ES2246151B1 - Procedimiento de preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol. - Google Patents
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Abstract
Comprende la oxidación selectiva de los correspondientes derivados de 2-(2-piridilmetiltio)-bencimidazol con un hipoclorito de metal alcalino y un hidróxido de metal alcalino utilizando un éster de alquilo (C1-C6) como disolvente. Este procedimiento permite llevar a cabo la oxidación con rendimientos elevados y sin que se produzca de manera significativa la sobreoxidación a sulfona. Resulta industrialmente útil porque no requiere la utilización de catalizadores, que posteriormente son difíciles de separar, ni la destrucción del exceso de oxidante, y los disolventes usados son comunes, económicos y poco tóxicos.
Description
Procedimiento de preparación de derivados de
2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de preparación de derivados de
2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol
útiles como agentes antiulcerosos.
Compuestos derivados de
2-(2-piridilmetilsulfinil)bencimidazol son
conocidos como inhibidores de la bomba de protones y son efectivos
en el tratamiento de úlceras gástricas. Entre ellos destacan el
omeprazol,
5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol;
el lansoprazol,
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol;
el pantoprazol,
5-(difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol;
y el rabeprazol,
2-[[[4-(3-metoxipropoxi)-3-metil-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol.
Se han descrito diversos métodos para la
preparación de estos compuestos (cfr. EP 5.129, EP 174.726, EP
166.287 y EP 268.956). La mayoría de ellos incluyen una última
etapa de oxidación del grupo sulfuro de los correspondientes
derivados de
2-(2-piridilmetiltio)bencimidazol a sulfóxido
para dar lugar a los compuestos de fórmula (I).
El principal problema para obtener los derivados
de
2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol
de interés es que en el proceso de oxidación del grupo sulfuro a
sulfóxido se produce la sobreoxidación de dicho grupo sulfóxido a
sulfona, dando lugar a subproductos que son difíciles de eliminar
por métodos de purificación convencionales.
En la EP 5.129 y en la EP 174.726 se sugieren un
elevado número de oxidantes para llevar a cabo dicha oxidación.
Entre ellos destaca el ácido m-cloroperbenzoico,
siendo éste el único oxidante que se utiliza en los ejemplos. Con
este agente oxidante se obtienen rendimientos bajos debido
principalmente a que se forman diversos subproductos, tales como
2-(2-piridilmetilsulfonil)-bencimidazoles,
N-óxidos y derivados del ácido m-cloroperbenzoico,
todos ellos difíciles de separar del producto deseado. Además el
ácido m-cloroperbenzoico tiene el inconveniente de
tener un precio elevado.
En la WO 03/008406 se indica que la formación de
sulfonas es casi imposible de evitar y que su eliminación
frecuentemente es difícil, consume mucho tiempo y es costosa (cfr.
WO 03/008406 página 4, líneas 3-14). Tras llevar a
cabo la oxidación con un agente oxidante convencional propone
realizar unas extracciones a pH controlado para extraer
selectivamente el sulfóxido y separar la sulfona. Sin embargo, este
método se ha mostrado poco efectivo, además de producir una
disminución clara del rendimiento.
Se han descrito diversas combinaciones de
oxidantes y catalizadores para intentar minimizar la formación de
subproductos. En la EP 302.720 se describe un procedimiento para
llevar a cabo la oxidación que utiliza peróxido de hidrógeno como
agente oxidante y diferentes catalizadores de vanadio. En la EP
1.363.901 se describe el uso de peróxido de t-butilo
como agente oxidante en presencia de oxicloruro de vanadio así como
de otros oxidantes tales como oxone (peróxido monopersufato
potásico) y peróxido de hidrógeno. Sin embargo, estos
procedimientos tampoco conducen un producto con porcentajes de
sulfona inferiores al 0,10%.
Entre los oxidantes propuestos en el estado de
la técnica para llevar a cabo esta oxidación se encuentra el
hipoclorito sódico. En los ejemplos 6 y 20 de la EP 166.287, ya
mencionada anteriormente, se describe la oxidación de derivados de
bencimidazol utilizando una mezcla de hipoclorito sódico e
hidróxido sódico en dioxano. La preparación de los compuestos de
interés, en las condiciones descritas en este documento, muestra
que normalmente la reacción es lenta y se produce la formación de
diversos subproductos de degradación. Por ejemplo, en el caso del
lansoprazol, éste se degrada antes de completarse la reacción. Por
este motivo, o bien se aisla el producto antes de que la reacción
esté terminada con lo que el mismo está contaminado del sulfuro de
partida, que es difícil de separar, o bien se intenta continuar la
reacción para eliminar completamente el sulfuro de partida, pero en
este caso se obtiene un rendimiento bajo debido a la formación de
diversos subproductos de sobreoxidación. En el caso del pantoprazol
se necesita un control preciso de la temperatura y del final de la
reacción y la rápida destrucción del exceso de oxidante para evitar
la formación de sulfona. Además, el dioxano es un disolvente que
presenta problemas de toxicidad, peligroso de manipular a escala
industrial y de difícil recuperación dado que es miscible en agua y
forma un azeótropo con la misma, lo que también conlleva que el
aislamiento del producto sea laborioso y costoso.
Por último, en la US 6.423.846 se encuentra
descrita la utilización de hipoclorito sódico entre otros agentes
oxidantes pero se indica que es necesario utilizar un catalizador
de transferencia de fase y un catalizador orgánico de radical libre
para llevar a cabo dicha oxidación, ya que sin dichos catalizadores
se produce la formación de una gran cantidad de sulfona (cfr. US
6.423.846 líneas 63-67). A partir de este documento,
el experto en la materia no estaría inclinado a utilizar un
hipoclorito de metal alcalino como agente oxidante en la
preparación de los derivados de benzimidazol de interés si no es en
presencia de un catalizador.
Así, de lo conocido en la técnica se deriva que
el proporcionar un procedimiento de oxidación selectiva de
derivados de
2-(2-piridilmetiltio)bencimidazol en donde el
grupo sulfuro se oxide a sulfóxido sin que se produzca de manera
significativa la sulfona y que proceda con rendimiento elevados,
sería de gran interés de la industria.
Los inventores sorprendentemente han encontrado
que la utilización de un éster de alquilo
(C_{1}-C_{6}) como disolvente, permite llevar a
cabo la oxidación de derivados de
2-(2-piridilmetiltio)bencimidazol para dar
lugar a derivados de
2-(2-piridilmetilsulfinil)bencimidazol con
hipoclorito sódico, un agente oxidante efectivo y simple, sin
necesidad de utilizar catalizadores, y sin que se produzca de
manera significativa la oxidación a sulfona, una impureza difícil
de eliminar. Además no se utilizan disolventes peligrosos y los
rendimientos son elevados. Así, según un aspecto de la presente
invención se proporciona un procedimiento de preparación de
derivados de
2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol
de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
así como sus solvatos incluyendo hidratos, que comprende someter el
sulfuro de fórmula (II) o una sal o solvato del mismo, a una
reacción de oxidación con un hipoclorito de metal alcalino y un
hidróxido de metal alcalino caracterizado porque el disolvente
utilizado es un éster de alquilo (C_{1}-C_{6});
donde R_{1}, R_{2} y R_{3} son radicales, iguales o distintos,
que se seleccionan entre el grupo que consiste en H;
(C_{1}-C_{3})-alquilo;
(C_{1}-C_{3})-alcoxilo, que
opcionalmente puede estar sustituido por uno o varios átomos de F; y
3-(C_{1}-C_{3})-alcoxi-(C_{1}-C_{3})-alcoxilo;
y R_{4} es un radical que se selecciona entre el grupo que
consiste en H y
(C_{1}-C_{3})-alcoxilo, que
opcionalmente puede estar sustituido por uno o varios átomos de
F.
En una realización preferida, el compuesto de
fórmula (II) es aquél donde R_{1} y R_{3} son metilo; y R_{2}
y R_{4} son metoxilo. En otra realización preferida R_{1} es
metilo; R_{2} es 2,2,2-trifluoroetoxilo; y R_{3}
y R_{4} son hidrógeno. En otra realización preferida R_{1} y
R_{2} son metoxilo; R_{3} es hidrógeno; y R_{4} es
difluorometoxilo. En otra realización preferida RI es metilo;
R_{2} es 3-metoxi-propoxilo; y
R_{3} y R_{4} son hidrógeno.
Generalmente, la oxidación se lleva a cabo con
un ligero exceso de agente oxidante. Preferentemente entre 1,1 y 2
equivalentes de agente oxidante respecto el sulfuro de fórmula (II)
de partida. La cantidad óptima del agente oxidante depende del
sulfuro específico de partida. La adición del agente oxidante se
puede llevar a cabo en una o en varias fracciones, preferentemente
mezclado con una solución acuosa de hidróxido de metal alcalino. La
reacción se produce de manera casi instantánea a medida que se
adiciona el agente oxidante, y éste desaparece rápidamente del medio
de reacción. Preferiblemente el agente oxidante es hipoclorito
sódico y el hidróxido de metal alcalino es hidróxido sódico.
De manera preferida, el disolvente es el acetato
de isopropilo. Generalmente se utiliza entre 4 y 8 volúmenes de
disolvente respecto al peso del sulfuro de partida. Habitualmente,
la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC
y 40ºC. Preferentemente a una temperatura comprendida entre 5ºC y
25ºC.
Las condiciones más adecuadas para llevar a cabo
el procedimiento varían en función de los parámetros considerados
por el experto en la materia, como por ejemplo el producto de
partida, la cantidad de agente oxidante utilizada, la temperatura y
similares. Se ajustarán en cada caso para conseguir la máxima
cantidad de derivado de
2-(2-piridilmetilsulfinil-bencimidazol,
minimizando la cantidad de sulfuro de partida y de impurezas de
sobreoxidación. Estas condiciones podrán ser fácilmente determinadas
por dicho experto en la materia mediante pruebas rutinarias y con la
ayuda de las enseñanzas de los ejemplos presentes en esta
memoria.
El producto obtenido puede ser aislado, bien por
ajuste de pH directamente del crudo de reacción, o bien realizando
previamente extracciones con agua.
Preferentemente el pH se ajusta entre
7-10 con un ácido, tal como ácido acético, ácido
clorhídrico o similares.
En comparación con los procedimientos de
preparación de derivados de
2-(2-piridilmetilsulfinil)bencimidazol
conocidos en la técnica, el procedimiento de la presente invención
proporciona una alternativa sencilla y económica para llevar a cabo
la oxidación del grupo sulfuro a sulfóxido, sin que se produzca de
manera significativa la sobreoxidación a sulfona. El procedimiento
de la presente invención es ventajoso porque no requiere la
utilización de catalizadores que posteriormente son difíciles de
separar. Los disolventes usados son comunes, económicos y poco
tóxicos, y el agente oxidante es barato. Además presenta la ventaja
de que no requiere la destrucción del exceso de oxidante. Otra
ventaja del procedimiento de la presente invención es que los
derivados de
2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol
se obtienen con rendimientos altos y con una riqueza elevada, sin
necesidad de llevar a cabo una purificación adicional específica
para disminuir el nivel de sulfona, concretamente se obtienen con
una riqueza igual o superior al 99% y un contenido en impureza
sulfona inferior al 0,10%. Asimismo, este procedimiento es
reproducible y robusto y, por tanto, fácilmente
industrializable.
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. El
resumen de esta solicitud se incorpora aquí como referencia. Los
siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se
pretende que sean limitativos de la presente invención.
Se dispersaron a temperatura ambiente 18,5 g de
2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metiljtio]-1H-benci-
midazol monohidrato en 92 ml de acetato de isopropilo y se añadieron 20 ml de una solución de hidróxido sódico al 15%. Posteriormente se adicionó una mezcla de 22 ml de una solución acuosa de hipoclorito sódico al 14% y 5 ml de una solución de hidróxido sódico al 30% durante aproximadamente una hora. Tras aproximadamente unos 15 minutos del final de la adición, se realiza el control de reacción por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, "High Performance Liquid Chromatography"). Posteriormente se hizo una 2ª adición de una mezcla de 5,5 ml de una solución acuosa de hipoclorito sódico al 14% y 1,3 ml de una solución de hidróxido sódico al 30%.
midazol monohidrato en 92 ml de acetato de isopropilo y se añadieron 20 ml de una solución de hidróxido sódico al 15%. Posteriormente se adicionó una mezcla de 22 ml de una solución acuosa de hipoclorito sódico al 14% y 5 ml de una solución de hidróxido sódico al 30% durante aproximadamente una hora. Tras aproximadamente unos 15 minutos del final de la adición, se realiza el control de reacción por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, "High Performance Liquid Chromatography"). Posteriormente se hizo una 2ª adición de una mezcla de 5,5 ml de una solución acuosa de hipoclorito sódico al 14% y 1,3 ml de una solución de hidróxido sódico al 30%.
Una vez completada la reacción se ajustó el pH
entre 8 y 9 con ácido clorhídrico concentrado, se separó el
producto por filtración, se lavó con abundante agua y
posteriormente se secó a unos 45ºC y presión reducida. Se
obtuvieron 16,5 g (90%) del compuesto del título con un contenido de
sulfona <0,10% y una riqueza >99.5% determinada mediante
análisis de HPLC USP 27.
Se disolvieron 10 g de de
5-(difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]tio]-1H-bencimidazol
monohidrato en 50 ml de acetato de isopropilo y se añadieron 2 g de
hidróxido sódico al 30% y 10 ml de agua. A continuación se adicionó
durante aproximadamente 2 horas, manteniendo la temperatura entre 0
y 25ºC, una mezcla de 11,6 ml de una solución acuosa de hipoclorito
sódico al 14% y 1 g de hidróxido sódico al 30%.
Al final de la adición se separó la fase acuosa.
A la fase orgánica se le hizo una extracción con 20 ml de agua, y
seguidamente dos nuevas extracciones con 10 ml de agua. Se
reunieron todas las fases acuosas y se llevaron a destilación a
presión reducida separando una fracción de unos 20 ml para eliminar
el acetato de isopropilo que quedaba en la fase acuosa. Se
añadieron 10 ml de isopropanol y se ajustó el pH entre 8,5 y 9,5 con
ácido clorhídrico concentrado, manteniendo la temperatura entre 30 y
40ºC. Tras enfriar entre 0 y 5ºC, se separó el producto por
filtración se lavó con agua y se secó a aproximadamente 40ºC y a
presión reducida se obtuvieron 9.0 g (90%) del compuesto del título
con un contenido de sulfona <0,10% y una riqueza del 99%
determinada mediante análisis de HPCL.
Claims (10)
1. Procedimiento de preparación del compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, así
como sus solvatos incluyendo hidratos, que comprende someter el
sulfuro de fórmula (II) o una sal o solvato del mismo, a una
reacción de oxidación con hipoclorito de metal alcalino y un
hidróxido de metal alcalino caracterizado porque el
disolvente utilizado es un éster de alquilo
(C_{1}-C_{6}),
donde R_{1}, R_{2} y R_{3}
son radicales, iguales o distinto que se seleccionan entre el grupo
que consiste en H;
(C_{1}-C_{3})-alquilo;(C_{1}-C_{3}-alcoxilo
que opcionalmente puede estar sustituido por uno o varios de F; y
3-(C_{1}-C_{3})-alcoxi-(C_{1}-C_{3})-alcoxilo;
y R_{4} es un radical que se selecciona entre el grupo que
consiste en H y
(C_{1}-C_{3})-alcoxilo, que
opcionalmente puede estar sustituido por uno o varios átomos de
F.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde R_{1} y R_{3} son metilo; y R_{2} y R_{4} son
metoxilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde R_{1} metilo; R_{2} es
2,2,2-trifluoroetoxilo; y R_{3} y R_{4} son
hidrógeno.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde R_{1} y R_{2} son metoxilo; R_{3} es hidrógeno; y
R_{4} es difluorometoxilo.
5. Procedimiento según la reivindicación 1,
donde R_{1} es metilo; R_{2} es
3-metoxi-propoxilo; y R_{3} y
R_{4} son hidrógeno.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, donde el hipoclorito de metal
alcalino es el hipoclorito sódico.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, donde el hidróxido de metal
alcalino es el hidróxido sódico.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, donde el disolvente es el
acetato de isopropilo.
9. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, donde la reacción se lleva a
cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y 40ºC.
10. Procedimiento según la reivindicación 9,
donde la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida
entre 5ºC y 25ºC.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200401746A ES2246151B1 (es) | 2004-07-09 | 2004-07-09 | Procedimiento de preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol. |
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| ES200401746A ES2246151B1 (es) | 2004-07-09 | 2004-07-09 | Procedimiento de preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol. |
Publications (2)
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| ES2246151A1 ES2246151A1 (es) | 2006-02-01 |
| ES2246151B1 true ES2246151B1 (es) | 2007-12-01 |
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| ES200401746A Active ES2246151B1 (es) | 2004-07-09 | 2004-07-09 | Procedimiento de preparacion de derivados de 2-(2-piridilmetilsulfinil)-bencimidazol. |
Country Status (1)
| Country | Link |
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- 2004-07-09 ES ES200401746A patent/ES2246151B1/es active Active
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