NO314306B1 - Fremgangsmåte for syntese av benzimidazolforbindelse - Google Patents
Fremgangsmåte for syntese av benzimidazolforbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO314306B1 NO314306B1 NO19982624A NO982624A NO314306B1 NO 314306 B1 NO314306 B1 NO 314306B1 NO 19982624 A NO19982624 A NO 19982624A NO 982624 A NO982624 A NO 982624A NO 314306 B1 NO314306 B1 NO 314306B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methoxy
- carried out
- solvent
- omeprazole
- main solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- -1 Benzimidazole Compound Chemical class 0.000 title claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methyl alcohol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 9
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 7
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical group [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PSEPRWKZZJWRCB-UHFFFAOYSA-N (4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methanol Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CO)=C1C PSEPRWKZZJWRCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 4
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate Chemical compound [Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O USSBDBZGEDUBHE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for syntesen av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimida2ol, som erkjent under det generiske navn omeprazol.
Omperazol er en inhibitor av mavesyresekresjon hvilket gjør den nyttig som et antiulcusmiddel. US 4.255.431 (tilsvarende til EP 0 005 129) beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av denne klassen av substituerte benzimidazoler. Nevnte fremgangsmåte omfatter et par reaksjonstrinn. De tre siste trinnene i fremgangsmåten benytter mer enn ett oppløsningsmiddel og krever isolering av mellomprodukter for oppnåelse av sluttproduktet omeprazol. Det resulterende produkt er forurenset med utgangsmaterialer og biprodukter.
WO 91/18895 beskriver en forbedret fremgangsmåte for syntese av omeprazol. Denne fremgangsmåten beskriver oksydasjonstrinnet og en opparbeidelsesprosedyre av omeprazol. Oksydasjonstrinnet benytter m-klorperoksybenzosyre i et metylenklorid/ vann-system ved vesentlig konstant pH-verdi fra ca 8,0 til 8,6. Opparbeidelsesprose-dyren inkluderer krystallisering av omeprazol ved tilsetning av et alkylformiat.
En annen fremgangsmåte for fremstilling av omeprazol er beskrevet i US 5.391.752. Denne fremgangsmåten beskriver også bare oksydasjonstrinnet. Nevnte okysdasjons-trinn benytter magnesiummonoperoksyftalat som et oksydasjonsmiddel. Det resulterende produktet er forurenset med utgangsmaterialer og biprodukter.
Nok en annen fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser som viser strukturelle likheter med omeprazol er beskrevet i US 4.619.997. Mellomproduktene isoleres, men renses ikke, og det benyttes forskjellige oppløsningsmiddelsystemer i de kjemiske trinnene gjennom hele fremgangsmåten.
I lys av den ovenfor angitte omtale er det fremdeles et behov for en ny hensiktsmessig og mer effektiv fremgangsmåte for fremstilling av omeprazol.
I det følgende beskrives den forbedrede fremgangsmåten. Reaksjonsskjema I det nedenstående beskriver tre hovedreaksjonssekvenser i fremstillingen av omeprazol. I reaksjonsskjemaet angis de fullstendige kjemiske navnene samt kortnavnene for utgangsmaterialet og de forskjellige mellomproduktene. Utgangsmaterialet samt reaktantene som er benyttet er lett tilgjengelige gjennom prosedyrer som er beskrevet i litteraturen.
Trinn 1:
Trinn 2:
Trinn 3:
Fordeler ved foreliggende forbedrede fremgangsmåte er beskrevet i det nedenstående.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av omeprazol hvor alle tre reaksjonstrinn, som beskrevet ovenfor, utføres uten noen isolering eller rensing av mellomproduktene, og utføres i ett hovedoppløsnings-middelsystem som er felles for hele sekvensen. En slik fremgangsmåte eliminerer tids-krevende trinn for isolering eller rensing av mellomprodukter eller oppløsningsmiddel-endring i prosessen og gjør derved prosessen mer effektiv med en høy produksjons-kapasitet. En ytterligere viktig nyttevirkning ved en slik fremgangsmåte er at håndteringen av toksikologiske og antatt mutagene mellomprodukter slik som pyrmetylklorid, på grunn av isolering eller rensing, er eliminert.
Et annet foretrukket formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte som benytter et oppløsningsmiddelsystem som er miljømessig tiltalende for unngåelse av utslipp av skadelige oppløsningsmidler. Det er en generell interesse fra miljøgrupper både innenfor og utenfor den farmasøytiske industrien for at industrien skal utvikle og benytte miljøvennlige prosesser. I noen land har også myndighetene satt restriksjoner for utslippet av skadelige klorerte oppløsningsmidler i luften.
Den nye fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse gir overraskende omperazol med en høy renhet uten noen isolering eller rensing av mellomprodukter. Omperazol-materialet som oppnås kan eventuelt ytterligere prosesseres i et rensetrinn og/eller eventuelt prosesseres til farmasøytisk akseptable salter. Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en fremgangsmåte for et eventuelt rensetrinn av omeprazol.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulflnyl]-1H-benzimidazol, fra (4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metylalkohol, innbefattende de i reaksjonsskjema I ovenfor angitte reaksjonstrinn, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at reaksjons trinnene utføres i en fortløpende rekkefølge uten isolering av mellomproduktene dannet under prosessen ved bruk av ett
hovedoppløsningsmiddelsystem som er felles for hele reaksjonssekvensen.
Foretrukne og fordelaktige trekk ved denne fremgangsmåten fremgår fra de medfølgende krav 2-12.
Reaksjonssekvensen i foreliggende fremgangsmåte som starter fra pyrmetylalkohol via pyrmetylklorid og pyrmetazol som gir omeprazol, utføres således i et hovedoppløsningsmiddelsystem som benyttes gjennom hele reaksjonssekvensen. Oppløsningsmiddelsystemet er fortrinnsvis inert overfor alle reaktantene og egnet for de tre prosesstrinnene.
I trinn 1 omsetter pyrmetylalkohol med et overskudd med tionylklorid eller et annet egnet kloreringsmiddel som alkylklorider, dvs pyrmetylklorid. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved omgivelsestemperatur og i en periode på ca 30 minutter. Reaksjonen kan også utføres ved en temperatur fra -5 til 25°C. Reaksjonen utføres i et oppløsnings-middelsystem som benyttes gjennom hele reaksjonssekvensen beskrevet i reaksjonsskjema I, dvs fra pyrmetylalkohol til omperazol. Et slikt oppløsningsmiddelsystem som er egnet for foreliggende fremgangsmåte omfatter et hovedoppløsningsmiddel og eventuelt ett eller flere ko-oppløsningsmidler. Hovedoppløsningsmidlet er fortrinnsvis vannublandbart, foreksempel karbontetraklorid, 1,1,2-trikloretan, kloroform, metylenklorid eller toluen. Toluen er spesielt foretrukket ut fra et miljømessig synspunkt.
Videre kan oppløsningsmiddelsystemet eventuelt omfatte ko-oppløsningsmiddel (-midler) for ytterligere å forbedre/forøke oppløseligheten av reaktantene eller produktene under hele reaksjonssekvensen. Oppløsningsmiddelsystemet vil virke uten
noen tilsetning av et ko-oppløsningsmiddel, men tilsetningen av et slikt ko-oppløsnings-middel vil forøke prosesskapasiteten, dvs utbytte pr volum. Foretrukne ko-oppløsnings-midler er alkoholer og spesielt en lavere alkohol omfattende 1-4 karbonatomer, hvilken karbonkj ede kan være forgrenet eller rettkj edet.
Eksempler på oppløsningsmiddelsystemer inkluderer, men er ikke begrenset til, 70-80 % (beregnet på volum) metylenklorid eller toluen og 20-30 % (beregnet på volum) lavere alkohol, for eksempel etanol.
I trinn 2 omsettes pyrmetylkloridet dannet i trinn 1 med metmerkazol under alkaliske betingelser, for eksempel fremstilles en alkalisk vandig oppløsning av metmerkazol og blandes med pyrmetylkloridet i nærvær av en faseoverføringskatalysator. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en temperatur i området 30-60°C under en lengre tidsperiode. Metmerkazol tilføres i omtrent støkiometrisk mengde til pyrmetylkloridet. En faseover-føringskatalysator kan benyttes, for eksempel et tertiært amin, fortrinnsvis tetrabutylammoniumbromid.
De to fasene som dannes separeres og den vandige fasen kan ekstraheres ved bruk av vannublandbart organisk oppløsningsmiddel, slik som metylenklorid eller toluen. Videre kan en alkohol tilsettes til pyrmetazoloppløsningen for å forbedre oppløseligheten av det dannede mellomproduktet, pyrmetazol.
I trinn 3 oppløses m-klorperoksybenzosyre i et vannublandbart organisk oppløsnings-middel slik som metylenklorid eller toluen. m-klorperoksybenzosyren tilføres til den oppnådde pyrmetazol i et bufret tofasesystem, bestående av det vannublandbare opp-løsningsmidlet, slik som metylen eller toluen, og vandig base, slik som natrium- eller kaliumhydrogenkarbonat. Det organiske oppløsningsmidlet kan eventuelt fortynnes med en alkohol for å forbedre oppløseligheten av m-klorperoksybenzosyren. Oksydasjonen med m-klorperoksybenzosyre utføres fortrinnsvis mellom 0 og 25°C. Dette oppnådde produktet ekstraheres i en alkalisk, vandig fase og det dannede produktet utfelles fra den vandige fasen ved senking av oppløsningens pH-verdi til ca 9 ved omgivelsestemperatur. Omperazol isoleres og vaskes. Det totale utbyttet i prosessen er vanligvis høyere enn 75 %.
Den ytterligere rensingen kan utføres ved krystallisering fra ett eller flere organiske opp-løsningsmidler, eller ved utfelling fra alkalisk vann ved senking av pH-verdien gjennom tilsetning av en syre eller et alkylformiat.
Eksempler på egnede syrer inkluderer, men er ikke begrenset til, karboksylsyrer slik som maursyre, eddiksyre eller sitronsyre, og mineralsyrer slik som hydrogenklorid, hydrogenbromid, hydrogenfluorid, hydrogenjodid, svovelsyre, salpetersyre eller fosfor-syre. Foretrukne syrer er karboksylsyrer. Egnede alkylformiater inkluderer, men er ikke begrenset til, metylformiat og etylformiat. Et foretrukket alkylformiat er metylformiat.
Foreliggende oppfinnelse beskrives mer detaljert i de følgende eksemplene.
Fremstilling av omeprazol
Eksempel 1
17,8 g (0,15 mol) tionylklorid i 13 ml metylenklorid ble tilført til en metylenkloridopp-løsning av 16,8 g (0,10 mol) pyrmetylalkohol ved omgivelsestemperatur. Oppløsningen ble omrørt i ca 30 minutter.
18.0 g (0,10 mol) metmerkazol, 47,3 g (0,58 mol) vandig natriumhydroksyd (50 % vekt/vekt) og tetrabutylammoniumbromid (0,9 g) ble blandet ved omgivelsestemperatur. Pyrmetylkloridoppløsningen ble tilsatt ved en temperatur mellom 25 og 40°C og blandingen ble tilbakeløpskokt i 1-2 timer. De to fasene ble separert og den vandige fasen vasket med metylenklorid. De organiskene fasene ble kombinert.
10,4 g (0,10 mol) kaliumbikarbonat oppløst i vann ble tilsatt til pyrmetazolopp-løsningen.
22,3 g (0,099 mol) meta-klorperoksybenzosyre (76,5 % vekt/vekt) oppløst i 42 ml metylenklorid og 10 ml etanol ble tilført til den fremstilte blandingen av pyrmetazol i metylenklorid og kaliumbikarbonat i vann. Oksydasjonen ble utført ved 0-15°C. Produktet ble ekstrahert i den vandige fasen ved en alkalisk pH-verdi ved tilsetning av natriumhydroksyd. De to fasene ble separert og den organiske fasen vasket med en alkalisk vannoppløsning. De vandige fasene ble kombinert.
Omeprazol ble utfelt fra den vandige fasen ved tilsetning av 12 ml metylformiat, filtrert og vasket med vann/metanol og tørket. Omperazol ble oppnådd i et utbytte på 76 %.
Eksempel 2
13.1 g (0,11 mol) tionylklorid ble tilført til en toluenoppløsning av 16,7 g (0,10 mol) pyrmetylalkohol ved omgivelsestemperatur. Reaksjonen ble fortsatt i ca 30 minutter.
Det dannede pyrmetylklorid i toluen ble blandet med en alkalisk vandig oppløsning av 18,0 g (0,10 mol) metmerkazol. Reaksjonen ble utført i nærvær av 0,9 g tetrabutylammoniumbromid ved 40°C i løpet av et par timer. De to fasene ble separert og den vandige fasen ekstrahert med toluen. Etanol ble tilsatt for å forbedre oppløseligheten av det resulterende produktet før oppløsningen ble avkjølt til omgivelsestemperatur.
24,4 g (0,10 mol) meta-klorperoksybenzosyre i 42 ml toluen og 10 ml etanol ble tilført til et tofasesystem fremstilt fra den oppnådde pyrmetazol-toluenoppløsningen, og kaliumbikarbonat (13,8 g) i vann (120 ml). Okydasjonen ble utført mellom 0°C og romtemperatur. Produktet ble ekstrahert i en alkalisk vandig fase ved tilsetning av natriumhydroksyd. De to fasene ble separert og den organiske fasen vasket med vann. Omeprazol ble utfelt ved å senke oppløsningens pH-verdi til ca 9 ved omgivelsestemperatur. Omeprazol ble isolert, vasket og tørket. Det totale utbyttet var ca 77 %.
Ytterligere rensing av omeprazol
Eksempel 3
20,0 g (0,0579 mol) av omeprazol, fremstilt ifølge eksempel 1,125 ml metanol og 54 ml vann ble blandet ved omgivelsestemperatur.
Produktet ble oppløst ved en alkalisk pH-verdi ved tilsetning av natriumhydroksyd. Oppløsningen ble filtrert og avkjølt til ca 0°C.
Produktet ble utfelt ved tilsetning av fortynnet eddiksyre, filtrert og vasket med vann/ metanol og deretter tørket. Omeprazol ble oppnådd i et utbytte på 90 %.
Eksempel 4
11,2 g (0,0324 mol) av omeprazol, fremstilt ifølge eksempel 1,69 ml metanol, 34 ml metylenklorid og 0,3 ml ammoniakk ble blandet ved omgivelsestemperatur og den oppnådde oppløsning filtrert.
Produktet ble utfelt ved inndampning av metylenklorid under redusert trykk.
0,3 ml ammoniakk ble tilsatt og oppslemmingen ble avkjølt til 0°C.
Produktet ble filtrert, vasket med metanol inneholdende ca 1 % vol/vol av ammoniakk, og tørket. Omeprazol ble oppnådd i et utbytte på 90 %.
Sett fra et miljøsynspunkt så er den beste måten for utførelse av et aspekt ved foreliggende oppfinnelse ifølge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2.
Claims (12)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl] sulfinyl]-1 H-benzimidazol, fra (4-metoksy-3,5 -dimetyl-2-pyridinyl)-metylalkohol omfattende følgende reaksjonstrinn: Trinn 1:
'Trinn 2:
Trinn 3:
karakterisert ved at reaksjonstrinnene utføres i en fortløpende rekkefølge uten isolering av mellomproduktene dannet under prosessen ved bruk av ett hovedoppløsningsmiddelsystem som er felles for hele reaksjonssekvensen.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at oppløsningsmiddelsystemet omfatter et hovedoppløsningsmiddel og eventuelt ett eller flere ko-oppløsningsmidler.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at hovedoppløsningsmidlet er metylenklorid.
4.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at hovedoppløsningsmidlet er toluen.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert vedatko-oppløsningsmidlet er en alkohol.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn 1 utføres ved en temperatur mellom -5°C og 25°C.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn 2 utføres med en faseoverføringskatalysator.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 7, karakterisert ved at faseoverføringskatalysatoren er tetrabutylammoniumbromid.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at trinn 2 utføres ved en temperatur mellom 30°C og 60°C.
10.
Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at den resulterende 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyirdinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol renses ytterligere i et rensetrinn.
11.
Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at rensetrinnet innebærer krystallisering fra ett eller flere organiske oppløsningsmidler.
12.
Fremgangsmåte ifølge krav 10, karakterisert ved at rensetrinnet innebærer utfelling fra alkalisk vann ved senking av pH-verdien gjennom tilsetning av en syre eller et alkylformiat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9504503A SE521100C2 (sv) | 1995-12-15 | 1995-12-15 | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| PCT/SE1996/001603 WO1997022603A1 (en) | 1995-12-15 | 1996-12-05 | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO982624L NO982624L (no) | 1998-06-08 |
| NO982624D0 NO982624D0 (no) | 1998-06-08 |
| NO314306B1 true NO314306B1 (no) | 2003-03-03 |
Family
ID=20400614
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19982624A NO314306B1 (no) | 1995-12-15 | 1998-06-08 | Fremgangsmåte for syntese av benzimidazolforbindelse |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5958955A (no) |
| EP (1) | EP0868423B1 (no) |
| JP (1) | JP3523267B2 (no) |
| KR (1) | KR100433436B1 (no) |
| CN (1) | CN1113879C (no) |
| AR (1) | AR004834A1 (no) |
| AT (1) | ATE205201T1 (no) |
| AU (1) | AU704422B2 (no) |
| CA (1) | CA2238864C (no) |
| CO (1) | CO4750654A1 (no) |
| CZ (1) | CZ288661B6 (no) |
| DE (2) | DE69615052T2 (no) |
| DK (1) | DK0868423T3 (no) |
| DZ (1) | DZ2137A1 (no) |
| EE (1) | EE03768B1 (no) |
| EG (1) | EG23859A (no) |
| ES (1) | ES2125210T3 (no) |
| HK (1) | HK1010539A1 (no) |
| HR (1) | HRP960581B1 (no) |
| HU (1) | HUP9900110A3 (no) |
| IL (1) | IL124856A (no) |
| IS (1) | IS1891B (no) |
| MA (1) | MA24026A1 (no) |
| MX (1) | MX9804603A (no) |
| MY (1) | MY115661A (no) |
| NO (1) | NO314306B1 (no) |
| NZ (1) | NZ324482A (no) |
| PL (1) | PL186132B1 (no) |
| PT (1) | PT868423E (no) |
| RU (1) | RU2166502C2 (no) |
| SE (1) | SE521100C2 (no) |
| SI (1) | SI0868423T1 (no) |
| SK (1) | SK282347B6 (no) |
| TN (1) | TNSN96148A1 (no) |
| TR (1) | TR199801070T2 (no) |
| TW (1) | TW460474B (no) |
| UA (1) | UA62921C2 (no) |
| WO (1) | WO1997022603A1 (no) |
| YU (1) | YU49420B (no) |
| ZA (1) | ZA9610067B (no) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SK283805B6 (sk) | 1996-09-09 | 2004-02-03 | Slovakofarma, A. S. | Spôsob prípravy omeprazolu |
| US6303787B1 (en) * | 1998-05-27 | 2001-10-16 | Natco Pharma Limited | Intermediates and an improved process for the preparation of Omeprazole employing the said intermediates |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| US6166213A (en) * | 1998-08-11 | 2000-12-26 | Merck & Co., Inc. | Omeprazole process and compositions thereof |
| IL142703A (en) | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| DE19951960C2 (de) * | 1999-10-28 | 2002-06-27 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur Herstellung als Ulkustherapeutika geeigneter Benzimidazol-Derivate |
| JP2005521662A (ja) * | 2002-01-25 | 2005-07-21 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達 |
| SE0203092D0 (en) * | 2002-10-18 | 2002-10-18 | Astrazeneca Ab | Method for the synthesis of a benzimidazole compound |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| DE112005003147T5 (de) | 2004-12-16 | 2008-01-17 | Cipla Ltd. | Verfahren |
| CN100393712C (zh) * | 2006-01-23 | 2008-06-11 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 苯并咪唑型质子泵抑止剂及其前体的改进制备和分离纯化方法 |
| WO2007122686A1 (ja) * | 2006-04-14 | 2007-11-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール化合物 |
| NZ579136A (en) * | 2007-02-21 | 2012-05-25 | Cipla Ltd | Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate |
| CN101492459B (zh) * | 2008-01-25 | 2011-04-27 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含烷氧乙酰基二氢异噁唑并吡啶化合物 |
| CN101497603B (zh) * | 2008-01-30 | 2012-11-07 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 含有被烷氧烷胺氧基取代的吡啶的苯并咪唑衍生物 |
| CN103664885A (zh) * | 2013-12-12 | 2014-03-26 | 武汉工程大学 | 苯并咪唑型质子泵抑制剂中间体的制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US461997A (en) * | 1891-10-27 | Sand-pump or other pipes | ||
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| US4619997A (en) * | 1984-09-06 | 1986-10-28 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| IL76839A (en) * | 1984-10-31 | 1988-08-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| SE521100C2 (sv) * | 1995-12-15 | 2003-09-30 | Astra Ab | Förfarande för framställning av en bensimidazolförening |
-
1995
- 1995-12-15 SE SE9504503A patent/SE521100C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-05-12 UA UA98052782A patent/UA62921C2/uk unknown
- 1996-11-29 ZA ZA9610067A patent/ZA9610067B/xx unknown
- 1996-12-02 TN TNTNSN96148A patent/TNSN96148A1/fr unknown
- 1996-12-02 AR ARP960105459A patent/AR004834A1/es active IP Right Grant
- 1996-12-03 TW TW085114881A patent/TW460474B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-12-04 YU YU64296A patent/YU49420B/sh unknown
- 1996-12-04 DZ DZ960182A patent/DZ2137A1/fr active
- 1996-12-04 MA MA24415A patent/MA24026A1/fr unknown
- 1996-12-05 US US08/776,222 patent/US5958955A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 ES ES96942702T patent/ES2125210T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 PT PT96942702T patent/PT868423E/pt unknown
- 1996-12-05 SI SI9630367T patent/SI0868423T1/xx unknown
- 1996-12-05 RU RU98110659/04A patent/RU2166502C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 NZ NZ324482A patent/NZ324482A/xx unknown
- 1996-12-05 CZ CZ19981685A patent/CZ288661B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 KR KR10-1998-0704454A patent/KR100433436B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 IL IL12485696A patent/IL124856A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 SK SK768-98A patent/SK282347B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 EE EE9800183A patent/EE03768B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 DK DK96942702T patent/DK0868423T3/da active
- 1996-12-05 DE DE69615052T patent/DE69615052T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 AU AU11550/97A patent/AU704422B2/en not_active Ceased
- 1996-12-05 AT AT96942702T patent/ATE205201T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 DE DE0868423T patent/DE868423T1/de active Pending
- 1996-12-05 JP JP52269797A patent/JP3523267B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 WO PCT/SE1996/001603 patent/WO1997022603A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-05 CN CN96199057A patent/CN1113879C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 EP EP96942702A patent/EP0868423B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-05 PL PL96327334A patent/PL186132B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-05 CA CA002238864A patent/CA2238864C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-05 HU HU9900110A patent/HUP9900110A3/hu unknown
- 1996-12-05 TR TR1998/01070T patent/TR199801070T2/xx unknown
- 1996-12-09 HR HR960581A patent/HRP960581B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-12-11 CO CO96065025A patent/CO4750654A1/es unknown
- 1996-12-13 MY MYPI96005252A patent/MY115661A/en unknown
- 1996-12-14 EG EG112296A patent/EG23859A/xx active
-
1998
- 1998-05-22 IS IS4750A patent/IS1891B/is unknown
- 1998-06-08 NO NO19982624A patent/NO314306B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-09 MX MX9804603A patent/MX9804603A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-29 HK HK98111601A patent/HK1010539A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO314306B1 (no) | Fremgangsmåte for syntese av benzimidazolforbindelse | |
| JP2993122B2 (ja) | オメプラゾールの合成法 | |
| AU2007306171B2 (en) | Process for preparing trityl olmesartan medoxomil and olmesartan medoxomil | |
| KR102018929B1 (ko) | (5-플루오로-2-메틸-3-퀴놀린-2-일메틸-인돌-1-일)-아세트산에스테르의 제조 방법 | |
| JP4551221B2 (ja) | ベンゾイミダゾール化合物の合成方法 | |
| AU2006242782B2 (en) | New process for synthesis of proton pump inhibitors | |
| EP1992619A1 (en) | Process for preparing 2-(2-pyridylmethyl)-sulfinyl-1H-benzimidazoles and the intermediate compounds used therein | |
| EP1085019B1 (en) | Omeprazole synthesis | |
| EP1368338A1 (en) | Method of preparing lansoprazole and its intermediate | |
| WO2006049486A1 (en) | A PREPARATION METHOD FOR SUBSTITUTED 2-(2-PYRIDYLMETHOYLSULPHINYL)-l-H-BENZIMID AZOLES | |
| US5248817A (en) | Process for aromatic bromination | |
| KR100359256B1 (ko) | 란소프라졸의 개선된 제조방법 | |
| SA96170440B1 (ar) | benzimidazoleعملية لتخلق مركب بنزيميدازول | |
| US5719293A (en) | Intermediate for preparing a pharmaceutically active compound | |
| EP0306936A2 (en) | Process for producing aminooxyacetic acid salts | |
| IES65748B2 (en) | Process for the separation of the optical antipodes of racemic phenyl-(2-Pyridyl)-dimethylpropylamines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |