびカリウムから選ばれるアルカリ金属またはこれらの混合物である上記1項記載の製造法。
3.無機塩基性化合物が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カリウムから選ばれるアルカリ金属炭酸塩の1種である上記2項記載の製造法。
4.無機塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、および水酸化リチウムから選ばれるアルカリ金属水酸化物の1種または2種以上と炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カリウムから選ばれるアルカリ金属炭酸塩の1種または2種以上との混合物である上記2項記載の製造法。
5.アルカリ金属水酸化物の使用量が、カルボスチリル誘導体[II]に対して0.4倍モル〜等モルであり、アルカリ金属炭酸塩の使用量がカルボスチリル誘導体[II]に対して等モル〜5倍モルである上記4項記載の製造法。
6.テトラゾール誘導体[III]の使用量がカルボスチリル誘導体[II]1モルに対して少なくとも0.5モルである上記1項記載の製造法。
7.テトラゾール誘導体[III]におけるXが塩素原子である上記1項記載の製造法。
本発明の製法を反応式で示すと下記反応式−1のとおりである。
上記の反応において、生成物のシロスタゾールの溶解性を増すために、環境に影響を与えない程度に低級アルコールを添加することもでき、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、エチレングリコール等の低級アルコール類を水に対して5〜30容量%程度加えてもよい。また、該反応には、酸化による着色を防止するために亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等を反応系内に添加してもよい。
該反応は、ホモミキサーを用いて反応液を循環させながら行なうことが出来る。ホモミキサーを用いることにより、反応液はホモミキサーに吸入され機内で粉砕され、反応器に戻される。反応液をこのように絶えず循環させることで最終生成物が大きな結晶塊になることを防ぐことができる。
[実施例]
なお、実施例中の生成物の純度は以下の条件で高速液体クロマトグラフィー(HPLC)にて測定した。
検出器:紫外吸光光度計
カラム:YMC-pack SIL 120A相当
移動層:CH2Cl2:n-hexane:MeOH=20:10:1
流量:約1.0ml/min
測定波長:254nm
Claims (7)
- 無機塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、および炭酸銀から選ばれる無機塩基、ナトリウムおよびカリウムから選ばれるアルカリ金属またはこれらの混合物である請求項1に記載の製造法。
- 無機塩基性化合物が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カリウムから選ばれるアルカリ金属炭酸塩の1種である請求項2に記載の製造法。
- 無機塩基性化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、および水酸化リチウムから選ばれるアルカリ金属水酸化物の1種または2種以上と炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カリウムから選ばれるアルカリ金属炭酸塩の1種または2種以上との混合物である請求項2に記載の製造法。
- アルカリ金属水酸化物の使用量が、カルボスチリル誘導体[II]に対して0.4倍モル〜等モルであり、アルカリ金属炭酸塩の使用量がカルボスチリル誘導体[II]に対して等モル〜5倍モルである請求項4に記載の製造法。
- テトラゾール誘導体[III]の使用量がカルボスチリル誘導体[II]1モルに対して少なくとも0.5モルである請求項1に記載の製造法。
- テトラゾール誘導体[III]におけるXが塩素原子である請求項1に記載の製造法。
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