KR100433436B1 - 벤즈이미다졸화합물의합성방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 전체 반응 순서가 어떠한 중간체도 단리 또는 정제하지 않고 수행하는 것을 특징으로 하는 피르메틸알코올로부터 염화피르메틸 및 피르메타졸을 경유하여 오메프라졸을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한, 반응은 전체 반응 순서에서 공통적이며 반응 중에 형성되고 사용된 반응물에 불활성인 주용매제에서 수행된다. 본 발명에 따른 방법은 또한 추가의 정제 단계를 포함할 수 있다.

Description

벤즈이미다졸 화합물의 합성 방법 {Method for the Synthesis of a Benzimidazole Compound}

오메프라졸은 항궤양제로서 유용한 위산 분비 억제제이다. 미국 특허 제4 255 431호 (유럽 특허 제0 005 129호에 대응)에서는 상기와 같은 유형의 치환된 벤즈이미다졸의 제조 방법을 개시하고 있다. 상기 방법은 몇 개의 반응 단계들을 포함한다. 상기 방법의 마지막 3 단계는 1종 이상의 용매를 이용하고, 최종 생성물 오메프라졸을 얻기 위한 중간체의 단리를 요구한다. 생성된 생성물은 출발 물질 및 부산물로 오염되어 있다.

국제 공개 제91/18895호에는 오메프라졸의 합성에 관한 개선된 방법이 기재되어 있다. 이 방법에는 산화 단계 및 오메프라졸의 처리 과정이 기재되어 있다. 산화 단계는 약 8.0 내지 8.6의 실질적으로 일정한 pH에서 염화메틸렌/물계 중 m-클로로퍼옥시벤조산을 이용한다. 처리 과정은 포름산알킬을 첨가하여서 오메프라졸을 결정화하는 것을 포함한다.

오메프라졸의 제조에 대한 다른 방법은 미국 특허 제5 391 752호에 기재되어 있다. 또한, 이 방법은 오직 산화 단계에 대해서만 기재하고 있다. 이 산화 단계는 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트를 산화제로 이용하는 것이다. 생성된 생성물은 출발 물질과 부산물로 오염되어 있다.

그러나, 오메프라졸과 유사한 구조를 보이는 화합물의 다른 제조 방법이 미국 특허 제4 619 997호에 개시되어 있다. 중간체는 단리되나, 정제되지 않고, 상이한 용매계는 반응 과정 중 화학적 단계에서 사용된다.

상기에 비추어, 오메프라졸을 제조하기 위한 신규의 편리하고 더욱 효능적인 방법이 여전히 요구되고 있다.

발명의 요약

개선된 방법이 하기에 기재되어 있다. 반응식 I은 오메프라졸의 제조에 있어서 3개의 주요 반응 순서를 개시하고 있다. 반응식에서, 출발 물질 및 상이한 중간체에 대한 완전한 화학명 및 단축명이 명시되어 있다. 사용된 출발 물질 및 반응물은 문헌에 기재된 방법에 의해 쉽게 이용할 수 있다.

<반응식 I>

단계 1:

단계 2:

단계 3:

본 발명의 개선된 방법의 잇점은 하기에 기재되어 있다.

본 발명의 목적은 어떠한 중간체도 단리 또는 정제하지 않고 수행되고, 전 과정에서 공통되는 1종의 주용매계에서 수행되는 상기 3 반응 단계를 포함하는 오메프라졸의 제조 방법을 제공하는 것이다. 이러한 방법은 방법 중 중간체의 단리 또는 정제, 또는 용매 변경을 위한 시간 소비 단계를 제거하여서 고생산능을 지닌 고효율적 방법이 된다. 상기 방법의 또 다른 중요한 잇점은 단리 또는 정제로 인한 염화피르메틸과 같은 독성이 있고 돌연변이 유발 요인으로 의심되는 중간체를 취급하지 않게 된다는 점이다.

본 발명의 다른 바람직한 목적은 유해한 용매의 배출을 피할 수 있는 환경 친화적 용매계를 이용하는 방법을 제공하는 것이다. 제약 산업의 안팎에 있는 환경 단체의 일반적인 관심은 제약 산업이 환경 친화적 방법을 개발하고 사용하는 것이다. 일부 국가에서는 또한 유해한 염소화 용매를 대기중으로 배출하는 것을 금지하고 있다.

놀랍게도, 본 발명의 신규 방법은 중간체의 단리 또는 정제 없이 고순도의 오메프라졸을 생성한다. 수득된 오메프라졸은 임의의 정제 단계 및(또는) 임의의 제약학적으로 허용 가능한 염으로 추가 처리될 수 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 오메프라졸의 임의의 정제 단계 방법을 제공하는 것이다.

또한, 피르메틸알코올로부터 출발하여서 염화피르메틸 및 피르메타졸을 경유하여 오메프라졸을 생성하는 본 발명의 반응 순서는 전체 반응 순서 동안 사용되는 1종의 주용매계에서 수행될 수 있다. 용매계는 모든 반응물에 대해 불활성이고 3 단계 반응에 적절한 것이 바람직하다.

본 발명은 통상명 오메프라졸로 공지된 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]술피닐-1H-벤즈이미다졸의 합성 방법에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 또한 그의 제약 제제의 제조 및 의약에서 그의 용도에 관한 것이다.

단계 1에서는, 피르메틸알코올은 과량의 염화티오닐 또는 다른 적절한 염소화제와 반응하여서 염화알킬 즉, 염화피르메틸을 생성한다. 반응은 실온에서 약 30분 동안 수행되는 것이 바람직하다. 또한, 반응은 -5℃ 내지 25℃의 온도에서 수행될 수 있다.

반응은 반응식 I에 기재된 전체 반응 순서 동안 즉, 피르메틸알코올로부터 오메프라졸이 생성되는 동안 1종의 용매계에서 수행된다. 본 발명의 방법에 적절한 이러한 용매계는 1종의 주용매 및 임의의 1종 이상의 공용매를 포함한다. 주용매는 카르본테트라클로라이드, 1,1,2-트리클로로에탄, 클로로포름, 염화메틸렌 또는 톨루엔과 같은 수불혼화성인 것이 바람직하다. 톨루엔은 특히 환경적 측면에서 바람직하다.

또한, 용매계는 전체 반응 순서 동안 반응물 또는 생성물의 가용성을 개선/증진시키기 위하여 공용매를 임의로 함유할 수 있다. 용매계는 임의의 공용매를 사용하지 않고도 작용할 수 있지만, 상기 공용매의 첨가는 공정 수행능 즉, 부피 당 수율을 증진시킬 것이다. 바람직한 공용매는 알코올이고, 특히 탄소쇄가 분지되거나 또는 직쇄일 수 있는 탄소 원자수 1 내지 4의 저급 알코올이다.

용매계의 예에는 염화메틸렌 또는 톨루엔 70 내지 80 부피% 및 에탄올과 같은 저급 알코올 20 내지 30 부피%가 포함되나 이에 한정되지는 않는다.

단계 2에서는, 단계 1에서 형성된 염화피르메틸은 알칼리성 조건 하에서 메트메르카졸과 반응하는데, 예를 들어 메트메르카졸의 알칼리성 수용액을 제조하고, 상전이 촉매의 존재 하에 염화피르메틸과 혼합된다. 반응은 30 내지 60℃의 온도에서 연장된 시간 동안 수행되는 것이 바람직하다.

메트메르카졸은 염화피르메틸에 대해 거의 화학량론적 양으로 충전된다. 상전이 촉매는 예를 들어, 3급 아민, 바람직하게는 브롬화테트라부틸암모늄을 사용할 수 있다.

형성된 2상은 분리되고, 수상은 염화메틸렌 또는 톨루엔과 같이 사용된 수불혼화성 유기 용매로 추출될 수 있다. 또한, 알코올은 피르메타졸 용액에 첨가되어서 형성된 중간체, 피르메타졸의 가용성을 증진시킬 수 있다.

단계 3에서는, m-클로로퍼옥시벤조산은 염화메틸렌 또는 톨루엔과 같은 수불혼화성 유기 용매에 용해된다. m-클로로퍼옥시벤조산은 염화메틸렌 또는 톨루엔과 같은 수불혼화성 용매 및 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨과 같은 수성 염기로 구성된 완충 2상계 중에서 수득된 피르메타졸에 충전한다. 유기 용매는 임의로 알코올로 희석되어서 m-클로로퍼옥시벤조산의 가용성을 증진시킬 수 있다. m-클로로퍼옥시벤조산을 사용한 산화는 0 내지 25℃ 사이에서 수행되는 것이 바람직하다. 수득된 생성물을 알칼리성 수상으로 추출하고, 형성된 생성물을 실온에서 용액의 pH를 약 9로 저하시킴으로써 수상으로부터 침전시킨다. 오메프라졸을 단리하고 세척한다. 공정에서 전체 수율은 통상적으로 75%보다 높다.

추가의 정제는 1종 이상의 유기 용매로부터 결정화하거나, 또는 산 또는 포름산알킬을 가하여 pH를 저하시킴으로써 알칼리성 물로부터 침전시킴으로써 수행될 수 있다.

적절한 산의 예에는 포름산, 아세트산 또는 시트르산과 같은 카르복실산, 및 염화수소, 브롬화수소, 불화수소, 요오드화수소, 황산, 질산 또는 인산과 같은 무기산이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 산은 카르복실산이다. 적절한 포름산알킬에는 포름산메틸 및 포름산에틸이 포함되나 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 포름산알킬은 포름산메틸이다.

본 발명은 하기 비제한적 실시예에서 더욱 상세히 기재된다.

오메프라졸의 제조

실시예 1

염화메틸렌 13 ㎖ 중 염화티오닐 17.8 g (0.15 몰)을 실온에서 피르메틸알코올 16.8 g (0.10 몰)의 염화메틸렌 용액에 충전시켰다. 용액을 약 30분 동안 교반시켰다.

메트메르카졸 18.0 g (0.10 몰), 수성 수산화나트륨 (50 중량%) 47.3 g (0.58 ㎖) 및 브롬화테트라부틸암모늄 0.9 g을 실온에서 혼합하였다. 염화피르메틸 용액을 25 내지 40℃의 온도에서 첨가하고, 혼합물을 1 내지 2시간 동안 환류시켰다. 2상을 분리시키고, 수상을 염화메틸렌으로 세척하였다. 유기상을 한데 모았다.

물에 용해된 중탄산칼륨 10.4 g (0.10 몰)을 피르메타졸 용액에 가하였다.

염화메틸렌 42 ㎖ 및 에탄올 10 ㎖ 중에 용해된 메타-클로로퍼옥시벤조산 (76.5 중량%) 22.3 g (0.099 몰)을 염화메틸렌 중 피르메타졸 및 물 중 중탄산칼륨의 제조된 혼합물에 충전시켰다. 산화는 0 내지 15℃에서 수행하였다. 수산화나트륨을 첨가하여 알칼리성 pH에서 생성물을 수상으로 추출하였다. 2상을 분리시키고, 유기상을 알칼리성 수용액으로 세척하였다. 수상을 한데모았다.

포름산메틸 12 ㎖을 가하여 수상으로부터 오메프라졸을 침전시키고, 여과하고, 물/메탄올로 세척하고 건조시켰다. 오메프라졸을 76%의 수율로 얻었다.

실시예 2

염화티오닐 13.1 g (0.11 몰)을 실온에서 피르메틸알코올 16.7 g (0.10 몰)의 톨루엔 용액에 충전시켰다. 반응을 약 30분 동안 계속하였다. 톨루엔 중 형성된 염화피르메틸을 메트메르카졸 18.0 g (0.10 몰)의 알칼리 수용액과 혼합하였다.반응을 몇시간 동안 40℃에서 브롬화테트라부틸암모늄 0.9 g의 존재하에 수행하였다. 2상을 분리시키고, 수상을 톨루엔으로 추출하였다. 에탄올을 가하여서 생성된 생성물의 가용성을 증진시키고 용액을 실온으로 냉각시켰다.

톨루엔 42 ㎖ 및 에탄올 10 ㎖ 중 메타-클로로퍼옥시벤조산 24.4 (0.10 몰)을 수득된 피르메타졸 톨루엔 용액 및 물 120 ㎖ 중 중탄산칼륨 13.8 g으로부터 제조된 2상계에 충전시켰다. 산화는 0℃ 내지 실온에서 수행하였다. 수산화나트륨을 가하여서 생성물을 알칼리성 수상으로 추출하였다. 2상을 분리시키고, 유기상을 물로 세척하였다. 실온에서 용액의 pH를 약 9로 저하시킴으로써 오메프라졸을 침전시켰다. 오메프라졸을 단리하고, 세척하고, 건조시켰다. 전체 수율은 약 77%였다.

오메프라졸의 추가의 정제

실시예 3

실시에 1에 따라 제조된 오메프라졸 20.0 g (0.0579 몰), 메탄올 125 ㎖ 및 물 54 ㎖을 실온에서 혼합하였다.

수산화나트륨을 가하여 알칼리성 pH에서 생성물을 용해시켰다. 용액을 여과하고, 약 0℃로 냉각시켰다.

묽은 아세트산을 가하여서 생성물을 침전시키고, 여과하고, 물/메탄올로 세척한 후 건조시켰다. 오메프라졸을 90%의 수율로 얻었다.

실시예 4

실시예 1에 따라 제조된 오메프라졸 11.2 g (0.0324 몰), 메탄올 69 ㎖, 염화메틸렌 34 ㎖ 및 암모니아 0.3 ㎖을 실온에서 혼합하고, 수득된 용액을 여과하였다.

감압 하에 염화메틸렌을 증발시켜서 생성물을 침전시켰다.

암모니아 0.3 ㎖을 가하고, 슬러리를 0℃로 냉각시켰다.

생성물을 여과시키고, 약 1 부피%의 암모니아를 함유하는 메탄올로 세척하고 건조시켰다. 오메프라졸을 90%의 수율로 얻었다.

환경적 측면에서, 본 발명의 한 측면을 수행하는 최적의 방법은 실시예 2에 기재된 방법에 따르는 것이다.

Claims (12)

1. 전체 반응 순서에 공통되는 1종의 주용매계를 사용하여, 반응 과정에 생성된 중간체를 단리하지 않고 하기 반응 단계를 포함하는 반응을 연속해서 순서적으로 수행하는 것을 특징으로 하는, (4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸알코올로부터 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸의 제조 방법.

   <반응식 I>

   단계 1:

   단계 2:

   단계 3:
2. 제1항에 있어서, 용매계가 1종의 주용매 및 임의의 1종 이상의 공용매를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
3. 제2항에 있어서, 주용매가 염화메틸렌인 것을 특징으로 하는 방법.
4. 제2항에 있어서, 주용매가 톨루엔인 것을 특징으로 하는 방법.
5. 제2항에 있어서, 공용매가 알코올인 것을 특징으로 하는 방법.
6. 제1항에 있어서, 단계 1이 -5℃ 내지 25℃ 사이의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
7. 제1항에 있어서, 단계 2가 상전이 촉매를 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
8. 제7항에 있어서, 상전이 촉매가 브롬화테트라부틸암모늄인 것을 특징으로 하는 방법.
9. 제1항에 있어서, 단계 2가 30℃ 내지 60℃ 사이의 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
10. 제1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 생성된 5-메톡시-2-[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸이 정제 단계에서 추가로 정제되는 것인 방법.
11. 제10항에 있어서, 정제 단계가 1종 이상의 유기 용매로부터 결정화하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
12. 제10항에 있어서, 정제 단계가 산 또는 포름산알킬을 첨가하여 pH를 저하시키는 것에 의해 알칼리성 물로부터 침전시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.