PT868423E - Metodo para a sintese de um composto de benzimidazole - Google Patents

Metodo para a sintese de um composto de benzimidazole Download PDF

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Description

1 1
- 1 -
DESCRIÇÃO "MÉTODO PARA A SÍNTESE DE UM COMPOSTO DE BENZIMIDAZOLE" 5
Area da invenção A presente invenção relaciona-se com um novo 10 processo para a síntese de 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) -metil)sulfinil]-lH-benzimidazole, conhecido pelo nome genérico de omeprazole.
Antecedentes da invenção e estado da técnica 15 O omeprazole é um inibidor da secreção de suco gástrico que o torna útil como agente anti-úlceras. A US 4 255 431 (correspondente à EP 0 005 129) descreve um processo para a preparação desta classe de 20 benzimidazoles substituídos. 0 referido processo compreende vários passos reaccionais. Os três últimos passos do processo utilizam mais do que um solvente e requerem isolamento de intermediários para dar o produto final omeprazole. O produto resultante está 25 contaminado com materiais de partida e subprodutos. A WO 91/18895 descreve um processo melhorado para a síntese de omeprazole. Este processo descreve o passo de oxidação e um procedimento de processamento do 30 omeprazole. O passo de oxidação utiliza ácido m-cloroperoxibenzóico num sistema de cloreto de metileno/água a um pH substancialmente constante de cerca de 8,0 até 8,6. O procedimento de processamento inclui a cristalização de omeprazole pela adição de um 35 formato de alquilo.
Outro processo para o fabrico de omeprazole está descrito na US 5 391 752. Este processo também descreve só o passo de oxidação. O referido passo de oxidação _ 2 - p U ^^ utiliza monoperoxiftalato de magnésio como um agente oxidante. 0 produto resultante está contaminado com matéria de partida e subprodutos.
Ainda outro processo para o fabrico de compostos que apresentam analogias estruturais com o omeprazole está descrito na US 4 619 997. Os intermediários são isolados, mas não purificados, e são utilizados diferentes sistemas de solventes nos passos químicos ao longo do processo.
Pelo exposto acima existe ainda uma necessidade de um novo processo conveniente e mais eficaz para o fabrico de omeprazole.
Sumário da invenção A seguir descreve-se o processo melhorado. O Esquema I adiante descreve três sequências reaccionais principais na síntese de omeprazole. No esquema estão apresentados os nomes químicos completos bem como os nomes abreviados do material de partida e dos diferentes intermediários. Tanto o material de partida como os reagentes utilizados estão prontamente disponíveis por procedimentos descritos na literatura.
Passo 1:
Álcool (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metílico (Álcool pirmetílico) + SOCI2 (ou outro agente clorante adequado) f
Cloreto de (4-metoxi-3,5-5 dimetil-2-piridinil)metilo (Cloreto de pirmetilo) 10
Passo 2:
2-Mercapto-5- metoxibenzimidazole + (Metmercazole) 15 Cloreto de (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilo (Cloreto de pirmetilo) 20
5-Metoxi-2-({(4-metoxi-3,5-25 dimetil-2-piridinil)-metil)- tio)-lH-benzimidazole (PixmeLazole) 30 4
5-Metoxi-2-(((4-metoxi-3,5- Ácido m- dimetil-2-piridinil)-metil)- cloroperoxibenzóico tio) -lli-benzimidazole (Pirmetazole)
5-Metoxi-2-(((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil)sulfinil)-1H-benzimidazole (Omeprazole)
Esquema I
As vantagens do processo melhorado da presente invenção estão descritos nos parágrafos seguintes.
Um objecto da presente invenção é proporcionar um processo para o fabrico de omeprazole em gue todos os três passos reaccionais, descritos acima, são realizados sem qualquer isolamento ou purificação dos intermediários, e realizado num sistema de solvente principal comiam para toda a sequência. Esse processo elimina passos demorados para isolamento ou purificação de intermediários ou mudança de solventes no processo e tornando assim o processo mais eficiente com uma capacidade de produção elevada. Uma vantagem adicional importante desse processo c que é eliminado o manuseamento de intermediários toxicológicos e suspeitos de mutagenicidade tais como o cloreto de pirmetilo, devido a isolamento ou purificação.
Outro objecto preferido da presente invenção é proporcionar um processo utilizando um sistema de solventes que é amigo do ambiente para evitar a libertação de solventes nocivos. Existe um interesse generalizado por parte de grupos ambientalistas tanto dentro como fora da indústria farmacêutica em que a indústria desenvolva e utilize processos amigos do ambiente. Nalguns países as autoridades também impuseram restrições quanto à libertação de solventes clorados nocivos para a atmosfera.
Surpreendentemente, o novo processo da presente invenção dá omeprazole com pureza elevada sem qualquer isolamento ou purificação de intermediários. 0 omeprazole obtido pode ser opcionalmente adicionalmente processado num passo de purificação e/ou opcionalmente processado em sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outro objecto da presente invenção é proporcionar um processo para um passo opcional de purificação de omeprazole.
Além disso, a presente sequência reaccional a partir de álcool pirmetílico através de cloreto de pirmetilo para dar omeprazole pode ser realizado num sistema de solventes principal utilizado através de toda a sequência reaccional. 0 sistema de solventes é preferencialmente inerte a todos os reagentes e adequado para os três passos do processo. Γ Descrição pormenorizada da invenção 6 U. NO passo 1 [az-se reagir álcool pirmetílico com um excesso de cloreto de tionilo ou outro agente clorante adequado para dar cloretos de alquilo, i.e. cloreto de pirmetilo. A reacção é preferencialmente realizada à temperatura ambiente e durante um período de aproximadamente 30 minutos. A reacção também pode ser realizada a uma temperatura de -5°C até 25°C. A reacção é realizada num sistema de solventes, que é utilizado através de toda a sequência reaccional descrita no esquema I, i.e. desde o álcool pirmetílico até ao omeprazole. Esse sistema de solventes adequado para o presente processo compreende um solvente principal e opcionalmente um ou mais co-solventes. O solvente principal é preferencialmente imiscível com água, e.g. tetracloreto de carbono, 1,1,2-tricloroetano, clorofórmio, cloreto de metileno ou tolueno. 0 tolueno é especialmente preferido de um ponto de vista ambiental.
Além disso, o sistema de solventes pode compreender opcionalmente co-solvente(s) para melhorar/aumentar mais a solubilidade dos reagentes ou produtos durante toda a sequência reaccional. O sistema de co-solventes funcionará sem qualquer adição de um co-solvente, mas a adição de um co-solvente aumentará a capacidade do processo, i.e. o rendimento por volume. Co-solventes preferidos são álcoois e especialmente um álcool inferior compreendendo 1-4 átomos de carbono, cadeia carbonada essa que pode ser ramificada ou linear.
Exemplos de sistemas de solventes incluem, mas não estão limitados a, 70-80% (em volume) de cloreto de metileno ou tolueno e 20-30% (em volume) de um álcool inferior, e.y. eianol. 7 ç ^
No passo 2, faz-se reagir o cloreto de pirmetilo formado no passo 1 com metmercazole em condições alcalinas, e.g. prepara 3e uma solução aquosa alcalina de metmercazole e mistura-se com o cloreto de pirmetilo na presença de um catalisador de transferência de fase. A reacção é preferencialmente realizada a uma temperatura de 30-60°C durante um período de tempo prolongado.
Utiliza-se metmercazole numa quantidade aproximadamente estequeométrica para o cloreto de pirmetilo. Pode utilizar-se um catalisador de transferência de fase, por exemplo uma amina terciária, preferencialmente brometo de tetrabutilamónio.
As duas fases formadas são separadas e a fase aquosa pode ser extraída com o solvente orgânico imiscível com água utilizado, tal como cloreto de metileno ou tolueno. Além disso, pode adicionar-se um álcool à solução de pirmetazole para aumentar a solubilidade do intermediário formado, pirmetazole.
No passo 3, o ácido m-cloroperoxibenzóico é dissolvido num solvente orgânico imiscível com água tal como cloreto de metileno ou tolueno. O ácido m-cloroperoxibenzóico é adicionado ao pirmetazole obtido num sistema bifásico tamponado, consistindo num solvente imiscível com água, tal como cloreto de metileno ou tolueno, e base aquosa, tal como hidrogenocarbonato de sódio ou de potássio. 0 solvente orgânico pode ser opcionalmente diluído com um álcool para aumentar a solubilidade do ácido m-cloroperoxibenzóico. A oxidação com ácido m-cloroperoxibenzóico é preferencialmente realizada entre 0o e 25°C. 0 produto obtido é extraído numa fase aquosa, alcalina e o produto formado é precipitado da fase aquosa por abaixamento do pH da solução para apioximadamente 9 à temperatura ambiente. O omeprazole 8
é isolado e lavado. O rendimento global do processo é normalmente superior a 75%. A purificação adicional pode ser realizada por cristalização de um ou vários solventes orgânicos, ou por precipitação de água alcalinizada por abaixamento do pH através da adição de um ácido ou formato de alquilo.
Exemplos de ácidos adequados incluem, mas não estão limitados a, ácidos carboxílicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ou ácido cítrico, e ácidos minerais, tais como cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, fluoreto de hidrogénio, iodeto de hidrogénio, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ou ácido fosfórico. Os ácidos preferidos são ácidos carboxílicos. Formatos de alquilo adequados incluem, mas não estão limitados a, formato de metilo e formato de etilo. Um formato de alquilo preferido é formato de metilo. A presente invenção é descrita em mais pormenor nos seguintes exemplos não-limitativos.
Fabrico de omeorazole.
Exemplo 1.
Adicionou-se 17,8 g (0,15 mol) de cloreto de tionilo em 13 mL de cloreto de metileno a uma solução em cloreto de metileno de 16,8 g (0,10 mol) de álcool pirmetílico à temperatura ambiente. A solução foi agitada durante aproximadamente 30 minutos.
Misturou-se 18,0 g (0,10 mol) de metmercazole, 47,3 g (0,58 mol) de hidróxido de sódio aquoso (50% p/p) e brometo de tetrabutilamónio (0,9 g) à temperatura ambiente. Adicionou do a solução de cloreto de pirmetilo a uma temperatura entre 25°-40°C e a 9 p Ll mistura foi aquecida a refluxo durante 1-2 horas. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com cloreto de metileno. As fases orgânica a foram combinadas. 5
Adicionou-se 10,4 g (0,10 mol) de bicarbonato de potássio dissolvido em água à solução de pirmetazole.
Adicionou-se 22,3 g (0,099 mol) de ácido meta-10 cloroperoxibenzóico (76,5% p/p) dissolvido em 42 mL de cloreto de metileno e 10 mL de etanol à mistura preparada de pirmetazole em cloreto de metileno e bicarbonato de potássio em água. A oxidação foi realizada a 0-15°C. O produto foi extraído na fase 15 aquosa a um pH alcalino pela adição de hidróxido de sódio. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa alcalina. As fases aquosas foram combinadas. 20 O omeprazole foi precipitado da fase aquosa pela adição de 12 mL de formato de meti lo, filtrado e lavado com água/metanol e seco. Obteve-se omeprazole com um rendimento de 76%. 25 Exemplo 2.
Adicionou-se 13,1 g (0,11 mol) de cloreto de tionilo a uma solução em tolueno de 16,7 g (0,10 mol) de álcool pirmetílico à temperatura ambiente. A reacção 30 prosseguiu durante aproximadamente 30 minutos. O cloreto de pirmetilo formado em tolueno foi misturado com uma solução aquosa alcalina de 18,0 g (0,10 mol) de metmercazole. A reacção foi realizada na 35 presença de 0,9 g de brometo de tetrabutilamónio a 40°C durante um par de horas. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com tolueno. Adicionou-se etanol para melhorar a solubilidade do produto L-Cj - 10 - resultante antes de a solução ser arrefecida até à temperatura ambiente.
Adicionou-se 24,4 g (0,10 mol) de ácido meta-cloroperoxibenzóico em 42 mL de tolueno e 10 mL de etanol a um sistema bifásico preparado a partir da solução de pirmetazole em tolueno obtida, e bicarbonato de potássio (13,8 g) em água (120 mL) . A oxidação foi realizada entre 0°C e a temperatura ambiente. 0 produto foi extraído numa fase aquosa alcalina pela adição de hidróxido de sódio. As duas fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água. 0 omeprazole foi precipitado por abaixamento do pH da solução até aproximadamente 9 à temperatura ambiente. O omeprazole foi isolado, lavado, e seco. O rendimento global foi de aproximadamente 77%.
Purificação adicional de omeprazole.
Exemplo 3
Misturou-se 20,0 g (0,0579 mol) de omeprazole, preparado de acordo com o exemplo 1, 125 mL de metanol e 54 mL de água à temperatura ambiente. 0 produto foi dissolvido a um pH alcalino por adição de hidróxido de sódio. A solução foi filtrada e arrefecida até aproximadamente 0°C. 0 produto foi precipitado por adição de ácido acético diluído, filtrado e lavado com água/metanol, e seco em seguida. Obteve-se omeprazole com um rendimento de 90%.
Exemplo 4
Misturou-se 11,2 g (0,0324 mol) de omeprazole, preparado de acordo com o exemplo 1, 69 mL de metanol, 11 34 mL de cloreto de metileno e 0,3 mL de amónia à temperatura ambiente e a solução obtida foi filtrada. O produto foi precipitado por evaporação de 5 cloreto de metileno a pressão reduzida.
Adicionou-se 0,3 mL de amónia e a suspensão foi arrefecida a 0°C. 10 0 produto foi filtrado, lavado com metanol contendo aproximadamente 1% v/v de amónia, e seco. Obteve-se omeprazole com um rendimento de 90%.
Em relação ao aspecto ambiental, o melhor modo de 15 realização de um aspecto da presente invenção é de acordo com o processo descrito no Exemplo 2.
Lisboa, 13 de Novembro de 2001 O AGENTE oficial da propriedade industrial

Claims (13)

  1. - 1 - REIVINDICAÇÕES
    t 1. Processo para o fabrico de 5-metoxi-2-tΓ(4- metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, a partir de álcool (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metálico, que compreende as fases reaccionais seguintes: Fase 1: O
    N OH Álcool (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metálico (Álcool Pirmetálico) + SOCI2 (ou outro agente de cloração apropriado) * O ; x HCI Cl cloreto de (4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)metilo (Cloreto de Pirmetilo) Fase 2: - 2 ι i Γ \ u
    o
    H Cloreto de (4-metoxi-3,5- dimetil-2-piridinil)metilo 2-Mercapto-5- metoxi-benzimidazol (Cloreto de Pirmetilo) + (Metmercazole)
  2. 5-Metoxi-2(((4-metoxi-3,5-diinetil-2-piridinil) -metil) -tio)-lH-benzimidazol (Pirmetazole) Fase 3:
    Ácido m- cloroperoxibenzoico
  3. 5-Metoxi-2(((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil)-tio)-lH-benzimidazol 3 (Pirmetazole)
    5
  4. 5-Metoxi-2(((4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil) -metil)-sulfinil)-lH-benzimidazol (Omeprazole) 10 caracterizado pelo facto de as fases da reacção serem levadas a cabo numa ordem consecutiva, sem isolamento dos produtos intermediários formados durante o processo, usando um sistema de dissolvente principal 15 comum para toda a sequência de reacção. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o sistema de dissolvente compreender um dissolvente principal e, opcionalmente, um ou mais co-dissolventes. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o dissolvente principal ser cloreto de metileno.
  5. 4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o dissolvente principal ser 25 tolueno.
  6. 5. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o co-dissolvente ser um álcool-
  7. 6. Processo de acordo com a reivindicação 1, 30 caracterizado pelo facto de a fase 1 ser levada a cabo a uma temperatura compreendida entre -5o C e 25° C.
  8. 7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a fase 2 ser levada a cabo com um catalieador de transferência de fases. 4
  9. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o catalisador de transferência de fa3es oer brometo de tetrabutilamónio.
  10. 9. Processo de acordo com a reivindicação 1, 5 caracterizado pelo facto de a fase 2 ser levada a cabo a uma temperatura compreendida entre 30° C e 60° C.
  11. 10. Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o 5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)- 10 metil]sulfinil]-lH-benzimidazol resultante ser ainda purificado numa fase de purificação.
  12. 11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de a fase de purificação envolver a cristalização de um ou vários dissolventes 15 orgânicos.
  13. 12. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de a fase de purificação envolver a precipitação de água alcalina, baixando o pH por meio da adição de um ácido ou um formato de 20 alquilo. Lisboa, 13 de Novembro de 2001 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
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