SK282347B6

SK282347B6 - Spôsob prípravy benzimidazolovej zlúčeniny

Info

Publication number: SK282347B6
Application number: SK768-98A
Authority: SK
Inventors: Anders Gustavsson; �Ke K�Llstr�M
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1995-12-15
Filing date: 1996-12-05
Publication date: 2002-01-07
Also published as: EG23859A; TR199801070T2; CA2238864A1; MX9804603A; NO314306B1; ZA9610067B; JP3523267B2; CZ288661B6; EP0868423A1; IS4750A; EE03768B1; ATE205201T1; JP2000502101A; IS1891B; DE868423T1; CN1204332A; DE69615052T2; CZ168598A3; SE9504503L; AR004834A1

Abstract

Je opísaný spôsob prípravy 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5- dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu zo (4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylalkoholu cez (4-metoxy- 3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylchlorid a 5-metoxy-2-(((4-metoxy- 3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl)tio)-1H-benzimidazol, ktorý spočíva v tom, že reakčné kroky sa uskutočňujú postupne za sebou bez izolácie medziproduktov vznikajúcich počas spôsobu, s použitím jedného hlavného rozpúšťadlového systému spoločného pre celý reakčný postup. Spôsob podľa predloženého vynálezu môže tiež zahŕňať dodatočný krok čistenia.ŕ

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy 5-metoxy-2-[[(4-^metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridmyl)-metyl]sulfmyl]-1 H-benzimidazolu, známeho pod generickým menom omeprazol.

Doterajší stav techniky

Omeprazol je inhibítor sekrécie žalúdočnej kyseliny, čo ho robí využiteľným ako protivredové činidlo. Americký patent US 4 255 431 (zodpovedá európskemu patentu EP 0 005 129) opisuje spôsob prípravy tejto triedy substituovaných benzimidazolov. Tento spôsob zahrnuje rad reakčných krokov. V troch posledných krokoch spôsobu sa používa viac ako jedno rozpúšťadlo a vyžaduje sa izolácia medziproduktov za získania konečného produktu omeprazolu. Tento výsledný produkt je kontaminovaný východiskovým materiálom a vedľajšími produktmi.

WO 91/18895 opisuje zlepšený spôsob syntézy omeprazolu. Tento spôsob opisuje krok oxidácie a spôsob spracovania omeprazolu. Kroku oxidácie využíva m-chlórperbenzoovú kyselinu v systéme metylénchlorid/voda pri v podstate konštantnej hodnote pH od asi 8,0 do 8,6. Spôsob spracovania zahrnuje kryštalizáciu omeprazolu pridaním alkylformiátu.

Ďalší spôsob výroby omeprazolu je opísaný v americkom patente US 5 391 752. Tento spôsob taktiež opisuje krok oxidácie. V uvedenom kroku oxidácie sa ako oxidačné činidlo používa monoperoxyflalát horečnatý. Výsledný produkt je znečistený východiskovým materiálom a vedľajšími produktmi.

Ešte ďalší spôsob prípravy zlúčenín majúcich štrukturálnu podobnosť s omeprazolom je zverejnený v americkom patentovom spise US 4 619 997. Medziprodukty sa izolujú, ale nečistia a v celom spôsobe sa v chemických krokoch používajú rozdielne rozpúšťadlové systémy.

Vo svetle uvedeného sa tu ešte stále javí potreba nového vhodného a účinnejšieho spôsobu výroby omeprazolu.

Podstata vynálezu

Predmetom predloženého vynálezu je spôsob prípravy 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-l H-benzimidazolu (omeprazolu) vzorca (I) s chloračným činidlom, za vzniku (4-metoxy-3,5-dimetyl· -2-pyridinyl)metylchloridu (pyrmetylchloridu) vzorca (lb)

Krok 2:

Reakciu (4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylchloridu (pyrmetylchloridu) vzorca (lb), pripraveného v opísanom kroku 1, s 2-merkapto-5-metoxybenzimidazolom (metmerkazolom) vzorca (lc)

v prítomnosti zásady, za vzniku 5-metoxy-2-(((4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl)tio)-1 H-benzimidazolu (pyrmetazolu) vzorca (Id)

Krok 3:

Reakciu 5-metoxy-2-(((4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl)tio)-l H-benzimidazolu (pyrmetazolu) vzorca (Id), pripraveného v opísanom kroku 2, s m-chlórperoxybenzoovou kyselinou vzorca (le)

zahrnujúci nasledujúce reakčné kroky:

Krok 1:

Reakciu (4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylalkoholu (pyrmetylalkoholu) vzorca (la)

ktorý spočíva v tom, že reakčné kroky sa uskutočňujú postupne za sebou bez izolácie medziproduktov vznikajúcich počas spôsobu, s použitím jedného hlavného rozpúšťadlového systému spoločného pre celý reakčný postup.

Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu je chloračným činidlom použitým v opísanom kroku 1 SOC1₂.

V jednotlivých reakčných krokoch spôsobu podľa vynálezu sú uvedené celé chemické názvy, ako aj skrátené názvy východiskového materiálu a rozdielnych medziproduktov. Východiskový materiál, ako aj použité reakčné či2 nidlá sa dajú pripraviť pomocou spôsobov opísaných v literatúre.

Výhody zlepšeného spôsobu podľa predloženého vynálezu sú uvedené v nasledujúcich odsekoch.

Reakčné kroky spôsobu sa uskutočňujú postupne za sebou bez izolácie a čistenia medziproduktov vznikajúcich počas spôsobu, s použitím jedného hlavného rozpúšťadlového systému spoločného pre celý reakčný postup. Takýto spôsob eliminuje časovo náročný krok izolácie alebo čistenia medziproduktov alebo zmeny rozpúšťadla v spôsobe, čím je spôsob účinnejší s vysokou kapacitou prípravy. Ďalšou významnou prednosťou takéhoto spôsobu je, že sa vylúči manipulácia pri izolácii alebo čistení s toxikologickými a možnými mutagénnymi medziproduktmi, ako je pyrmetylchlorid.

Ďalším predmetom vynálezu je poskytnúť spôsob, v ktorom sa používa rozpúšťadlový systém, ktorý je priaznivý pre životné prostredie, pri vylúčení úniku škodlivých rozpúšťadiel. Je tu všeobecný záujem environmentálnych skupín z oblasti i mimo oblasť farmaceutického priemyslu, aby priemysel vyvíjal a používal spôsoby priaznivé pre životné prostredie. V niektorých krajinách úrady tiež ustanovili limity týkajúce sa úniku škodlivých chlórovaných rozpúšťadiel do vzduchu.

Prekvapujúco sa ukázalo, že nový spôsob podľa predloženého vynálezu poskytuje omeprazol s vysokou čistotou, bez izolácie alebo čistenia medziproduktov. Získaný omeprazol sa môže prípadne ďalej spracovávať v kroku čistenia a/alebo prípadne spracovávať na farmaceutický prijateľné soli.

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnúť spôsob prípadného kroku čistenia omeprazolu.

Ďalej, uvedený reakčný postup vychádzajúci z pyrmetylalkoholu cez pyrmetylchlorid a pyrmetazol, poskytujúci omeprazol, sa môže uskutočňovať v hlavnom rozpúšťadlovom systéme, ktorý sa použije počas celého reakčného postupu. Tento rozpúšťadlový systém je výhodne inertný proti všetkým reakčným činidlám a vhodný pre tri kroky spôsobu.

Podrobný opis vynálezu

V kroku 1 pyrmetylalkohol reaguje s chloračným činidlom, výhodne s nadbytkom tionylchloridu, za vzniku alkylchloridov, napríklad pyrmetylchloridu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote prostredia a počas obdobia približne 30 minút. Reakcia sa môže tiež uskutočňovať pri teplote od -5 do 25 °C.

Reakcia sa uskutočňuje v rozpúšťadlovom systéme, ktorý sa používa v priebehu celého opísaného reakčného postupu, t. j. z pyrmetylalkoholu na omeprazol. Takýto rozpúšťadlový systém, vhodný na uvedený spôsob, zahrnuje hlavné rozpúšťadlo a prípadne jedno alebo viac korozpúšťadiel. Hlavné rozpúšťadlo je výhodne nemiešateľné s vodou, napríklad tetrachlorid uhličitý, 1,1,2-trichlórctán, chloroform, metylénchlorid alebo toluén. Toluén je predovšetkým výhodný vzhľadom na životné prostredie.

Ďalej rozpúšťadlový systém môže prípadne zahrňovať ko-rozpúšťadlo (ko-rozpúšťadlá) na ďalšie zlepšenie/zvýšenie rozpustnosti reaktantov alebo produktov počas celého reakčného postupu. Rozpúšťadlový systém bude účinný bez pridania rozpúšťadla, ale pridanie takéhoto ko-rozpúšťadla bude zvyšovať kapacitu spôsobu, t. j. výťažok na objem. Výhodnými ko-rozpúšťadlami sú alkoholy a predovšetkým nižšie alkoholy obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, ktorých uhlíkový reťazec môže byť rozvetvený alebo lineárny.

Príklady rozpúšťadlového systému zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, 70 až 80 % (objemových) metylénchloridu alebo toluénu a 20 až 30 % (objemových) nižšieho alkoholu, napríklad etanolu.

V kroku 2, pyrmetylchlorid, ktorý vznikol v kroku 1, sa nechá reagovať s metmerkazolom pri zásaditých podmienkach, napríklad sa pripraví alkalický vodný roztok metmerkazolu a zmieša sa s pyrmetylchloridom v prítomnosti katalyzátora fázového prechodu. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote 30 až 60 °C počas predĺženého časového obdobia.

Metmerkazol sa pridáva k pyrmetylchloridu približne v stechiometrickom množstve. Môže sa použiť katalyzátor fázového prechodu, napríklad terciámy amín, výhodne tetrabutylamóniumbromid.

Dve vytvorené fázy sa oddelia a vodná fáza sa môže extrahovať použitím organického rozpúšťadla nemiešateľného s vodou, ako je metylénchlorid alebo toluén. Ďalej sa k roztoku pyrmetazolu môže pridať alkohol na zlepšenie rozpustnosti vzniknutému medziproduktu, pyrmetazolu.

V kroku 3, sa kyselina m-chlórperoxybenzoová rozpustí v rozpúšťadle, ktoré je nemiešateľné s vodou, ako je metylénchlorid alebo toluén. Kyselina m-chlórperoxybenzoová sa pridáva k získanému pyrmetazolu v dvojfázovom tlmivom systéme, pozostávajúcom z rozpúšťadle nemiešateľného s vodou, ako je metylénchlorid alebo toluén, a vodnej zásady, ako je hydrogenuhličitan sodný alebo draselný. Organické rozpúšťadlo sa môže prípadne zriediť alkoholom na zvýšenie rozpustnosti kyseliny m-chlórperoxybenzoovej. Oxidácia s kyselinou m-chlórperoxybenzoovou sa výhodne uskutočňuje pri teplote medzi 0 °C a 25 °C. Získaný produkt sa extrahuje do zásaditej vodnej fázy a vytvorený produkt sa vyzráža z vodnej fázy znížením pH roztoku na približne 9 pri teplote prostredia. Omeprazol sa izoluje a premyje. Celkový výťažok je pri tomto spôsobe zvyčajne vyšší ako 75 %.

Dodatočné čistenie sa môže uskutočniť kryštalizáciou z jedného alebo z niekoľkých organických rozpúšťadiel, alebo vyzrážaním zo zásaditého vodného prostredia znížením hodnoty pH tak, že sa pridá kyselina alebo alkylformiát.

Príklady vhodných kyselín zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, karboxylové kyseliny, ako je kyselina mravčia, kyselina octová alebo kyselina citrónová, a minerálne kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fluorovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná alebo kyselina fosforečná. Výhodnými kyselinami sú karboxylové kyseliny. Vhodné alkylformiáty zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, metylformiát a etylformiát. Výhodným alkylformiátom je metylformiát.

Predložený vynález je podrobnejšie opísaný v nasledujúcich príkladoch, ktoré však nie sú obmedzujúcimi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príprava omeprazolu

Príklad 1

17,8 g (0,15 mol) tionylchloridu v 13 ml metylénchloridu sa pri teplote prostredia pridalo k roztoku 16,8 g (0,10 mol) pyrmetylalkoholu v metylénchloride. Roztok sa miešal počas približne 30 minút.

18,0 g metmerkazolu, 47,3 g (0,58 mol) vodného hydroxidu sodného (50 %, hmotn./hmotn.) a tetrabutylamóniumbromid (0,9 g) sa zmiešali pri teplote prostredia. Pridal sa roztok pyrmetyl chloridu pri teplote 25 °C až 40 °C a zmes sa refluxovala počas 1 až 2 hodín. Dve fázy sa oddelili a vodná fáza sa premyla metylénchloridom. Organické fázy sa spojili.

K roztoku pyrmetazolu sa pridalo 10,4 g (0,10 mol) bikarbonátu draselného rozpusteného vo vode.

22.3 g (0,099 mol) kyseliny meta-chlórperoxybenzoovej (76,5 %, hmotn./hmotn.) rozpustenej v 42 ml metylénchloridu a 10 ml etanolu sapridalo k pripravenej zmesi pyrmetazolu v metylénchloride a bikarbonátu draselného vo vode. Oxidácia sa uskutočnila pri teplote 0 až -15 °C. Produkt sa extrahoval do vodnej fázy pri alkalickom pH po pridaní hydroxidu sodného. Dve fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla alkalickým vodným roztokom. Vodné fázy sa spojili.

Omeprazol sa vyzrážal z vodnej fázy pridaním 12 ml metylformiátu, prefiltroval sa a premyl s vodou/metanolom a vysušil. Omeprazol sa získal vo výťažku 76 %.

Príklad 2

13.1 g (0,11 mol) tionylchloridu sa pridal k roztoku 16,7 g (0,10 mol) pyrmetylalkoholu v toluéne pri teplote prostredia. V reakcii sa pokračovalo počas približne 30 minút.

Vytvorený pyrmetylchlorid v toluéne sa zmiešal s alkalickým vodným roztokom 18,0 g (0,10 mol) metmerkazolu. Reakcia sa uskutočňovala v prítomnosti 0,9 g tetrabutylamóniumbromidu pri teplote 40 °C po celý rad hodín. Dve fázy sa oddelili a vodná fáza sa extrahovala toluénom. Pridal sa etanol na zlepšenie rozpustnosti výsledného produktu pred tým, ako sa roztok ochladil na teplotu prostredia.

24.4 g (0,10 mol) kyseliny meta-chlórperoxybenzoovej v 42 ml toluénu a 10 ml etanolu sa pridalo k dvojfázovému systému pripravenému zo získaného roztoku pyrmetazolu v toluéne a bikarbonátu draselného (13,8 g) vo vode (120 ml) Oxidácia sa uskutočňovala pri teplote medzi 0 °C a laboratórnou teplotou. Produkt sa extrahoval do alkalickej vodnej fázy pridaním hydroxidu sodného. Dve fázy sa oddelili a organická fáza sa premyla vodou. Omeprazol sa vyzrážal znížením hodnoty pH roztoku na približne 9 pri teplote prostredia. Omeprazol sa izoloval, premyl a vysušil. Celkový výťažok bol približne 77 %.

Dodatočné čistenie omeprazolu

Príklad 3

20,0 g (0,0579 mol) omeprazolu, pripraveného podľa príkladu 1, 125 ml metanolu a 54 ml vody sa zmiešalo pri teplote prostredia.

Produkt sa rozpustil pri alkalickom pH pridaním hydroxidu sodného. Roztok sa prefiltroval a ochladil na teplotu približne 0 °C.

Produkt sa vyzrážal pridaním zriedenej kyseliny octovej, prefiltroval a premyl s vodou/metanolom a následne vysušil. Omeprazol sa získal vo výťažku 90 %.

Príklad 4

11.2 g (0,0324 mol) omeprazolu, pripraveného podľa príkladu 1, 69 ml metanolu, 34 ml metylénchloridu a 0,3 ml čpavku sa zmiešalo pri teplote prostredia a získaný roztok sa prefiltroval.

Produkt sa vyzrážal odparením metylénchloridu pri zníženom tlaku.

Pridalo sa 0,3 ml čpavku a zmes sa ochladila na teplotu 0°C.

Produkt sa prefiltroval, premyl metanolom obsahujúcim približne 1 % (objem/objem) čpavku a vysušil.

Omeprazol sa získal vo výťažku 90 %.

Vzhľadom na životné prostredie, najlepší spôsob uskutočnenia podľa predloženého vynálezu je spôsob opísaný v príklade 2.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridmyl)metyl]sulfinyl]-1 H-benzimidazolu vzorca (I) (I) zahrnujúci nasledujúce reakčné kroky:

Krok 1:

Reakciu (4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylal- s chloračným činidlom, za vzniku (4-metoxy-3,5-dimetyl· -2-pyridinyl)metylchloridu vzorca (Ib)

HC1 (lb);

Reakciu (4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metylchloridu vzorca (Ib), pripraveného v opísanom kroku 1, s 2-merkapto-5-metoxybenzimidazolom vzorca (lc) v prítomnosti zásady, za vzniku 5-metoxy-2-(((4-metoxy-3,5 -dimetyl-2-pyridinyl)metyl)tio)-1 H-benzimidazolu vzorca (Id)

Krok 3:

Reakciu 5-metoxy-2-(((4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl)tio)-l H-benzimidazolu vzorca (Id), pripraveného v opísanom kroku 2, s m-chlórperoxybenzoovou kyselinou vzorca (Ie) tým, že reakčné kroky sa vyznačujúci sa uskutočňujú postupne za sebou bez izolácie medziproduktov vznikajúcich počas spôsobu, s použitím jedného hlavného rozpúšťadlového systému spoločného pre celý reakčný postup.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že chloračným činidlom použitým v kroku 1 je SOC1₂.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že rozpúšťadlový systém zahrnuje hlavné rozpúšťadlo a pripadne jedno alebo viac ko-rozpúšťadiel.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že hlavným rozpúšťadlom je metylénchlorid.
5. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že hlavným rozpúšťadlom je toluén.
6. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že ko-rozpúšťadlomje alkohol.
7. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že krok 1 sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu od -5°Cdo25 °C.
8. Spôsob podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa t ý m , že krok 2 sa uskutočňuje s katalyzátorom fázového prechodu.
9. Spôsob podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že katalyzátorom fázového prechodu je tetrabutylamóniumbromid.
10. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m , že krok 2 sa uskutočňuje pri teplote v rozsahu od 30 °C do 60 °C.
11. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov laž 10, vyznačujúci sa tým,že výsledný 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol sa ďalej čistí v kroku čistenia.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že krok čistenia zahrnuje kryštalizáciu z jedného alebo viacerých organických rozpúšťadiel.
13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že krok čistenia zahrnuje vyzrážanie z alkalického vodného prostredia znížením hodnoty pH pridaním kyseliny alebo alkylformiátu.