NO140011B

NO140011B - 6-substituerte-4-halogen-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidiner for anvendelse ved fremstilling av de tilsvarende 4-aminoforbindelser

Info

Publication number: NO140011B
Application number: NO741201A
Authority: NO
Inventors: William Crawford Anthony
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1970-03-31
Filing date: 1974-04-03
Publication date: 1979-03-12
Also published as: US3644364A; DE2114887A1; DE2114887C3; FI55194C; NO741201L; NO140011C; FI55194B; CH551979A; DK128539B; NL7104019A; SE384504B; JPS551259B1; FR2087936A5; NO131420B; DK128116B; DE2114887B2; SE384368B; NO131420C

Abstract

6-substituerte-4-halogen-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminiopyrimidiner for anvendelse ved fremstilling av de tilsvarende 4-aminoforbindelser.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår hittil ukjente 6-substitu-erte-4-halogen-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidiner av formelen

.hvor R, er alkyl med 1-8 carbonatomer eller NH2, og X er brom'

eller klor. De nye forbindelser er viktige mellomprodukter ved fremstilling av hypertensivt aktive 6-substituerte-4-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidiner.

De nye 6-substituerte-4-halogen-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidiner har ganske overraskende vist seg å dannes ved oxydasjon av 6-substituerte-4-halogenpyrimidiner med persyrer;

og utmerker seg ved å være uventet stabile i nærvær av persyre-oxydasjonsmidler. Analoge aminopyridin-N-oxyder har ikke tidlig-

ere kunnet isoleres fra persyre-reaksjonsblandinger, idet amino-pyridiner, hvilket fremgår fra Taylor og Driscoll, J. Org. Chem.

25, 1716 (1960), bare gir nitropyridiner og nitropyridin-N-oxyder.

Andre forsøk har vist at heller ikke aminosubstituerte klortria-zin-N-oxyder kan isoleres fra persyrereaksjonsblandinger.

De nye 6-substituerte-4-halogen-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidiner (II) gjør det mulig å fremstille de tilsvarende 4-aminopyrimidiner på en langt bedre og enklere måte enn den tid-

ligere kjente som er beskrevet i US patentskrift nr. 3 4 61 4 61.

Ifølge den kjente fremgangsmåte kreves et 4-fenoxypyrimidin-mellompro-dukt som oxyderes til N-oxydet, som deretter må omsettes med et amin for utbytting av fenoxygruppen. Ved anvendelse av de foreliggende 4-halogen-N-oxyder, som det altså overraskende har vist seg mulig å isolere, blir følgelig fremstillingen av 4-aminopyrimidiner vesentlig forenklet, idet ett av trinnene kan ute-lates .

Den fremgangsmåte hvori forbindelsene ifølge oppfinnelsen inngår kan illustreres av følgende reaksjonsskjerna: hvor R er -NH2 eller alkyl med fra 1- 8 carbonatomer, X er brom eller klor og R1 er en del valgt fra gruppen bestående av (a) grupper av den generelle formel:

hvor R2 og R3 er hydrogen, alkyl med fra 1-8 carbonatomer, alkenyl med fra 1-8 carbonatomer, usubstituert og alkylsubsti-

tuert cycloalkyl med fra 3-10 carbonatomer, fenylalkyl med fra. 7-12 carbonatomer, nafthvlalkyl med fra 11 - 14 carbonatomer, med det forbehold at ikke både R2 og R3 er hydrogen og (b) de heterocycliske deler aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, hexahydroazepinyl, heptamethylenimino, octamethylenimino, morfolino, 4-alkylpiperazinyl, idet hver av de nevnte heterocycliske deler har som substituenter på carbonatomene bundet fra null til 3 alkylgrupper, hvor alkylgruppene, som er knyttet til de heterocycliske deler har fra 1-8 carbonatomer.

De nye 1,2-dihydro-4-halogen-l-hydroxypyrimidiner (II) ifølge oppfinnelsen kan representeres også ved andre formler enn formel II. Forbindelser av formlene IIA er tautomere med forbindelsene av formlene II. Det skal imidlertid forståes at de nye forbindelser, II sannsynligvis er blandinger av tautomere former, hvis sammensetning er avhengig av slike faktorer som formen av R og X og omgivelsene. I enkelte tilfeller kan den ene eller den annen form være dominerende.

De nye mellomprodukter av formel II er aminer, og fore-ligger i den ikke-protoniserte form eller som fri base, eller i den protoniserte form eller som syreaddisjonssalt, avhengig av pH på omgivelsene.De danner stabile protoniserte forbindelser, dvs. syreaddisjonssalter av mono- eller dibasisk syre, ved nøytrali-sasjon med egnede syrer, f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, svovel-syre, fosforsyre, salpetersyre, eddiksyre, benzoesyre, salicylsyre, glycolsyre, ravsyre, nicotinsyre, tartronsyre, maleinsyre, eple-syre, pamoinsyre (pamoic acid), methansulfonsyre, cyclohexansulfam-syre, picrinsyre, melkesyrene og lignende. Disse syreaddisjonssalter er anvendbare til forbedring eller rensing av de fri baser. De fri baser er anvendbare som syreakseptorer ved nøytralisering av uønsket syre eller ved å absorbere en syre når den dannes i en kjemisk reakjson, f.eks. en dehydrohalogeneringsreaksjon hvor hydrogen og klor, brom eller jod fjernes fra tilstøtende carbonatomer .

De nye forbindelser av formel II danner salter med fluorsil-iciumsyre, som er anvendbare som møllsikre midler ifølge US pa-tenter 1.915.334 og 2.075.359. De danner også salter med thio-cyansyre som kondenseres med formaldehyd og danner faste materialer som er anvendbare som beiseinhibitorer ifølge US patentene 2.425.320 og 2.606.155.

Trinn 1 i fremgangsmåten ifølge ovenfor omtalte skjema innbefatter oxydering av et 6-substituert-4-halogenpyrimidin I med en persyre under dannelse av 6-substituert-4- halogeri-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin II. Trinn 2 beskriver anvendelsen av mel-lomproduktet med formel II og innbefatter omsetning av forbindelsene II med det egnede amin under dannelse av 6-substituert-4-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidiner (III).

Trinn 1 kan utføres ved en temperatur på -10 til 100°C, helst ved en temperatur på 0 til 25°C, og molforholdet mellom perbenzoe-syren og forbindelse 1 er 5 til 1, helst 1,5 til 1.

Egnede løsningsmidler er alkoholer, slike som methanol, etha-nol, isopropanol, glycol og propylenglycol, ethere, slike som di-ethylether, methylcellosolvfi, ethylenglycol, og ethylenglycol-di-methylether, klorinerte hydrocarboner; slike som kloroform, carbon-tetraklorid, og ethylendiklorid, hydrocarboner; slike som hexan, cyclohexan, benzen, toluen, xylén og nafthalen, ketoner; slike som aceton og methylethylketon, amider, slike som dimethylformamid og dimethylacetamid; og andre polare løsningsmidler slike som dime-thylsulfoxyd og dimethylsulfon. Blandinger av de ovenfor angitte løsningsmidler kan også benyttes.

Egnede oxydasjonsmidler for dette trinn innbefatter perbenzoe-syre. 0-, m-, p-klor- og bromperbenzoesyrer, 3,5-diklorperbenzoe-syre, 2,3,4,6-tetraklorperbenzoesyre, 4-methylperbenzoesyre, penta-methylperbenzoesyre, 3,4-dimethylperbenzoesyre, 0-, m-, og p-methoxy-perbenzoesyre, 3-nitroperbenzoezyre, 2,4-dinitroperbenzoesyre, 3-klor-4-methoxyperbenzoesyre, 3-klor-4-nitroperbenzoesyre og 0-,

m-, p-carboxyperbenzoesyre.

De 6-substituerte-4-halogenpyrimidiner av formel I som an-vendes i trinn 1 er kjent innen faget eller kan fremstilles ved kjente metoder innen faget. Se f.eks. US patent 3.461.461, spalte 6, linjer 16-75 og spalte 7, linjer 1-8 og Braker et al., J. Amer. Chem. Soc, 69.3072 (1947).

I trinn 2 beskrives anvendelsen av mellomproduktene 6-substi-tuerte 4-halogen-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin II som ble dannet i trinn 1, og består i å omsette et amin med den generelle formel hvor R2 og R, har de ovenfor angitte betydninger med forbindelsene av formel II. Molforholdet mellom aminet og forbindelsen av II er 100 til 1, helst 20 til 1. Reaksjonstemperaturen kan være innen området fra 0-200°C, fordelaktig fra 50° - 150°C. I dette trinn kan enten aminet

hvor R2 og R^ er som ovenfor angitt, eller et hvilket som helst av de i trinn 1 benyttede løsningsmidler, benyttes som løsnings-middel .

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

6-amino-4-klor-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin

30 g (0,15 mol) 4-klor-2,6-diaminopyrimidin ble løst i

600 ml varm alkohol, løsningen avkjølt til 0-10°C, og 41,8 g (0,24 mol) m-klorperbenzoesyre ble tilsatt. Blandingen ble holdt ved 0-10°C i 4 timer og filtrert. Det faste stoff ble ristet i 2 timer i 0,24 mol 10 %-ig natriumhydroxyd og filtrert. Det faste stoff ble vasket med vann og tørket og ga 19,3 g urent produkt. Dette produkt ble ekstrahert i 1 time med 900 ml kokende acetonitril som ga 14,8 g (44,7 % utbytte) av 6-amino-4-klor-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin, sm.p. 193°C.

Analyse

Beregnet for C4H5CIN40: C 29,93; H 3,14; Cl 22,09;

N 34,90

Funnet : C 30,60; H 3,43; Cl 22,26;

N 34,41

Ved å benytte den angitte fremgangsmåte men erstatte 4-klor-2,6-diaminopyrimidin med 4-brom-2,6-diaminopyrimidin erholdt man 6-amino-4-brom-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin.

Sluttproduktet

6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin fremstilles som følger: En blanding av 3,0 g (0,019 mol) 6-amino-4-klor-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin (Eksempel 1) og 35 ml piperidin ble kokt under tilbakeløp i 1,5 timer, kjølt og filtrert. Det faste stoff ble ristet i 20 minutter i en løsning av 0,8 g natriumhydroxyd i 30 ml vann og filtrert. Det faste stoff ble vasket med vann og ekstrahert med 800 ml kokende acetonitril og filtrert, og ga 3,5 g (89 % utbytte) av 6-amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidin, sm.p. 248°C, spaltning ved 259-261°C.

Analyse

Beregnet for CgH15N50: C 51,66; H 7,22; N 33,47

Funnet: C 51,94; H 6,87; N 33,36

Eksempel 2

4-klor-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-pyrimidin

En blanding av 30 g (0,208 mol) 2-amino-4-klor-6-methyl-pyrimidin og 800 ml alkohol ble kokt under tilbakeløp inntil det ble dannet en klar løsning. Løsningen ble avkjølt til 5°C og 40 g (0,23 mol) m-klorperbenzoesyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 0-10°C i 4 timer og filtrert. Filtratet ble tillatt å stå i 20 timer og filtrert. Det faste stoff fra dette siste filtreringstrinn ble rekrystallisert fra acetonitril og ga 2,6 g 4-klor-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methylpyrimidin, sm.p. hurtig spaltning ved 161°C.

Analyse

Beregnet for C5HgCIN30: C 37,63; H 3,79; Cl 22,22;

N 26,33

Funnet: C 37,64; H 4,09; Cl 23,20;

N 26,11

Sluttproduktet

1,2-dihydro-.l-hydroxy-2-imino—6-methyl-4-pyrrolidylpyrimidin ble fremstilt som følger: En blanding av 10,0 g (0.062 mol) 4-klor-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methylpyrimidin (Eksempel 1) og 70 ml pyrrolidin ble kokt under tilbakeløp i to timer, kjølt og filtrert.

Det faste stoff ble vasket henholdsvis med pyrrolidin og ether

og deretter ekstrahert med 300 ml acetonitril som ga 9,5 g (82 %)

1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-6-methyl-4-pyrrolidylpyrimidin, sm.p. 271-273°C.

Analyse

Beregnet for CgH^NjO: C 55,65; H 7,26; N 28,84 ; 0 8,24;

Funnet : C 55,27; H 7,19; N 28,07; 0 6,59.

6-substituerte-4-halogen-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-pyrimidiner for anvendelse ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-aminoforbindelser med formelen

hvor R er -NH2 eller alkyl med 1-8" carbonatomer, R^ er

a) en molekyldel med generell formel:

hvor R2 og R^ er hydrogen, alkyl med 1-8 carbonatomer, alkenyl

med 1-8 carbonatomer, usubstituert og alkylsubstituert cyclo-

alkyl med 3-10 carbonatomer, fenylalkyl med 7-12 carbonatomer eller nafthylalkyl med 11 - 14 carbonatomer, med det forbehold at ikke både R2 og R- er hydrogen, eller

b) en heterocyclisk gruppe omfattende aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidino, hexahydroazepinyl, heptamethylenimino, octamethylenimino, morfolino, 4-alkyl-piperazinyl, idet hver av de nevnte heterocycliske grupper har som substituenter på carbon-atomene bundet 0-3 alkylgrupper, hvor alkylgruppene bundet til de heterocycliske grupper har fra 1 til 8 carbonatomer, karakterisert ved at de har generell formel:

hvor R er -NH2 eller alkyl med 1-8 carbonatomer, og X er brom eller klor.