ES2264362B1 - "procedimiento para la obtencion de derivados de 2-(2-piridinilmetilsufinil-1h-benzimidazoles". - Google Patents

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Abstract

Procedimiento para la obtención de derivados de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles. La invención se refiere a un nuevo procedimiento para obtener derivados de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles de fórmula general (I) útiles como inhibidores de la secreción ácida o como agentes antiulcerosos, donde cada uno de R1, R2 y R4, independientemente entre sí, es un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (ambos fluorados o no) y R3 un alquilo o alquil-éter de 1 a 5 átomos de carbono (ambos fluorados o no), que consiste en la reacción de 2-[(4-cloro-2-piridinil)metilsulfinil]-1H-benzimidazoles con un alcohol en DMSO/NaOH o en DMSO/NaOH//Na20. Los compuestos (I) obtenidos son: pantoprazol, rabeprazol y, lansoprazol.

Description

Procedimiento para la obtención de derivados de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a un nuevo procedimiento para obtener derivados de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles de fórmula general (I) útiles como inhibidores de la secreción ácida o como agentes antiulcerosos,
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1
donde cada uno de R_{1}, R_{2} y R_{4}, independientemente entre sí, es un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (ambos fluorados o no) y R_{3} un alquilo o alquil-éter de 1 a 5 átomos de carbono (ambos fluorados o no).
Antecedentes de la invención
La preparación de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles (I) se lleva a cabo básicamente mediante 2 procesos:
1) Oxidación de los correspondientes 2-(2-piridinilmetiltio)-1H-benzimidazoles (II) (Esquema 1) mediante una gran diversidad de agentes oxidantes.
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Esquema 1
2
donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen los mismos significados expresados anteriormente.
2) Substitución nucleófila de un grupo saliente (NO_{2}, Br, Cl) de la posición 4 del anillo de piridina del correspondiente 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazol 4-sustituido (III) por un radical alcoxi (Esquema 2) mediante un alcóxido comercial o preparado a partir de un alcohol y una base.
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Esquema 2
3
teniendo R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} los mismos significados expresados anteriormente y X siendo Br, Cl o NO_{2}.
Siendo el proceso del esquema 1 el más usado (EP 174726, EP 0268956, EP 0005129 y EP 166287), oxidando con ácido m-CPB o derivados halogenados oxidantes, adolece sin embargo, del problema de la sobreoxidación: a) del átomo de azufre para dar la correspondiente sulfona, b) de los átomos de nitrógeno para dar N-óxidos y c) de la sobreoxidación simultánea de los átomos de nitrógeno y azufre. También cabe mencionar otros subproductos derivados de transposiciones en medio ácido, cuando el oxidante es un perácido o tiene carácter ácido, adiciones de halógeno cuando se utilizan agentes halogenados como oxidantes, etc.
Para obviar estos problemas se han propuesto diferentes agentes oxidantes, los cuales permiten reducir o eliminar alguna de estas impurezas por debajo del nivel de los métodos previamente conocidos, muchas veces a costa de incrementar alguna otra. La gran cantidad de nuevos métodos de oxidación de 2-(2-piridinilmetil-tio-1H-benzimidazoles) (III) que van apareciendo en la bibliografía indica que este tema aún no está bien resuelto. Así, por ejemplo, se ha oxidado con H_{2}O_{2}/V^{2+} para obtener Lansoprazol (EP 0302720), con perborato sódico o clorosuccinimida para obtener Rabeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol y Omeprazol (EP 1300406), con percarbonato sódico/Mo^{2+} para obtener Omeprazol, Rabeprazol, Lansoprazol y Pantoprazol (WO 01/79194) o con hidroperóxido de t-butilo/V^{2+} para obtener Pantoprazol, Rabeprazol, Lansoprazol y Omeprazol (WO 02/062786).
La preparación de los sulfuros de partida (II), presenta también ciertos inconvenientes. Así, por ejemplo, en EP 174726 se describe un proceso de obtención de Lansoprazol partiendo de la 2,3-dimetil-4-nitropiridina N-óxido y en la EP 0268956 un proceso de obtención de Rabeprazol partiendo de la 4-cloro-2,3-dimetilpiridina N-óxido según los esquemas 3a y 3b.
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Esquema 3a
4 
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Esquema 3b
5 
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El trifluoroetanol y el 3-metoxipropanol son reactivos muy caros, que al ser introducidos en los primeros estadios de la síntesis afectan al coste final del producto debido a las pérdidas que se van produciendo en cada paso.
En el esquema 3a otra desventaja es la utilización de CF_{3}CH_{2}OH en exceso (como disolvente) o bien el empleo de HMPT como disolvente, siendo este último cancerígeno y no apto para una producción industrial.
En el esquema 3b, se utiliza el 3-metoxipropanol prácticamente en cantidades estequiométricas, pero el rendimiento es sólo del 18,9% y después de una purificación cromatográfica. Por otra parte, el HNa es un reactivo peligroso cuando es usado a escala industrial.
Por lo tanto, queda claro que la preparación de estos intermedios es un proceso caro y poco eficiente, lo que repercute en el coste final de los productos.
Otra manera de preparar los sulfuros II se describe en el esquema 4.
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Esquema 4
6
donde R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} tienen los mismos significados mencionados anteriormente; X es Cl o NO_{2}; y R_{3}OH es metanol, trifluoroetanol, 3-metoxipropanol o 1,3-propanodiol.
Habitualmente suele emplearse CH_{3}ONa en MeOH solo o diluido en un disolvente polar (WO 01/79194, ES 2026761 y WO 02/28852) o bien K_{2}CO_{3} en un disolvente polar y el alcohol a introducir (WO 01/79194). El proceso transcurre con rendimientos moderados (61-86%) cuando se utilizan alcoholes reactivos (CF_{3}CH_{2}OH, MeOH), pero disminuye drásticamente al 11% en el caso del 3-metoxipropanol y al 29% en el caso del 1,3 propanodiol. Los rendimientos se refieren a producto crudo, excepto para el 3-metoxipropanol, que corresponde al obtenido después de una purificación cromatográfica. Obviamente, la producción industrial de rabeprazol por este método es económicamente desfavorable debido a los bajos rendimientos con los reactivos mencionados: 3-metoxipropanol o 1,3-propanodiol. Además, dado que el siguiente y el último paso es la oxidación de los sulfuros II (obtenidos por cualquiera de los dos métodos anteriores) a sulfóxidos (I), estos procesos adolecen también de los correspondientes problemas ya mencionados de formación de sulfonas y N-óxidos como productos secundarios.
Como alternativa a los procesos de oxidación, se han desarrollado, por varios laboratorios farmacéuticos, vías sintéticas alternativas, resumidas en el esquema 2. Así, se han reivindicado procedimientos de obtención de Lansoprazol (ES 2060541) o Rabeprazol (WO 01/04109) a partir de [[(4-cloro-3-metil-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol; de Lansoprazol (ES 2023609, ES 2037608, ES 2037609) a partir de [[(4-bromo-3-metil-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol o bien de [[(3-metil-4-nitro-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol; y de omeprazol (EP 1300406, WO 03/097606) a partir de 5-metoxi-2-[[(3,5-dimetil-4-nitro-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol, mediante la substitución nucleófila de los substituyentes Cl, Br o NO_{2} de la posición 4 del anillo de piridina mediante un alcóxido comercial o preparado "in situ" a partir de un alcohol y base y en solución de un disolvente polar, que puede ser el propio alcohol.
Las metódicas experimentales detallan las combinaciones de bases y disolventes siguientes:
HNa/DMF, t-BuOK/DMF y HNa/DMSO para la obtención de Lansoprazol y de HNa/DMF para la obtención de Rabeprazol a partir de los 4-cloroderivados; CO_{3}K_{2}/Piridina, CF_{3}CH_{2}OH/t-BuOK, CF_{3}CH_{2}OH/NaOH y K_{2}CO_{3}/DMF para la obtención de Lansoprazol a partir del 4-bromoderivado; CF_{3}CH_{2}OH/T-BuOK, CF_{3}CH_{2}OH/NaOH y K_{2}CO_{3}/
DMF para la obtención de Lansoprazol a partir del 4-nitroderivado; y CH_{3}ONa/CH_{3}OH/DMSO para la obtención de Omeprazol a partir de su correspondiente 4-nitroderivado.
En las diversas patentes antes mencionadas se reivindican una mayor variedad de bases y disolventes, pero las únicas combinaciones expresamente reivindicadas son algunas de los anteriormente expuestas.
Cuando se considera una producción industrial de estos 2-(2-piridinilmetilsulfinil)- 1H-benzimidazoles la mayoría de las combinaciones anteriores presentan serias desventajas:
a)
El HNa es un reactivo caro y peligroso (se desprende H_{2} por reacción con alcoholes o H_{2}O).
b)
Si bien es compatible con DMSO, no lo es con la DMF, ya que se han descrito explosiones incluso para reacciones a 25ºC (Chem. Eng. News, 60(28), 5; 60(37), 1 (1982)).
c)
La baja acidez del 3-metoxipropanol hace que la formación del correspondiente alcóxido sólo se realice eficientemente empleando HNa.
d)
Los procedimientos para obtener lansoprazol basados en la utilización de CF_{3}CH_{2}OH como solvente no son útiles desde un punto de vista económico.
e)
Los procedimientos que utilizan alcóxidos (t-BuOK, CH_{3}ONa) también utilizan reactivos más caros y más peligrosos que los que utilizan CO_{3}K_{2} o NaOH.
f)
Como productos de partida los 4-bromo y 4-nitroderivados, aunque más reactivos, son más caros y menos estables que los 4-cloroderivados, siendo estos últimos los aconsejables.
g)
El perfil de impurezas tampoco resulta adecuado para una fácil obtención de unos productos farmacéuticamente aceptables y con buenos rendimientos.
De lo dicho anteriormente, se constata la necesidad de nuevos métodos para una producción industrial de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazoles en base a reactivos y disolventes más seguros, rendimientos elevados, buen perfil de impurezas y reactivos baratos y no tóxicos. Por otra parte, el nivel actual de exigencia de la industria farmacéutica obliga a la obtención de productos finales muy puros, con impurezas incluso por debajo del 0,1% respecto al producto principal, resultados difícilmente alcanzables con los conocimientos actuales, por lo menos, sin laboriosos procedimientos de purificación, que repercuten en el rendimiento y coste del producto final. Por todo ello, se hace necesario buscar nuevos procedimientos sintéticos que conduzcan a un producto final de elevada pureza, para simplificar las operaciones de purificación e incrementar así los rendimientos. Estos nuevos procedimientos deben tender también, no sólo a formar pocas impurezas, evitando las que son difíciles de separar por la tendencia a formar cristales mixtos con el producto a obtener, caso de los sulfóxidos y los subproductos de sobreoxidación (EP 1300406 y F.G. Bordwell, J.A.C.S., 79, 717, 1957), sino a que las impurezas que se forman sean fácilmente eliminables mediante técnicas sencillas como: la cristalización, la mayor insolubilidad en el disolvente de cristalización, la extracción con disolventes y la precipitación a diferentes pH. Se excluye así la cromatrografía debido a su elevado coste
industrial.
Sorprendentemente, los autores de esta invención han descubierto que cierta combinación de disolvente y base permite la substitución nucleófila de la posición 4 del anillo de piridina por un alcohol, con buenos rendimientos y especialmente con un excelente perfil de impurezas, que hacen el proceso de gran utilidad a escala industrial.
La descripción en algunas patentes de forma genérica de reactivos y disolventes lleva a combinaciones que sólo permiten el proceso parcialmente en algunos casos y, en otros, prácticamente no ocurre. Así por ejemplo en la patente WO 01/04109, en la que se hace una enumeración amplia de la combinación de disolventes polares como DMF, DMSO, dioxano, metiletilcetona, tetrahidrofurano, diglime, acetonitrilo, piridina, N-metilpirrolidona o HMPT, con bases como HNa, t-BuOK, Na, NaOH, KOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3} y diisopropilamina, para llevar a cabo la obtención de derivados H+/K+, el uso, por ejemplo, de DMF/HNa es demostrado para la obtención de Rabeprazol y es reivindicado específicamente, sin embargo, combinaciones como DMF/NaOH y DMF/KOH, formadores de agua en la preparación del alcoholato, no permiten el proceso, aún a pesar de indicarse como posibles. La combinación DMF/HNa, independientemente de su demostrada utilidad en dicha patente, cae en el ámbito general de la bibliografía química relativa a sustituciones en medios apróticos y anhidros, especialmente con alcóxidos débiles con el fin de exaltar la acidez del alcohol para su posterior conversión en alcoholato como responsable del desplazamiento del 4-halógeno. Por otra parte estas transformaciones en medio anhidro de los 2-(4-halo-2-piridinilmetilsulfinil)-1H- benzimidazoles llevan a una formación importante de impurezas por lo que los productos obtenidos requieren de varios pasos de purificación adicionales dando lugar a una pérdida adicional de rendimiento
global.
Compendio de la invención
Para solventar los problemas anteriormente expuestos, los inventores de esta solicitud de patente han realizado intensas investigaciones y han descubierto que, sorprendentemente, son posibles los procesos de sustitución de los 4-halógenos mencionados en medios no anhidros por adecuada selección de los reactivos y de las condiciones de reacción y de que, además, más sorprendentemente, presentan ventajas sobre los otros. Así, las combina-
ciones:
\quad
DMSO/NaOH
\quad
DMSO/NaOH//Na_{2}O
reaccionando sobre un 2-[[(4-cloro-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol permiten la fácil substitución del átomo de cloro de la posición 4 por un alcohol con buenos rendimientos, un perfil de impurezas adecuado para obtener un producto del 99% con una sola cristalización, siendo la reacción de fácil aplicabilidad industrial (Esquema 2). La función del Na_{2}O es acelerar la reacción cuando el alcohol es poco reactivo.
Dichas combinaciones de reactivos son nuevas en la bibliografía, puesto que no han sido aplicadas ni reivindicadas y, por tanto, hasta la fecha, no se conocen los beneficios que proporcionan.
Las patentes: WO 01/04109, ES 2060541, ES 2023609, ES 2037608, ES 2037609 y WO 02/28852 describen las siguientes bases: NaOH, t-BuOK, Na, KOH, Na_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, (iso-Pr)_{2}Et-N, CH_{3}OK, CH_{3}ONa y NaOH y los siguientes disolventes: DMF, dimetilacetamida, dioxano, metiletilcetona, THF, diglime, acetonitrilo, pyridina, N-metilpirrolidona, HMPT y DMSO. A pesar de esto, las combinaciones HNa o t-BuOK/DMF o DMSO (ES 2060541), la combinación HNa/DMF (WO 01/04109) y CH_{3}ONa/DMF o dimetilacetamida (WO 02/28852) son las únicas reivindicadas y específicamente mencionadas en los ejemplos de las susodichas patentes, que además son las únicas que utilizan los 2-[[(4-cloro-2- piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazoles como productos de partida. Alguna descripción de que la combinación DMSO/NaOH es específicamente mejor que algunas de las bases o disolventes mencionados no se ha encontrado, ni tampoco sugiriendo la excelencia de dicha combinación. La descripción de que la presencia de Na_{2}O como esencial, preferible o simplemente favorecedora tampoco ha sido hallada. Además, la indicación de que los 2-(4-nitro)- y los 2-[[(4-bromo-2- piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazoles sean de selección a los 4-cloroderivados no ha sido informada. Por otra parte, no resulta obvio que la combinación de una base como el NaOH, poco adecuada para formar los alcoholatos correspondientes frente a los más activos como hidruros, t-BuOk, metal, etc. y el grupo saliente menos activo (Cl) frente a los más activos (Br o NO_{2}), presente unos excelentes resultados en cuanto a rendimientos y purezas.
Los reactivos DMSO/NaOH o DMSO/NaOH/Na_{2}O combinados con el uso de 2-[[(4-cloro-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazoles proporcionan las siguientes ventajas:
-
El NaOH es una de las bases más baratas. Además, no deja residuos tóxicos, no es explosiva y no genera gases explosivos (cosa que no ocurre, por ejemplo, con el HNa). También es más manipulable que bases de peligrosidad intermedia como el t-BuOK o el CH_{3}ONa.
-
La combinación DMSO/NaOH es suceptible de usarse con alcoholes poco ácidos como el 3-metoxipropanol (la combinación DMF/NaOH no reacciona).
-
El uso de Na_{2}O permite que se acelere la reacción con los alcoholes poco ácidos, lo que redunda en una menor cantidad de impurezas.
-
Se pueden obtener los compuestos (I) objeto de esta patente con riqueza superior al 99% después de una cristalización.
-
La introducción de alcoholes especialmente caros, como el 2,2,2-trifluoroetenol o el 3-metoxipropanol, se hace en el último paso de síntesis y no se utilizan como disolvente.
-
No es necesario usar o preformar el alcóxido del alcohol que se usa como reactivo.
-
Los 2-[[(4-cloro-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazoles se pueden preparar muy puros, (incluso con riquezas del 99,5% y niveles de sulfona y N-óxidos por debajo del 0,1%), lo que permite obtener unos niveles de estas impurezas muy bajos respecto a los productos finales obtenidos por oxidación de los correspondientes sulfuros.
-
La reacción, usando NaOH de base, es mucho más rápida en DMSO que en otros disolventes polares apróticos. Por ejemplo, en DMF no hay reacción, en otros disolventes, tras un progreso importante de la reacción, ésta se ralentizan mucho, siendo la N-metilpirrolidona el mejor después del DMSO, pero la N-metilpirrolidona, otras amidas del mismo tipo o ureas substituidas, a diferencia de DMSO provocan el incremento de ciertas impurezas, muy difíciles de eliminar en una sola recristalización, obligando a nuevas cristalizaciones con la consiguiente pérdida de rendimiento.
-
Otros hidróxidos alcalinos como el KOH o CsOH, dan resultados peores, mientras que bases como LiOH, K_{2}CO_{3} o Ba(OH)_{2} reaccionan sólo parcialmente o no reaccionan. El t-BuOK o el CH_{3}ONa no presentan ninguna mejora ni ventaja respecto al NaOH, son más caras y difíciles de manipular. El t-BuOK, que puede usarse como reactivo o como substituto del Na_{2}O, produce sin embargo un perfil de impurezas más elevado.
-
De otras bases como el NaH, NaNH_{2} o Na ya se ha mencionado su extrema peligrosidad a la hora de manipular grandes cantidades de reactivo.
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Finalmente cabe señalar que las condiciones de las patentes ES 20233609 y ES 20376088/ES 2037609 aplicadas a los 2-[[(4-cloro-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazoles no llevan a reacción, como sí ocurre y se reivindica en las susodichas patentes para los correspondientes 4-bromo y 4-nitroderivados.
El objeto de esta invención lo constituye un procedimiento par la obtención de derivados de 2-[[(4-alcoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazoles de fórmula general (I) basado en el uso de los reactivos DMSO/NaOH o DMSO/NaOH//Na_{2}O y un alcohol sobre 2-[[(4-cloro-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazoles.
Un objeto adicional de esta invención lo constituye el hecho de que el procedimiento sea fácilmente industrializable.
\newpage
Descripción detallada de la invención
La presente invención es un método para producir sulfóxidos de fórmula (I).
7
el cual comprende la substitución nucleófila del átomo de cloro de la posición 4 del anillo de piridina de un clorosulfóxido (III) por un alcohol en presencia de NaOH o NaOH/Na_{2}O y en disolución de DMSO,
8
donde cada uno de R_{1}, R_{2} y R_{4}, independientemente entre sí, es un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono (ambos grupos fluorados o no) y R_{3} un alquilo de 1 a 5 átomos de carbono (fluorado o no) o un grupo alquil-éter tipo (CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}CH_{3}) de 1 a 5 átomos de carbono.
Más concretamente, cuando R_{1}=H, R_{2}= OCH_{3}, R_{3}= CH_{3} y R_{4}= OCHF_{2} se obtiene Pantoprazol: 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (EP 166287) a partir del correspondiente 5-difluorometoxi-2-[[(4-cloro-3-metoxi-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (WO 2002028852); cuando R_{1}=H, R_{2}= CH_{3}, R_{3}= CH_{2}CH_{2}CH_{2}OCH_{3} y R_{4}=H se obtiene Rabeprazol: 2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (EP 0268956) a partir del correspondiente: 2-[[(4-cloro-3-metil-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimida-
zol (ES 2060541); y cuando R_{1}=H, R_{2}=CH_{3}, R_{3}= CH_{2}CF_{3} y R_{4}=H, se obtiene Lansoprazol: 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (EP 174726) a partir del correspondiente 2-[[(4-cloro-3-metil-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol (ES 2060541):
9 
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Todos los clorosulfóxidos que son producto de partida se pueden obtener con los métodos descritos en las patentes ES 2060541 y WO 2002028852.
El método de producción de estos compuestos se caracteriza también por lo siguiente:
Las cantidades de alcohol R_{3}OH que se usan, varían ventajosamente de 2 a 10 equivalentes por equivalente de clorosulfóxido de partida, siendo 6-8 equivalentes la cantidad preferida.
La cantidad de NaOH que se usa varía ventajosamente de 2 a 10 equivalentes por equivalente de clorosulfóxido, siendo 4 equivalentes la cantidad preferida.
La cantidad de Na_{2}O que se usa varía ventajosamente de 0,5 a 2 equivalentes, siendo preferible la cantidad de 0,8 a 1,2 equivalentes.
El NaOH o el Alcohol/NaOH se pueden añadir a la vez o en porciones a la solución de clorosulfóxido en DMSO. Resulta preferible añadir el clorosulfóxido a la mezcla de alcohol, NaOH y DMSO. El Na_{2}O se puede añadir en una sola cantidad a la mezcla (previamente a la adición del clorosulfóxido) o en porciones, siendo preferido este segundo procedimiento.
La cantidad de DMSO que se usa varía ventajosamente entre 2 y 20 veces el peso de clorosulfóxido de partida, siendo 4-6 veces el peso la cantidad preferida.
Unas relaciones de reactivos y disolventes muy preferidas son:
Clorosulfóxido/R_{3}-OH/NaOH/DMSO: 1 eq/8 eq/4 eq/x 5 veces el peso de clorosulfóxido
Clorosulfóxido/R_{3}-OH/NaOH/Na_{2}O/DMSO : 1 eq/8 eq/4 eq/1 eq/x 5 veces el peso de CISO.
El NaOH o el Na_{2}O pueden usarse en lentejas, polvo o preferiblemente en "pellets". El dimetilsulfóxido puede ser anhidro o contener hasta un 2,5% de agua, siendo preferible que la cantidad de agua no exceda del 0,2%.
La reacción se realiza ventajosamente de 40 a 150ºC, siendo preferible realizarla a una temperatura de 50º a 70ºC para obtener Rabeprazol, de 65º a 90ºC para obtener Lansoprazol y de 40º a 60ºC para obtener Pantoprazol.
La reacción dura entre una hora y varios días, dependiendo de la temperatura, concentración de reactivos, presencia o no de Na_{2}O, etc.
Acabada la reacción el crudo se diluye con agua. Por lo tanto, el procedimiento rinde una solución de sales sódicas de los productos preparados, aislándose los sulfóxidos (I) por acidulación a pH de 10 a 7 y posterior precipitación o por extracción con un disolvente orgánico. Finalmente, el producto se cristaliza para obtener un sulfóxido (I) con una pureza superior al 99%. Es ventajoso realizar una primera extracción con disolventes orgánicos tales como AcOEt, Tolueno, Cl_{2}CH_{2}, etc. a pH más altos (12-13) y/o una clarificación con C activo.
Si se desea obtener las correspondientes sales metálicas: Na, K, Mg o Ca, es preferible realizar todo el proceso, el cual permite una buena purificación del (piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazol crudo y luego volver a preparar dichas sales a partir de éste y de los correspondientes hidróxidos u otras bases, siendo preferible el agua como disolvente.
Ejemplos Ejemplo 1 Preparación de 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol(Pantoprazol) a) Base libre
En un reactor de 500 ml y con purga de N_{2} se adicionan 155 ml de DMSO y 17 ml de MeOH, añadiéndose después 12,4 g de NaOH con precaución, manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC. Se agita durante 10 minutos y luego se añaden 38,8 g (0,1 mol) de 5-difluorometoxi-2-[[(4-cloro-3-metoxi-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-bencimidazol. Se sube la temperatura hasta alrededor de 50ºC y se controla la reacción y el final de reacción mediante cromatografía.
Acabada la reacción se añade H_{2}O y se ajusta hasta pH = 9,5 con ácido HCl 1N, extrayéndose después con Cl_{2}CH_{2}. Este se lava con bicarbonato se seca sobre SO_{4}Mg, se filtra y se concentra. El residuo se cristaliza de éter isopropílico dando 26,7 g de cristales blancos (Rdto. 70%) con un 99,5% de pureza. PF : 238-240ºC-
b) Sal sádica
20,0 g del sólido anterior se mezclan con 2,1 g de NaOH del 98% y 26 ml de agua y se agita hasta dilución total. Se filtra y se liofiliza, obteniéndose 21,1 g de sal sódica, como un sólido blanco.
Ejemplo 2 Preparación de 2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol(Rabeprazol)
Preparación 2a
En un reactor de 500 ml y con purga de N_{2} se colocan 333 ml de dimetilsulfóxido y se añaden, con cuidado, 32 g de NaOH y 4,0 g de Na_{2}O y después 144 g de 3-metoxipropanol, procurando que la temperatura no sobrepase los 40ºC.
Se agita durante 10 minutos y se añaden 61,2 g (0,2 mol) de 2-[[(4-cloro-3-metil-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol.
Se agita 3 minutos hasta disolución del clorosulfóxido y luego se calienta alrededor de 60ºC. La reacción se controla por cromatografía. Cuando el producto de partida está entre el 50-60%, se añaden 4,0 g más de Na_{2}O. Cuando el producto de partida está entre el 30 y el 20% se baja la temperatura de reacción hasta alrededor de 50ºC.
Finalmente cuando el producto de partida es sólo un 10%, se añaden 4,0 g más de Na_{2}O. La reacción se controla por cromatografía hasta final de reacción.
Acabada la reacción, se enfría, se añaden agua y se pasa a un matraz de 4 l y se diluye con más agua. Se extrae 2 veces con Cl_{2}CH_{2}, y la fase acuosa se neutraliza con 170 g de bicarbonato sódico y se extrae con 500 ml y después con 150 ml de Cl_{2}CH_{2}. Las fases orgánicas reunidas se lavan con bicarbonato sódico/carbonato sódico diluido, se secan sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtra y se concentran. Se añade acetona y se vuelve a concentrar. Finalmente se añade 600 ml de acetona, se agita y se deja en reposo a -10ºC para que cristalice el Rabeprazol, añadiendo unos cristales de Rabeprazol puro.
Se deja cristalizar y se filtra, lavando con acetona a -10ºC. Se obtienen 50,2 g de un sólido blanco cristalino (70% Rdto) con una riqueza mayor del 99,5%, PF = 100-101ºC.
Preparación 2b
En un matraz de 500 l se colocan 200 ml de DMSO, se añaden 16,0 g de NaOH y después, poco a poco, 72 g de 3-metoxipropanol, procurando que la temperatura no exceda de 40ºC. Se agita 20 minutos y se añaden 30,6 g (0,1 mol) de 2-[[(4-cloro-3-metil-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol. Se agita 5 minutos y se calienta hasta alrededor de 55º durante varias horas, controlando por cromatografía hasta el final de reacción.
A partir de aquí se continúa como en la preparación 2a, obteniéndose rabeprazol con un rendimiento y características similares.
Preparación 3c
Sal sódica de Rabeprazol
A una solución de 4,08 g de NaOH del 98% en 50 ml de agua se añaden 36 g de Rabeprazol base y se agita hasta disolución completa.
Entonces se liofiliza la disolución obteniéndose 38,1 g de un sólido blanco.
Ejemplo 3 Preparación de 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-pjridil]metil]sulfinil]-1H-bencimidazol(Lansoprazol)
En un reactor de 500 ml y con purga de N_{2} se adicionan 300 ml de DMSO y 187 g de trifluoroetanol. Entonces se añaden en porciones 36,5 g de NaOH manteniendo la temperatura por debajo de 40ºC.
Acabada la adición, se agita 30 minutos a 20ºC y finalmente se añaden 61,2 g (0,2 mol) de 2-[[(4-cloro-3-metil-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol y se agita hasta disolución total. Luego se calienta alrededor de 80ºC y se controla la reacción y el final de reacción por cromatografía.
Acabada la reacción se enfría a 40ºC y se añaden agua, se trata con carbón, se filtra, se neutraliza con ácido clorhídrico y se enfría. El producto precipitado se filtra, se lava con agua y se recristaliza en etanol/agua. Se obtienen así 59 g (Rdto. 80%) con un 99% de pureza. PF = 180-182ºC.

Claims (17)

1. Procedimiento para la obtención de derivados de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H- benzimidazoles de fórmula general (II):
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y sus correspondientes sales metálicas, tal como Na, K, Mg o Ca,
donde cada uno de R_{1}, R_{2} y R_{4}, independientemente entre sí, es un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo alquilo de 1 a 3 átomos de carbono fluorado o no, un grupo alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono, fluorado o no y R_{3} un alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, fluorado o no, o un grupo alquil-éter tipo (CH_{2})_{m}O(CH_{2})_{n}CH_{3}) de 1 a 5 átomos de carbono, caracterizado porque consiste en hacer reaccionar un 4-cloroderivado de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1H-benzimidazol de fórmula general (III) con un alcohol R_{3}OH e hidróxido sódico en solución de dimetilsulfóxido o con un alcohol R_{3}OH y una mezcla de hidróxido sódico y óxido sódico en solución de dimetilsulfóxido,
11
poseyendo R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} los significados anteriormente expresados.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la temperatura en que se lleva a cabo está comprendida entre 40ºC y 150ºC.
3. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque las cantidades de alcohol R_{3}OH que se usan varían de 2 a 10 equivalentes por equivalente de clorosulfóxido de partida, preferiblemente 6 a 8 equivalentes por equivalente de clorosulfóxido de partida.
4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque la cantidad de NaOH que se usa varía de 2 a 10 equivalentes por equivalente de clorosulfóxido, preferiblemente 4 equivalentes por equivalente de clorosulfóxido de partida.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la cantidad de Na_{2}O que se usa varía de 0,5 a 2 equivalentes por equivalente de clorosulfóxido de partida, preferiblemente de 0,8 a 1,2 equivalentes por equivalente de clorosulfóxido de partida.
6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la cantidad de DMSO que se usa varía entre 2 y 20 veces el peso de clorosulfóxido de partida, preferiblemente de 4-6 veces el peso de clorosulfóxido de partida.
7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 6, caracterizado porque una relación de reactivos y disolventes es:
Clorosulfóxido/R_{3}-OH/NaOH/DMSO: 1 eq/8 eq/4 eq/x 5 veces el peso de clorosulfóxido.
8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque otra relación de reactivos y disolventes muy preferidas es:
Clorosulfóxido/R_{3}-OH/NaOH/Na_{2}O/DMSO: 1 eq/8 eq/4 eq/1 eq/x 5 veces el peso de clorosulfóxido.
9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R_{3}OH es metanol y el producto de fórmula (I) obtenido es 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol.
10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque la temperatura de reacción está comprendida entre 40 y 60ºC.
11. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R_{3}OH es 3-metoxipropanol y el producto de fórmula (I) obtenido es 2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimi-
dazol.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque la temperatura de reacción está comprendida entre 50 y 70ºC.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R_{3}OH es trifluoroetanol y el producto de fórmula (I) obtenido es 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol.
14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque la temperatura de reacción está comprendida entre 65 y 90ºC.
15. Uso de 5-difluorometoxi-2-[[(4-cloro-3-metoxi-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol según el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para obtener 5-difluorometoxi-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol.
16. Uso de 2-[[(4-cloro-3-metil-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol según el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 11 ó 12 para obtener 2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol.
17. Uso de 2- 4-cloro-3-metil-2-piridil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol según el procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, 13 ó 14 para obtener 2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-1H-benzimidazol.
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