KR100281593B1 - 5-할로부틸-1-시클로헥실테트라졸의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈전 치료제인 실로스타졸의 제조시 중간체로 유용한 화학식 1의 5-할로부틸-1-시클로헥실테트라졸(5-halobutyl-1-cyclohexyltetrazole)을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 혈전 치료제인 실로스타졸(Cilostazol) 제조시 중간체로 유용한 화학식 1의 5-할로부틸-1-시클로헥실테트라졸을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 식에서 X는 클로로, 브로모, 또는 요오드이다.
실로스타졸은 혈전치료제로 사용되는 의약품으로서, 그 화학명은 6-[4-(1-시클로헥실-5-테트라졸릴)부톡시]-1,2,3,4-테트라히드로-2-옥소퀴놀린이고, 구조식은 하기 화학식 5와 같다.
상기 화학식 5의 실로스타졸은 중간체로서 화학식 1의 5-할로부틸-1-시클로헥실테트라졸과 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 반응시켜 제조하고 있다[Chem. Pharm. Bull., Vol. 31, 1151~1157(1983)].
화학식 1의 화합물 제조와 관련한 선행기술로서 화학식 1의 화합물과 유사한 하기 화학식 10의 알킬-1-시클로헥실테트라졸을 제조하는 방법이 개시된 바 있다[Journal of Organic Chemistry, Vol. 15, 1082∼1087(1950)]. 즉, 이 방법은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 화학식 6의 카르복실산에 염화제인 염화티오닐을 사용하여 화학식 7의 산 염화물을 제조한 후 화학식 9의 N-시클로헥실-n-알킬아미드 (N-Cyclohexyl-n-alkylamide)를 제조하고 다시 염화제 및 트리아조수소산과 반응시켜 고리화 반응에 의해 화학식 10의 화합물을 수득하고 있다.
상기 식에서 R은 C1∼C5의 저급 알킬기 및 벤질기이다.
그러나 상기 선행기술에서 개시하고 있는 제조방법은 공정이 길고 복잡하며, 염화제로 사용되는 염화티오닐은 화학식 6의 화합물과 반응도중 HCl 및 SO2기체를 격렬하게 발생시킬 뿐만 아니라, 마지막 단계에서 사용하는 트리아조수소산은 독성이 매우 강하며, 폭발성이 높기 때문에 공업적 규모로 사용하기가 곤란한 문제점이 있다.
또한, 화학식 1의 화합물과 유사한 화학식 15의 테트라졸 유도체의 제조방법이 개시된 바 있다[Journal of Organic Chemistry, Vol. 15, 1082∼1087(1950)]. 이 제조방법은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 화학식 11의 알킬니트릴에 트리아조수소산을 사용하여 반응 중간체인 화학식 12의 아자비닐아지드를 경유하는 고리화 반응에 의해 화학식 13의 알킬 테트라졸을 제조하고 다시 화학식 14의 시클로헥실 할라이드 (Cyclohexyl halide)와 반응시켜 화학식 15의 화합물을 제조하고 있다.
상기 식에서 R1은 수소원자, 탄소수 1∼4의 저급알킬기이며, X는 할로겐이다.
그러나, 상기 선행기술에서 개시하고 있는 제조방법 또한 독성이 매우 강하며, 폭발성이 높은 트리아조수소산을 사용함으로써 공업적 규모로 사용하기가 곤란한 문제점이 있으며, 화학식 15의 화합물로 제조시 그 수율이 54%로 매우 저조하다는 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 종래의 제조방법상의 문제점을 해결하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 안전하고 간단하게 5-할로부틸-1-시클로헥실테트라졸을 고수율로 제조할 수 있는 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 1의 5-할로부틸-1-시클로헥실테트라졸의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 화학식 2의 N-시클로헥실-5-히드록시-
n
-발레르아미드를 할로겐화제 및 나트륨아지드와 반응시키는 공정을 포함하는 화학식 1의 5-할로부틸-1-시클로헥실테트라졸을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제조방법은 화학식 2의 N-시클로헥실-5-히드록시-
n
-발레르아미드(N-Cyclohexyl-5-hydroxy-
n
-valeramide)를 할로겐화제로 활성화시킨 후 독성 및 폭발 위험성이 없는 나트륨아지드와 반응시켜 고리화 반응을 수행하기 때문에 온화한 조건하에서 목적하는 화학식 1의 화합물을 높은 수율로 쉽게 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에서 사용가능한 할로겐화제로는 PCl5, PBr5, PI5, PCl3, PBr3, PI3, POCl3, POBr3, SOCl2또는 SOBr2이 바람직하며, 특히 PCl5, PBr5또는 PI5이 더욱 바람직하다. PI5는 PI3/I2로부터 직접 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 바람직하게 사용될 수 있는 반응용매로는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 및 아세토니트릴 등이 있다. 또한, 본 발명에 따른 제조방법은 5∼100℃의 온도에서 2∼80시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
상기 본 발명에 따른 제조방법을 반응식으로 나타내면 반응식 3과 같다.
상기 식에서 X는 클로로, 브로모, 또는 요오드이다.
출발물질로 사용되는 화학식 2의 화합물은 화학식 3의 δ-발레로락톤(δ-Valerolactone)을 화학식 4의 시클로헥실아민과 반응시켜 간단하게 고수율(97%)로 얻을 수 있다.
상기 반응식 4의 반응은 교반하면서 20∼150℃의 온도에서 2~12 시간 동안 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 공정에 따라 제조된 화학식 1의 5-할로부틸-1-시클로헥실테트라졸은 혈전치료제로 유용한 약제인 화학식 실로스타졸의 제조시 중간체로 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예 1 : N-시클로헥실-5-히드록시-
n
-발레르아미드(2)의 제조
질소 기류하에서 자기 교반기가 장착된 플라스크 내에 δ-발레로락톤 100.12g(1mol), 시클로헥실아민 148.77g(1.5mol)을 넣은 다음 실온에서 서서히 온도를 상승시켜 150℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 이들 생성된 오일상을 실온까지 서서히 냉각시킨 후 에틸 아세테이트(500ml)을 가하고 교반하면서 1시간 동안 가열환류시키고 온도를 서서히 내려서 5℃에서 여과 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과된 생성물을 진공건조시켜 N-시클로헥실-5-히드록시-
n
-발레르아미드 193.31g(97%)를 얻었다.
융점: 63°내지 65°(실측: 64°내지 65°)
IR: νmax(cm-1) 3415 (N-H strech), 3304 (O-H strech), 1642 (C=O strech), 1538, 1448, 1412, 1382, 1342, 1252, 1056, 1004, 710
H1NMR: δ 1.04∼1.88 (14H, m, methylene protons of cyclohexyl ring, -OCH2CH2CH2CH2-)
2.19 (2H, t, -
CH2CO-)
3.64 (2H, t, -O
CH2-)
3.73∼3.77 (1H, m, methine proton of cyclohexyl ring)
5.45 (1H, s, =N
H
)
실시예 2: 5-클로로부틸-1-시클로헥실테트라졸(1)의 제조
질소 기류하에서 자기 교반기가 장착된 플라스크 내에 메틸렌 클로라이드 2000㎖, N-시클로헥실-5-히드록시-
n
-발레르아미드 199.29g(1mol)을 가하고 실온에서 오염화인 312.36g(1.5mol)을 서서히 적하한 다음 24시간 격렬하게 교반시켰다. 상기 반응액에 다시 나트륨아지드 97.52g(1.5mol)를 가하여 상온에서 24시간 교반하고 8시간 가열환류시켰다. 상기 반응액에 물 2000㎖를 가하여 잔존하는 산을 완전히 제거시킨 후 유기층을 분리하고 다시 유기층을 물 2000㎖로 세척한 후 분리된 유기층을 묽은 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 이 유기층을 분리하여 망초로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거한 후 진공건조하여 5-클로로부틸-1-시클로헥실테트라졸 223.33g(92%)를 수득하였다.
IR: νmax(cm-1) 2938, 2862, 1512, 1450, 1276, 1096, 894, 756, 648
H1NMR: δ 1.09∼2.17 (14H, m, methylene protons of cyclohexyl ring,
ClCH2CH2CH2CH2-)
2.87 (2H, t, Cl(CH2)3CH2-)
3.60 (2H, t, Cl
CH2-)
4.12 (1H, m, methine proton of cyclohexyl ring)
실시예 3 : 5-브로모부틸-1-시클로헥실테트라졸(1)의 제조
질소 기류하에서 자기 교반기가 장착된 플라스크 내에 메틸렌 클로라이드 2000㎖, N-시클로헥실-5-히드록시-
n
-발레르아미드 199.29g(1mol)를 가하고 실온에서 오브롬화인 645.78g(1.5mol)를 서서히 적하한 다음 24시간 격렬하게 교반시켰다. 상기 반응액에 다시 나트륨아지드 97.52g(1.5mol)를 가하여 상온에서 24시간 교반하고 8시간 가열환류시켰다. 상기 반응액에 물 2000㎖를 가하여 잔존하는 산을 완전히 제거시킨 후 유기층을 분리하고 다시 유기층을 물 2000㎖로 세척한 후 분리된 유기층을 묽은 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 이 유기층을 분리하여 망초로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거한 후 진공건조하여 5-브로모부틸-1-시클로헥실테트라졸 220.90g(91%)를 수득하였다.
IR: νmax(cm-1) 2935, 2853, 1501, 1432, 1266, 1087, 885, 732, 645
H1NMR: δ 1.10∼2.21 (14H, m, methylene protons of cyclohexyl ring,
BrCH2CH2CH2CH2-)
2.78 (2H, t, Br(CH2)3CH2-)
3.54 (2H, t, BrCl
CH2-)
4.01 (1H, m, methine proton of cyclohexyl ring)
실시예 4 : 5-요오도부틸-1-시클로헥실테트라졸(1)의 제조
질소 기류하에서 자기 교반기가 장착된 플라스크 내에 메틸렌 클로라이드 2000㎖, N-시클로헥실-5-히드록시-
n
-발레르아미드 199.29g(1mol)을 가하고 실온에서 오요오도화인 998.25g(1.5mol)을 서서히 적가한 다음 24시간 격렬하게 교반시켰다. 상기 반응액에 다시 나트륨아지드 97.52g(1.5mol)를 가하여 상온에서 24시간 교반하고 8시간 가열환류시켰다. 상기 반응액에 물 2000㎖를 가하여 잔존하는 산을 완전히 제거시킨 후 유기층을 분리하고 다시 유기층을 물 2000㎖로 세척한 후 분리된 유기층을 묽은 수산화나트륨 용액으로 중화시켰다. 이 유기층을 분리하여 망초로 건조하고 감압증류하여 용매를 제거한 후 진공건조하여 5-요오도부틸-1-시클로헥실테트라졸 221.02g(91%)를 수득하였다.
IR: νmax(cm-1) 2933, 2857, 1511, 1417, 1259, 1067, 896, 753, 667
H1NMR: δ 1.08∼2.17 (14H, m, methylene protons of cyclohexyl ring,
ICH2CH2CH2CH2-)
2.81 (2H, t, I(CH2)3CH2-)
3.65 (2H, t, I
CH2-)
4.12 (1H, m, methine proton of cyclohexyl ring)
상술한 바와 같이 본 발명은 제조공정이 간단하면서도 부산물 형성이 거의 없고, 수율도 높은 5-할로부틸-1-시클로헥실테트라졸을 제조하는 우수한 방법을 제공한다. 이 5-할로부틸-1-시클로헥실테트라졸은 혈전치료제로 유용한 실로스타졸의 제조시 유용한 중간체로 사용될 수 있다.
Claims (6)
- 화학식 2의 N-시클로헥실-5-히드록시- n -발레르아미드를 할로겐화제 및 나트륨아지드와 반응시키는 공정을 포함하는 화학식 1의 5-할로부틸-1-시클로헥실테트라졸의 제조방법.상기 식에서 X는 클로로, 브로모, 또는 요오드이다.
- 제1항에 있어서, 화학식 2의 N-시클로헥실-5-히드록시- n -발레르아미드는 화학식 3의 δ-발레로락톤과 화학식 4의 시클로헥실아민을 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 5-할로부틸-1-시클로헥실테트라졸의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 할로겐화제가 PCl5, PBr5, PI5, PCl3, PBr3, PI3, POCl3, POBr3, SOCl2또는 SOBr2인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 5-할로부틸-1-시클로헥실테트라졸의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 반응용매가 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 및 아세토니트릴로부터 선택된 1 종의 단일용매 또는 2종 이상의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 5-할로부틸-1-시클로헥실테트라졸의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 반응이 5∼100℃에서 2∼80 시간 동안 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 5-할로부틸-1-시클로헥실테트라졸의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 반응이 20∼150℃의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 5-할로부틸-1-시클로헥실테트라졸의 제조방법.
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