ES2284629T3 - Procredimiento para la obtencion de derivados de (((piridil sustituido ) metil) tio) bencimidazol. - Google Patents

Procredimiento para la obtencion de derivados de (((piridil sustituido ) metil) tio) bencimidazol. Download PDF

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Laura Coppi
Ramon Esteve Quimica S.A. BERENGUER MAIMO
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Esteve Quimica SA
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Esteve Quimica SA
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Abstract

El procedimiento para la obtención de derivados de [[(piridil sustituido)metil]tio]bencimidazol (I), donde cada uno de R1, R3 y R4, independientemente entre sí, es hidrógeno, alquilo, alcoxi o alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos de carbono, y R2 es nitro, halógeno, alcoxi o alcoxi halogenado de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo -O-(CH2)n-OR8, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6, y R8 representa hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, comprende (a) hacer reaccionar un N-óxido de una metilpiridina con un anhídrido de ácido carboxílico activado o de ácido sulfónico, y (b) hacer reaccionar el intermedio formado en la etapa (a) con un mercaptobencimidazol correspondiente. Los compuestos (I) son útiles para sintetizar derivados de [[(piridil sustituido)metil]sulfinil]bencimidazol, como por ejemplo omeprazol, lansoprazol, rabeprazol o pantoprazol.

Description

Procedimiento para la obtención de derivados de [[(piridil sustituido)metil]tio]bencimidazol.
Campo de la invención
Esta invención se relaciona con la preparación de derivados de [[(piridil sustituido)metil]tio]bencimidazol útiles como intermedios para la síntesis de derivados de [[(piridil sustituido)metil]sulfinil]bencimidazol.
Antecedentes de la invención
Algunos derivados de [[(piridil sustituido)metil]sulfinil] bencimidazol, entre los que se encuentra el omeprazol, 2-[[(3,5-dimetil-4-(metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-5-metoxi-1H-bencimidazol], el lansoprazol, 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol], el rabeprazol, 2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, y el pantoprazol, 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, son agentes antiulcerosos adecuados para el tratamiento de úlceras gástrica y duodenal, el síndrome de Zollinger-Ellison y la esofagitis por reflujo.
Uno de los intermedios clave en la síntesis de dichos compuestos es el derivado de [[(piridil sustituido)metil]tio] bencimidazol, de fórmula general (I)
1
donde
cada uno de R_{1}, R_{3} y R_{4}, independientemente entre sí, es hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos de carbono, y R_{2} es un grupo nitro, un halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi halogenado de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo -O-(CH_{2})_{n}-OR_{8}, donde n es un número entero entre 1 y 6, ambos inclusive, y R_{8} representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
Aunque se han descrito numerosos procedimientos para la obtención de dichos compuestos de fórmula (I), uno de los más empleados es el que se basa en el acoplamiento de un derivado de la 2-metilpiridina (II)
2
con el mercaptobencimidazol (III) correspondiente:
3 
\newpage
En la literatura se describen compuestos de fórmula (II), en los que X es halógeno, como los intermedios elegidos habitualmente para llevar a cabo esta reacción.
La síntesis de los compuestos de fórmula (II) puede realizarse mediante diversos procedimientos, por ejemplo:
- por medio de una reacción de halogenación radicalaria de la metilpiridina correspondiente [ES2036948] utilizando como reactivo de cloración ácido tricloroisocianúrico, N-clorosuccinimida, etc.;
- a partir de la hidroximetilpiridina adecuada, por sustitución del hidroxilo por un halógeno [ES2036948, EP 174726, ES 2036502] utilizando como reactivo, por ejemplo, cloruro de tionilo;
- a partir del N-óxido de la 2-metilpiridina correspondiente, compuesto de fórmula (IV)
4
donde R_{1} es hidrógeno, R_{2} es un grupo nitro y R_{3} es metilo, utilizando como reactivo un cloruro de alquil o arilsulfonilo, o un cloruro de ácido carboxílico [ES2060541]; o
- a partir del N-óxido de la 2-metilpiridina correspondiente, compuesto de fórmula (IV), en dos etapas, utilizando ácido tricloroisocianúrico y posterior adición de cloruro de azufre [ES 2036948].
Todos estos procedimientos presentan inconvenientes importantes:
- en general, requieren un elevado número de etapas y, en algún caso, utilizan reactivos fuertemente irritantes, como cloruros de ácido que producen ácido clorhídrico durante el proceso;
- la utilización de derivados 2-halometilpiridinas (compuesto de fórmula (II) donde X es halógeno) que provocan, habitualmente, altos niveles de irritación, como, por ejemplo, los derivados 4-nitro y 4-(2,2,2-trifluoroetoxi) de la 2-clorometil-3-metilpiridina y el 2-clorometil-3,5-dimetil-4-metoxipiridina; y
- en el caso de partir del compuesto de fórmula (IV) donde R_{2} es un grupo nitro, en la preparación de los compuestos de fórmulas (I) y (II) se forman subproductos en los cuales R_{2} es un halógeno, principalmente cloro (pues es el derivado más usado), que en el caso de piridinas poco activadas son muy poco reactivos frente a la sustitución nucleófila en esa posición. Por ejemplo, este es el caso del omeprazol, donde estos subproductos suponen impurezas difíciles de eliminar.
Otros documentos relevantes para la presente invención son:
EP 729 957 describe un método para la preparación de compuestos que son diferentes a los compuestos de esta solicitud. El método incluye algunos de los pasos desarrollados en US 1 628 098 (EP 171 726).
ES 2 003 658 describe un proceso para la preparación de derivados de 2-alquilbencimidazol. Estos compuestos presentan una estructura diferente con respecto a los compuestos de la presente solicitud.
Finalmente, ES 2 024 357 describe derivados de piridina.
Compendio de la invención
La invención se enfrenta con el problema de desarrollar un procedimiento alternativo para la síntesis de derivados de [[(piridil sustituido)metil]tio]bencimidazol, de fórmula general (I), útiles como intermedios para la síntesis de derivados de [[(piridil sustituido)metil]sulfinil]bencimidazol.
La solución proporcionada por esta invención consiste en un procedimiento en dos etapas, que se realizan consecutivamente y opcionalmente en el mismo medio de reacción, que comprende la reacción del N-óxido de la metilpiridina correspondiente con un anhídrido de ácido carboxílico activado o de ácido sulfónico, y reacción del intermedio formado con el mercaptobencimidazol correspondiente.
El procedimiento proporcionado por esta invención presenta la ventaja competitiva de que disminuye de manera importante las etapas de síntesis, lo que supone un aumento importante del interés industrial, ya que rebaja el coste económico, en relación con la mayoría de los procedimientos descritos, y disminuye el nivel de residuos que se generan.
Por otra parte, los intermedios formados tras la reacción del N-óxido de la metilpiridina correspondiente con el anhídrido de ácido carboxílico activado o de ácido sulfónico provocan niveles muy inferiores, o casi inexistentes, de irritación en relación con los compuestos de fórmula (II) en los que X es halógeno. Además, el procedimiento proporcionado por esta invención evita la manipulación de dichos intermedios puesto que se hacen reaccionar en el propio medio de reacción.
Otra ventaja competitiva es que se evita la formación del derivado 4-cloro de la 2-clorometilpiridina correspondiente. Esta es una impureza importante en ciertos casos como, por ejemplo, en la síntesis del omeprazol.
Un objeto de esta invención lo constituye un procedimiento para la obtención de derivados de [[(piridil sustituido)metil]tio]bencimidazol, de fórmula general (I).
Un objeto adicional de esta invención lo constituye un procedimiento para la obtención de derivados de [[(piridil sustituido)metil]sulfinil]bencimidazol, a partir de los compuestos de fórmula general (I) obtenidos mediante el procedimiento proporcionado por esta invención.
Un objeto adicional de esta invención lo constituyen unos intermedios formados por reacción del correspondiente N-óxido de la metilpiridina con el anhídrido de ácido carboxílico activado o de ácido sulfónico, útiles como intermedios para la síntesis de derivados de [[(piridil sustituido)metil]tio]bencimidazol de fórmula general (I). El método para la obtención de dichos intermedios es un objeto adicional de esta invención.
Descripción detallada de la invención
La invención proporciona un procedimiento, en adelante procedimiento de la invención, para la obtención de derivados de [[(piridil sustituido)metil]tio]bencimidazol, de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
5 
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donde
cada uno de R_{1}, R_{3} y R_{4}, independientemente entre sí, es hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos de carbono, y
R_{2} es un grupo nitro, un halógeno, preferiblemente cloro, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi halogenado, preferiblemente flúor o cloro, de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo -O-(CH_{2})_{n}-OR_{8}; donde n es un número entero entre 1 y 6, ambos inclusive, y R_{8} representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
que comprende:
\newpage
a)
hacer reaccionar un N-óxido de metilpiridina de fórmula general (IV)
6
donde
R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados previamente mencionados;
con (i) un anhídrido de ácido carboxílico activado de fórmula general (R_{6}CO)_{2}O, donde R_{6} es un grupo alquilo halogenado, o (ii) con un anhídrido de ácido sulfónico de fórmula general (R_{7}SO_{2})_{2}O, donde R_{7} es un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado o un grupo arilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en un disolvente orgánico, para dar un intermedio de fórmula general (V) o la correspondiente sal
7
donde
R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados previamente mencionados, y
R_{5} es OCOR_{6} u OSO_{2}R_{7}, donde R_{6} y R_{7} tienen los significados previamente mencionados; y
b)
hacer reaccionar dicho intermedio de fórmula general (V) con un derivado de 2-mercaptobencimidazol de fórmula general (III)
8
donde
R_{4} es el definido previamente, en presencia de una base, en un disolvente orgánico, para dar el compuesto de fórmula general (I).
En el sentido de la descripción, el término "grupo alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que contiene uno o más átomos de flúor en sustitución de uno o más átomos de hidrógeno, como 2,2,2-trifluoroetoxi o difluorometoxi. Igualmente, un "grupo alcoxi halogenado de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono que contiene uno o más átomos de halógeno, preferiblemente flúor o cloro, en sustitución de uno o más átomos de hidrógeno. Similarmente, "grupo alquilo halogenado" significa un grupo alquilo que contiene uno o más átomos de halógeno, preferiblemente flúor, en sustitución de uno o más hidrógenos.
La etapa a) del procedimiento de la invención se lleva a cabo en un disolvente orgánico, tal como un disolvente clorado o un éter, preferentemente diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo ó 1,1,1-tricloroetano, a una temperatura comprendida entre 20ºC y 90ºC, preferentemente entre 60ºC y 84ºC. En una realización particular, el anhídrido de ácido carboxílico activado es el anhídrido trifluoroacético, mientras que en otra realización particular, el anhídrido de ácido sulfónico es el anhídrido metanosulfónico o el anhídrido toluensulfónico.
El intermedio de fórmula general (V), si se desea, puede aislarse como una sal del ácido correspondiente al anhídrido usado en la reacción, o bien, y preferentemente, se puede hacer reaccionar en el propio medio de reacción con el derivado de 2-mercaptobencimidazol (III).
La etapa b) del procedimiento de la invención se realiza en un disolvente orgánico, tal como un disolvente clorado o un éter, preferentemente el mismo que se ha usado en la primera etapa, diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo ó 1,1,1-tricloroetano, a una temperatura entre 10ºC y 40ºC, en presencia de una base, preferentemente trietilamina o metóxido sódico. El compuesto de fórmula general (I) obtenido, si se desea, puede aislarse como un sólido precipitándolo en agua/alcohol, preferentemente en un alcohol de cadena corta, o en agua/acetona.
El compuesto de fórmula general (I) es útil como intermedio para la síntesis de derivados de [[(piridilsustituido)metil]sulfinil]bencimidazol, entre los que se encuentran unos compuestos con actividad terapéutica tales como omeprazol, lansoprazol, rabeprazol y pantoprazol. Para ello, el grupo tioeter presente en el compuesto de fórmula general (I) se oxida a un grupo sulfóxido por métodos convencionales, por ejemplo, con un agente oxidante, tal como el peróxido de hidrógeno o el percarbonato de sodio en presencia de catalizador de molibdeno, en un disolvente apropiado. En el caso de partir de un compuesto de fórmula (I) en el que R_{2} es un grupo nitro o un halógeno, se realiza la sustitución de dicho grupo nitro o halógeno por el alcoxi correspondiente previamente a la realización de la oxidación.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que R_{1} es hidrógeno o metilo, R_{2} es un grupo nitro, cloro, metoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, 3-metoxipropoxi, 3-hidroxipropoxi o 3-cloropropoxi, R_{3} es metilo o metoxi, y R_{4} es hidrógeno, metoxi o difluorometoxi.
Los compuestos de fórmula (V) constituyen un objeto adicional de esta invención. Estos compuestos pueden obtenerse por reacción del N-óxido de metilpiridina de fórmula (IV) con un anhídrido de ácido carboxílico activado de fórmula general (R_{6}CO)_{2}O o con un anhídrido de ácido sulfónico de fórmula general (R_{7}SO_{2})_{2}O, donde R_{6} y R_{7} son los definidos previamente, y pueden ser aislados si se desea como una sal del correspondiente ácido del anhídrido usado en la reacción.
Los compuestos de fórmula (V) son útiles como intermedios para la síntesis de derivados de [[(piridil sustituido)metil]tio] bencimidazol de fórmula general (I). En una realización particular, el intermedio de fórmula (V) se selecciona del grupo de compuestos de fórmula (V) en los que R_{1} es hidrógeno o metilo, R_{2} es nitro, cloro, 2,2,2-trifluoroetoxi, 3-metoxipropoxi, 3-hidroxipropoxi o 3-cloropropoxi, R_{3} es metilo o metoxi, y R_{5} es trifluoroacetiloxi, mesiloxi o tosiloxi. En una realización particular, el compuesto de fórmula (V) es un compuesto de fórmula (V) en el que R_{1} es hidrógeno, R_{2} es nitro, R_{3} es metilo y R_{5} es trifluoroacetiloxi, mesiloxi o tosiloxi. En otra realización, el compuesto de fórmula (V) es un compuesto de fórmula (V) en el que R1 es metilo, R2 es nitro, R3 es metilo y R5 es trifluoroacetiloxi, mesiloxi o tosiloxi. En otra realización particular, el compuesto de fórmula (V) es un compuesto de fórmula (V) en el que R_{1} es hidrógeno, R_{2} es nitro o cloro, R_{3} es metoxi y R_{5} es trifluoroacetiloxi, mesiloxi o tosiloxi.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención y no deben ser considerados como limitativos del alcance de la misma.
Ejemplo 1 2-[[(3-metil-4-nitro-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol
Se disuelven 10 g de N-óxido de 2,3-dimetil-4-nitropiridina en 50 ml de diclorometano y se añaden, gota a gota, 18,7 g de anhídrido trifluoroacético. Acabada la adición, se calienta a reflujo durante 4 horas. Finalizada la reacción, se destila el exceso de anhídrido y se añade el diclorometano necesario para conseguir la misma relación de disolvente que en la primera etapa. Se enfría a temperatura ambiente y se añaden 12,9 g de trietilamina y 8,9 g de 2-mercaptobencimidazol. Se mantiene a temperatura ambiente hasta finalizar la reacción. Se evapora el disolvente y se añaden 50 ml de etanol y 40 ml de agua. Se deja en agitación unos 30 minutos y se filtra. Se obtienen 7,8 g (43%) del producto deseado.
Ejemplo 2 2-[[(3-metil-4-nitro-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol
Se disuelven 10 g de N-óxido de 2,3-dimetil-4-nitropiridina en 100 ml de 1,2-dicloroetano y se añaden 15,5 g de anhídrido metanosulfónico. Se calienta a 60-70ºC durante 2 horas. Posteriormente, se añaden 4,5 g de trietilamina y se mantiene a la misma temperatura hasta finalizar la reacción. Se enfría a 25-30ºC y se añaden 13,5 g de trietilamina y 8,9 g de 2-mercaptobencimidazol. Se mantiene a temperatura ambiente durante 2-3 horas. Acabada la segunda etapa, se destila el disolvente a presión reducida y se añaden 50 ml de etanol y 38 ml de agua. Se corrige el pH a 10,5-11 con hidróxido sádico y se mantiene, a temperatura ambiente, durante 1 hora. Se filtra y se seca, obteniendo 12,9 g (72%) del producto deseado.
Ejemplo 3 Metanosulfonato de 2-mesiloximetil-3-metil-4-nitropiridina
Se disuelven 40 g de N-óxido de 2,3-dimetil-4-nitropiridina en 400 ml de 1,2-dicloroetano y se añaden 82,9 g de anhídrido metanosulfónico. Cuando la adición finaliza se calienta a reflujo durante 9 horas. Acabada la reacción, se enfría a 10ºC y el sólido se filtra. Se obtienen 76,4 g (94%) del producto deseado.
Ejemplo 4 2-[[(3-metil-4-nitro-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol
Se suspenden 20 g de metanosulfonato de 2-mesiloximetil-3-metil-4-nitropiridina en 200 ml de cloroformo y se enfría a 5-10ºC, añadiendo entonces 13,3 g de trietilamina y 8,78 g de 2-mercapto-1H-bencimidazol. La mezcla se calienta a 20ºC durante 3 horas y, al finalizar la reacción, el disolvente se evapora bajo presión reducida. 50 ml de etanol y 37 ml de agua se añaden al residuo y se basifica con hidróxido sódico al 25%. Se filtra y se seca, obteniendo 14,4 g (82%) del producto deseado.
Ejemplo 5 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol
Se disuelven 2,5 g de N-óxido de 2,3-dimetil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridina en 25 ml de 1,2-dicloroetano y se añaden 4,1 g de anhídrido metanosulfónico. Se calienta a reflujo durante 3 horas. Se enfría a temperatura ambiente y se añaden 3,73 g de trietilamina y 1,7 g de 2-mercaptobencimidazol. Se mantiene a la misma temperatura hasta finalizar la reacción. Se elimina el disolvente a presión reducida y se cristaliza el residuo con etanol/agua (1:1). Se obtienen 1,5 g (38%) del producto deseado.
Ejemplo 6 2-[[[3-metil-4(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol
Se añaden 228 g de 2,2,2-trifluoroetanol sobre una mezcla de 260 g de carbonato potásico y 342 ml de acetonitrilo. Seguidamente se cargan 114 g de [2-[[(3-metil-4-nitro2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol] y se calienta a reflujo durante 12-15 horas. Finalizada la reacción se filtra la suspensión y se evapora el disolvente a presión reducida. Se adicionan 137 ml de acetona y 547 ml de agua calentando a reflujo durante 1 hora. Se enfría y se filtra. Se obtienen 116 g (86%) del compuesto deseado.
Ejemplo 7 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
Se disuelven 10 g de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol en 50 ml de metanol y se añaden 0,3 g de molibdato amónico. Se enfría la disolución a 10ºC, se adicionan poco a poco 3,35 g de percarbonato sódico y se mantiene en agitación a la misma temperatura durante 15 horas. Finalizada la reacción, se añaden 250 ml de agua y se ajusta el pH de la mezcla a 10 con ácido acético al 10%. Se mantiene en agitación durante 1 hora y se filtra el sólido obtenido, que se lava con agua y se seca en estufa de vacío a 60ºC, obteniendo 9,4 g de lansoprazol (90%).
Ejemplo 8 2-[[(3,5-dimetil-4-nitro-2-piridinil)metil]tio]-5-metoxi-1H-bencimidazol
Se disuelven 10 g de N-Óxido de 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina en 100 ml de 1,2-dicloroetano y se añaden 19,1 g de anhídrido metanosulfónico. Se calienta a reflujo durante 6 horas. Posteriormente, se enfría a 15-20ºC y se añaden 22,3 g de trietilamina y 8,9 g de 2-mercapto-5-metoxibencimidazol. Se mantiene a temperatura ambiente durante 2-3 horas. Acabada la segunda etapa, se destila el disolvente a presión reducida y se añaden 25 ml de metanol, se calienta a reflujo y se añaden 25 ml de agua. Se enfría a temperatura ambiente y se mantiene durante 2 horas. Se filtra y se seca, obteniendo 14,7 g (78%) del producto deseado.
\newpage
Ejemplo 9 2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridinil)metil]tio]-5-metoxi-1H-bencimidazol
Se prepara una disolución de 24 g de metóxido sódico en 60 ml de metanol y se adiciona sobre la mezcla de 1,25 g de cloruro de trietilbencilamonio y 25 g de 2-[[(3,5-dimetil-4-nitro-2-piridinil)metil]tio]-5-metoxi-1H-bencimidazol en 40 ml de metanol. Seguidam ente, se calienta a reflujo durante 6-10 horas. Finalizada la reacción, se adiciona agua y se extrae el producto en diclorometano. Se evapora el disolvente y se obtienen 10,6 g (89%) del compuesto deseado.
Ejemplo 10 Metanosulfonato de 2-mesiloximetil-3,5-dimetil-4-nitropiridina
Se disuelven 50 g de N-óxido de 2,3,5-trimetil-4-nitropiridina en 250 ml de cloroformo y se añaden 95,8 g de anhídrido metanosulfónico. Se calienta a reflujo durante 4 horas. Acabada la reacción, el disolvente se evapora a presión reducida y se añaden 75 ml de isopropanol, se enfría a 5ºC y el sólido se filtra. Se obtienen 82,4 g (84%) del producto deseado.
Ejemplo 11 2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridinil)metil]tio]-5-metoxi-1H-bencimidazol
Se suspenden 275 g de metanosulfonato de 2-mesiloximetil-3,5-dimetil-4-nitropiridina en una solución de 83 g de metóxido sódico en 1.37 l de metanol a -10ºC. Se añaden 139 g de 2-mercapto-5-metoxi-1H-bencimidazol. La mezcla se calienta a 20ºC durante 6 horas, se añaden 250 g de métoxido sódico y se calienta a reflujo durante 16 horas. Se añade agua y se extrae con diclorometano. El disolvente orgánico se elimina a presión reducida, proporcionando un aceite, que se disuelve en 468 ml de metanol dando 648 g (92%) del producto deseado en solución.
Ejemplo 12 2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-5-metoxi-1H-bencimidazol
Se disuelven 30 g de 2-[[(3,5-dimetil-4-metoxi-2-piridinil)metil]tio]-5-metoxi-1H-bencimidazol en 150 ml de metanol y se añaden 0,9 g de molibdato amónico. Se enfría a 10ºC y se adicionan lentamente 11,7 g de percarbonato sódico. Se mantiene a aquella temperatura durante 15 horas, tras las cuales se añaden lentamente 450 ml de agua y se ajusta a pH 8,6 con ácido acético del 10%. El sólido formado se filtra y se lava con agua y acetona. Después de secar en estufa de vacío a 30-35ºC se obtienen 25,4 g de omeprazol (81%).
Ejemplo 13 Metanosulfonato de 2-mesiloximetil-3-metoxi-4-nitropiridina
Se disuelven 510 mg de N-óxido de 2-metil-3-metoxi-4-nitropiridina en 5 ml de cloroformo. Se añaden 625 mg de anhídrido metanosulfónico y se calienta a reflujo durante 6 horas. El disolvente se evapora hasta sequedad a presión reducida y se añaden 3 ml de isopropanol, se enfría a -5ºC y el sólido se filtra, proporcionando 666 mg (67%) del producto deseado.
Ejemplo 14 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol
Se suspenden 2.0 g de metanosulfonato de 2-mesiloximetil-3-metoxi-4-nitropiridina en una solución de 0,60 g de metóxido sódico en 10 ml de metanol a 0ºC. Se añaden 1.2 g de 5-difluorometoxi-2-mercapto-1H-bencimidazol y se calienta a 20ºC durante 3 horas, añadiendo entonces 1.80 g de métoxido sódico y calentando a reflujo durante 12 horas. El residuo se disuelve en agua y se extrae con diclorometano. Se añade agua y se neutraliza con ácido acético, evaporando entonces hasta sequedad a presión reducida proporcionando 1.82 g (67%) del producto deseado.
Ejemplo 15 Metanosulfonato de 4-cloro-2-mesiloximetil-3-metoxipiridina
Se disuelven 310 mg de N-óxido de 4-cloro-2-metil-3-metoxipiridina en 3.1 ml de cloroformo. Se añaden 625 mg de anhídrido metanosulfónico y se calienta a reflujo durante 17 horas. El disolvente se evapora hasta sequedad a presión reducida y se añade 1 ml de isopropanol. Se enfría a -5ºC y el sólido se filtra, proporcionando 294 mg (47%) del producto deseado.
Ejemplo 16 2-[[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metil]tio]-5-difluorometoxi-1H-bencimidazol
Se suspenden 280 mg de metanosulfonato de 4-cloro-2-mesiloximetil-3-metoxipiridina en 1,5 ml de metanol y se enfría a 0ºC. Se añaden 0,31 ml de trietilamina y 135 mg de 5-difluorometoxi-2-mercapto-1H-bencimidazol. Se calienta a 20ºC durante 5 horas, evaporando a sequedad a presión reducida. El residuo se disuelve en cloroformo y se lava con bicarbonato sódico al 10% y con ácido acético al 2%. Se separa la fase orgánica y el disolvente se evapora a presión reducida, proporcionando 253 mg (81%) del producto deseado.
Ejemplo 17 2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio]-5-difluorometoxi-1H-bencimidazol
Se disuelven 200 mg 2-[[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)metil]tio]-5-difluorometoxi-1H-benzimidazol en 1 ml de metanol y se añaden 224 mg de metóxido sódico. Se calienta a reflujo durante 24 horas, y se enfría a 20ºC, añadiendo entonces 10 ml de cloroformo y lavando con bicarbonato sódico al 10% y con ácido acético al 2%. Se separa la fase orgánica y el disolvente se evapora a presión reducida, proporcionando 116 mg (61%) del producto deseado.
Ejemplo 18 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
Se disuelven 310 mg de 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol en 1,5 ml de metanol y se añaden 12 mg de molibdato amónico. Se enfría a 5ºC, se adicionan 0,11 g de percarbonato sódico y se mantiene a aquella temperatura durante 4 horas. Acabada la reacción se añaden 3 ml de agua, calentando entonces a 20ºC y ajustando a pH 7,5 con ácido acético. La mezcla se extrae con 5 ml de diclorometano, separando la fase orgánica que se lava con 10 ml de agua. El disolvente se evapora a presión reducida, proporcionando 274 mg de pantoprazol (88%).
Ejemplo 19 2-[[(3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol
Se suspenden 50,0 g de 2-[[(3-metil-4-nitro-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol y 69,0 g de carbonato potásico en 150 ml de 3-metoxi-1-propanol y 50 ml de isopropanol. La mezcla se calienta a 85ºC durante 48 horas y se enfría a 20ºC. Se adicionan 1,5 l de cloroformo y se filtra la suspensión obtenida. Las aguas de cloroformo se lavan con agua y la fase orgánica se separa, evaporando hasta sequedad a presión reducida. Se obtiene un aceite marrón que fue purificada por cromatografía en columna para proporcionar 6,5 g (11%) del producto deseado.
Ejemplo 20 2-[[[(3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
Se disuelven 23 g de 2-[[(3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol en 11,5 ml de metanol y se añaden 90 mg de molibdato amónico. La solución se enfría a 5ºC, se adicionan 0,87 g de percarbonato sódico y se mantiene a aquella temperatura durante 6 horas. Acabada la reacción se añaden 22 ml de agua. Se calienta a 20ºC y se ajusta a pH 7,5 con ácido acético. La mezcla se extrae con 50 ml de diclorometano, separando la fase orgánica que se lava con 100 ml de agua. El disolvente se evapora a presión reducida, proporcionando 2.0 g de rabeprazol
(81%).
Ejemplo 21 2-[[[(4-3-hidroxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]metil]tio]-1H-bencimidazol
Se suspenden 20,0 g de 2-[[(3-metil-4-nitro-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol y 27,6 g de carbonato potásico en 60 ml de 1,3-propanodiol. La mezcla se calienta a 60ºC durante 29 horas y entonces se enfría a 20ºC. Se adicionan 200 ml de agua, 160 ml de diclorometano y 80 ml de metanol, separando la fase orgánica y extrayendo la fase acuosa con diclorometano. Las fases orgánicas se juntan, añadiendo 200 ml de agua e hidróxido sódico al 25% hasta pH 14. La fase orgánica se separa y se extrae dos veces con 100 ml de agua. Los extractos acuosos se juntan añadiendo ácido clorhídrico al 10% hasta pH 6,5; se añaden 150 ml de diclorometano y 150 ml de metanol, separando la fase orgánica y evaporando hasta sequedad a presión reducida para proporcionar 6,41 g (29%) del producto deseado.
\newpage
Ejemplo 22 2-[[[(4-3-hidroxipropoxi)-3-metil-2-piridinil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol
Se disuelven 2,2 g de 2-[[[(4-(3-hidroxipropoxi)-3-metil-2-piridinil)metil]tio]-1H-bencimidazol en 11,5 ml de metanol y se añaden 90 mg de molibdato amónico. La solución se enfría a 5ºC, se adicionan 0,87 g de percarbonato sódico y se mantiene a aquella temperatura durante 6 horas. Acabada la reacción se añaden 22 ml de agua. Se calienta a 20ºC y se ajusta a pH 7,5 con ácido acético. La mezcla se extrae con 150 ml de diclorometano, separando la fase orgánica. El disolvente se evapora a presión reducida, proporcionando 2.0 g (86%) del producto deseado.

Claims (22)

1. Un procedimiento para la obtención de derivados de [[(piridil sustituido)metil]tio]bencimidazol, de fórmula general (I)
9
donde
cada uno de R_{1}, R_{3} y R_{4}, independientemente entre sí, es hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxi fluorado de 1 a 6 átomos de carbono, y
R_{2} es un grupo nitro, un halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi halogenado de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo -O-(CH_{2})_{n}-OR_{8}, donde n es un número entero entre 1 y 6, ambos inclusive, y R_{8} representa un hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
que comprende:
a) hacer reaccionar un N-óxido de metilpiridina de fórmula general (IV)
10
donde
R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados previamente mencionados;
(i) con un anhídrido de ácido carboxílico activado de fórmula general (R_{6}CO)_{2}O, donde R_{6} es un grupo alquilo halogenado, o (ii) con un anhídrido de ácido sulfónico de fórmula general (R_{7}SO_{2})_{2}O, donde R_{7} es un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado o un grupo arilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en un disolvente orgánico, para dar un intermedio de fórmula general (V) o su correspondiente sal
11
donde;
R_{1}, R_{2} y R_{3} tienen los significados previamente mencionados; y
R_{5} es OCOR_{6} u OSO_{2}R_{7}, donde R_{6} y R_{7} tienen los significados previamente mencionados; y
b) hacer reaccionar dicho intermedio de fórmula general (V) con un derivado de 2-mercaptobencimidazol de fórmula general (III)
12
donde
R_{4} es el definido previamente,
en presencia de una base, en un disolvente orgánico, para dar el compuesto de fórmula general (I).
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho disolvente orgánico utilizado en la etapa a) se selecciona entre un disolvente clorado y un éter.
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que dicho disolvente orgánico es diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo ó 1,1,1-tricloroetano.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura entre 20ºC y 90ºC.
5. Procedimiento según la reivindicación 4, en el que la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura entre 60ºC y 84ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho anhídrido de ácido carboxílico activado es el anhídrido trifluoroacético.
7. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho anhídrido de ácido sulfónico es el anhídrido metanosulfónico o anhídrido toluensulfónico.
8. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho disolvente orgánico utilizado en la etapa b) se selecciona entre un disolvente clorado, un éter y un alcohol.
9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que dicho disolvente orgánico es diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, 1,1,1-tricloroetano o metanol.
10. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho intermedio de fórmula general (V) se hace reaccionar en el mismo medio de reacción que el utilizado para la etapa a) con el derivado de 2-mercaptobencimidazol de fórmula general (III).
11. Procedimiento según la reivindicación 1, en la que dicho intermedio de fórmula general (V), o su correspondiente sal, se aísla antes de hacer que reaccione con el derivado de 2-mercaptobencimidazol de fórmula general (III).
12. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la etapa b) tiene lugar a una temperatura entre 10ºC y 40ºC.
13. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicha base es trietilamina o metóxido sódico.
14. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto de fórmula general (I) se aísla como un sólido por precipitación en agua/alcohol o agua/acetona.
15. Un procedimiento para la obtención de derivados de [[(piridil sustituido)metil]sulfinil]bencimidazol con actividad terapéutica, que comprende la oxidación del grupo tioéter presente en el derivado de [[(piridil sustituido)metil]tio]bencimidazol, de fórmula general (I), obtenido según el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
\newpage
16. Un procedimiento según la reivindicación 15, en el que dicho derivado de [[(piridil sustituido)metil]tio]bencimidazol es un compuesto de fórmula general (I) en el que R_{2} es un grupo nitro o un halógeno, y dicho procedimiento implica efectuar la sustitución de dicho grupo nitro o halógeno por el grupo alcoxi correspondiente, para obtener un compuesto de fórmula general (I) en el que R_{2} es un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi halogenado de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo -O-(CH_{2})_{n}-OR_{8}, donde n es un número entero entre 1 y 6, ambos inclusive, y R_{8} representa hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, antes de realizar la oxidación del grupo tio presente en dicho compuesto de fórmula general (I).
17. Un compuesto de fórmula general (V) y sus sales correspondientes
13
donde:
cada uno de R_{1} y R_{3}, independientemente entre sí, es hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;
R_{2} es un grupo nitro, un halógeno, un grupo alcoxi halogenado de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo -O-
(CH_{2})_{n}-OR_{8}, donde n es un número entero entre 1 y 6, ambos inclusive, y R_{8} representa hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y
R_{5} es OCOR_{6} o OSO_{2}R_{7}, donde R_{6} es un grupo alquilo halogenado y R_{7} es un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado o un grupo arilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo.
18. Compuesto según la reivindicación 17, en el que R_{1} es hidrógeno o metilo, R_{2} es nitro, cloro, 2,2,2-trifluoroetoxi, 3-metoxipropoxi, 3-hidroxipropoxi o 3-cloropropoxi, R_{3} es metilo o metoxi, y R_{5} es trifluoroacetiloxi, mesiloxi o tosiloxi.
19. Compuesto según la reivindicación 17, en el que R_{1} es hidrógeno, R_{2} es nitro, R_{3} es metilo y R_{5} es trifluoroacetiloxi, mesiloxi o tosiloxi.
20. Compuesto según la reivindicación 17, en el que R_{1} es metilo, R_{2} es nitro, R_{3} es metilo y R_{5} es trifluoroacetiloxi, mesiloxi o tosiloxi.
21. Compuesto según la reivindicación 17, en el que R_{1} es hidrógeno, R_{2} es nitro o cloro, R_{3} es metoxi y R_{5} es trifluoroacetiloxi, mesiloxi o tosiloxi.
22. Un procedimiento para la obtención de un compuesto de fórmula general (V), que implica hacer reaccionar un N-óxido de metilpiridina de fórmula general (IV)
14
donde:
cada uno de R_{1} y R_{3}, independientemente entre sí, es hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y
\newpage
R_{2} es un grupo nitro, un halógeno, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi halogenado de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo -O-(CH_{2})_{n}-OR_{8}, donde n es un número entero entre 1 y 6, ambos inclusive, y R_{8} representa hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;
con (i) un anhídrido de ácido carboxílico activado de fórmula general (R_{6}CO)_{2}O, donde R_{6} es un grupo alquilo halogenado, o (ii) con un anhídrido de ácido sulfónico de fórmula general (R_{7}SO_{2})_{2}O, donde R_{7} es un grupo alquilo, un grupo alquilo halogenado o un grupo arilo, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo, en un disolvente orgánico.
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