PT1466897E

PT1466897E - Processo para a preparação de compostos orgânicos que contêm um grupo sulfinilo ou sulfonilo na presença de ácido ε-ftalimidoper-hexanóico

Info

Publication number: PT1466897E
Application number: PT04005420T
Authority: PT
Inventors: Graziano Castaldi; Gabriele Razzetti; Pietro Allegrini; Caterina Napoletano
Original assignee: Dipharma Francis Srl
Priority date: 2003-03-28
Filing date: 2004-03-08
Publication date: 2009-02-16
Also published as: EP1466897A1; DE602004018417D1; US6998490B2; ITMI20030617A1; CA2461833A1; ATE417824T1; US20040192929A1; ES2316887T3; EP1466897B1

Description

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DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ORGÂNICOS QUE CONTÊM UM GRUPO SULFINILO OU SULFONILO NA PRESENÇA DE ÁCIDO ε-FTALIMIDOPER-HEXANÓICO"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um processo de oxidação para a preparação de compostos orgânicos sulfinil ou sulfonil, os quais são úteis como compostos activos sob o ponto de vista biológico ou como intermediários para a sua preparação.

ANTECEDENTES DA TÉCNICA Há inúmeros compostos de relevância industrial, em particular medicamentos para utilização em seres humanos ou uso veterinário, que contêm um grupo sulfinilo ou sulfonilo. Normalmente, a sua síntese compreende um passo de oxidação, durante o qual se transforma um intermediário tioéter (-S-) num composto sulfinilo (-S0-) ou sulfonilo (-SO2-)· Há diversos agentes oxidantes disponíveis para efectuar tal oxidação, tais como os que se encontram descritos por S. Uemura em "Comprehensive Organic Synthesis", capítulo 6.2, editado por B. M. Trost e J. Fleming, Pergamon Press (1991). No entanto, entre tais agentes oxidantes apenas alguns são adequados para aplicação industrial, devido ao facto de não se encontrarem facilmente disponíveis nos circuitos comerciais, aos problemas ambientais, de segurança e de higiene associados à sua utilização ou ainda à sua fraca selectividade química. Entre os compostos adequados para utilização industrial, são normalmente preferidos o peróxido de hidrogénio e o hipoclorito de sódio, já que se encontram disponíveis nos circuitos comerciais em grandes quantidades e a preços reduzidos. No entanto, é do conhecimento geral 2 que a utilização de peróxido de hidrogénio à escala industrial é perigosa, tal como se descreve em "Handbook of Chemical Hazards", E. Brewtherick e Butterworths (1979). Além do mais, a oxidação de compostos orgânicos com peróxido de hidrogénio é frequentemente efectuada na presença de catalisadores à base de metais de transição, tais como tungsténio, titânio, vanádio e molibdénio. A separação de tais catalisadores do produto de reacção é reconhecidamente uma operação problemática, uma vez que é necessário efectuar passos de purificação suplementares que levam a um consequente aumento dos custos de produção e a uma redução do rendimento.

De um modo geral, a força oxidante do hipoclorito de sódio não é suficiente para se obter derivados de sulfonilo. Além do mais, na maior parte dos casos, a oxidação de tioéteres com hipoclorito de sódio não é suficientemente selectiva e dá origem a produtos secundários indesejados.

Um dos medicamentos conhecidos que contém um grupo sulfinilo é o modafinil, isto é, 2-[(difenilmetil)--sulfinil]-acetamida. De acordo com diversos métodos de síntese efectua-se a oxidação do intermediário ácido 2-[(difenilmetil)-tio]-acético ou 2-[(difenilmetil)-tio]-acetamida com peróxido de hidrogénio para se obter respectivamente o ácido 2-[(difenilmetil)-sulfinil]-acético ou a 2-[(difenilmetil)-sulfinil]-acetamida. Tal oxidação, a qual se efectua normalmente com 110 volumes de peróxido de hidrogénio, apresenta problemas ao nível de segurança. Também há problemas semelhantes na síntese de outros compostos sulfinilo biologicamente activos, tais como sulindac, isto é, ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-l-[[4-(metil-sulfinil)-fenil]-metileno]-lH-indeno-3-acético, e os chamados "pirazoles", isto é, derivados de [[(piridil)-metil]-sulfinil]-benzimidazole, os quais são agentes anti-secretórios conhecidos. 3

Sendo assim, continua a haver necessidade de se obter um agente de oxidação menos dispendioso que permita um funcionamento seguro e o controlo fácil da reacção, para assim evitar a formação de produtos secundários, tais como N-óxidos e/ou derivados de sulfonilo, e que também satisfaça as exigências das autoridades reguladores. Estas exigências são particularmente rigorosas em termos de produtos farmacêuticos, nos quais a quantidade presente dos referidos produtos secundários deve ser minima.

Concluiu-se agora que a oxidação de um grupo tioéter num grupo sulfinilo (sulfóxido) ou sulfonilo (sulfona) pode ter lugar, vantajosamente, utilizando ácido ε-ftalimidoper--hexanóico como agente de oxidação. Em particular, concluiu-se que o ácido ε-ftalimidoper-hexanóico poderia ser manuseado de uma forma simples e segura e utilizado à escala industrial sem que fossem necessárias instalações especiais ou procedimentos de segurança específicos. Além disso, o ácido ε-ftalimidoper-hexanóico e o seu produto secundário reduzido, que é o ácido ε-ftalimido-hexanóico, são bastante menos poluentes e podem ser utilizados, vantajosamente, em grande escala. 0 ácido ε-ftalimidoper-hexanóico é um produto sólido, estável, barato e comercialmente disponível, que é utilizado para a preparação de formulações cosméticas e de detergentes para utilização doméstica ou industrial.

DESCRIÇÃO MINUCIOSA DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um processo para a oxidação de tioéteres em sulfóxidos ou sulfonas ou para a oxidação de sulfóxidos em sulfonas, por meio do tratamento de tioéteres ou sulfóxidos com uma quantidade oxidante de ácido ε-ftalimidoper-hexanóico. 0 processo de acordo com a invenção é particularmente útil para a preparação de compostos biologicamente activos que contenham grupos sulfinilo ou sulfonilo, tais como 4 modafinil; modafinil-sulfona (isto é, análogo de modafinil--sulfonilo); sulindac; sulindac-sulfona (isto é, análogo de sulindac-sulfonilo) ; dapsona e derivados de [[(piridil)--metil]-sulfinil]-benzimidazole, conhecidos como sendo agentes anti-secretórios, tais como os que se encontram descritos nos documentos WO 01/04109 e EP 998944, e em particular: omeprazole, isto é, (5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazole); pantoprazole, isto é, (5-difluorometoxi-2-[[3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazole); lansoprazole, isto é, (2-[[[metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazole]/ timoprazole, isto é, (2-[[(2-piridinil)-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazole)/ picoprazole, isto é, (5-etoxicarbonil-6-metil-2-[[(3-metil-2-piridinil)-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazole); rabeprazole, isto é, (2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil]-metil]-sulfinil]-lH-benzimidazole)/ exomeprazole, isto é, o isómero (S) de omeprazole.

Como exemplos de compostos intermediários que contêm um grupo tioéter refere-se: intermediários para a preparação de sulindac, em particular os que se encontram descritos no documento US 3 647 858, tais como 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metiltiofenil)- etanona e ácido (Z)-5-flúor-2-metil-l-[[4-(metiltio)-fenil]-metileno]-lH-indeno-3-acético, e de preferência o ácido (Z)-5-flúor-2-metil-l-[[4-(metiltio)-fenil]-metileno]-lH-indeno-3-acético; - intermediários para a preparação de modafinil, tais como ácido 2-[(difenilmetil)-tio]-acético e 2-[(difenilmetil)-tio]-acetamida; - intermediários para a preparação de dapsona, tais como 4,4'-tiobisbenzenamina; 5 intermediários para a preparação de [[(piridil)-metil]_sulfinil]-benzimidazoles, isto é, derivados de [[(piridil)-metil]-tio]-benzimidazole que satisfazem a fórmula estrutural seguinte:

tais como: (5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-tio]-lH-benzimidazole); (5-difluorometoxi)-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)-metil]-tio-lH-benzimidazole; (5-difluorometoxi-2-[[3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-tio]-lH-benzimidazole); (2-[[[metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]-metil]-tio]-lH-benzimidazole]; (2-[[(2-piridinil)-metil]-tio]-lH-benzimidazole); (5-etoxicarbonil-6-metil-2-[[(3-metil-2-piridinil)-metil]-tio]-lH-benzimidazole); (2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil]-metil]-tio]-lH-benzimidazole) e (S)-(5-metoxi-2-[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-tio]-lH-benzimidazole).

Como exemplos de compostos intermediários que contêm um grupo sulfinilo refere-se sulindac, modafinil, 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinil-fenil)-etanona e ácido 2-[(difenilmetil)-sulfinil]-acético. A oxidação pode ser efectuada por reacção do substrato com ácido ε-ftalimidoper-hexanóico num solvente orgânico, ou suas misturas. De uma forma típica, a temperatura de reacção está compreendida entre -20°C e a temperatura de refluxo do solvente, em particular entre cerca de 0°C e 40°C, e o período de reacção está tipicamente compreendido 6 entre 0,5 hora e 24 horas e de preferência entre cerca de 1 hora e 2 horas.

De acordo com um aspecto preferido da invenção, para se efectuar a oxidação de um composto que contenha um grupo tioéter num composto que contenha um grupo sulfoxi, ou para se efectuar a oxidação de um composto que contenha um grupo sulfoxi num composto que contenha um grupo sulfonilo, a quantidade de ácido ε-ftalimidoper-hexanóico está tipicamente compreendida entre cerca de 0,8 equivalente e 1,5 equivalentes e de preferência entre 0,9 equivalente e 1 equivalente por cada equivalente de substrato.

Para se efectuar a oxidação de um composto que contenha um grupo tioéter num composto que contenha um grupo sulfonil, 0 agente de oxidação é utilizado em quantidades compreendidas entre cerca de 1,5 equivalentes e 3 equivalentes e de preferência entre 1,9 equivalentes e 2,1 equivalentes por cada equivalente de substrato. O solvente orgânico pode ser um solvente orgânico, prótico ou aprótico, e miscivel ou imiscivel com a água.

Como exemplos de solventes refere-se os cloretos alifáticos, em particular cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, tricloroetano, tetracloroetileno e de preferência cloreto de metileno; cloretos aromáticos, em particular clorobenzeno e orto-diclorobenzeno, sendo este último o preferido; hidrocarbonetos aromáticos, em particular benzeno, orto-, meta-, para-xileno e tolueno, sendo este último o preferido; ésteres de ácidos carboxilicos, em particular acetato de metilo, de etilo, de propilo, de isopropilo, de butilo e de isobutilo e de preferência acetato de etilo; carbonatos de alquilo, por exemplo, carbonato de dimetilo; alcanóis, de preferência alcanóis(C1-C5), por exemplo, metanol, etanol, propanol, iso-propanol, n-butanol, sec-butanol e terc-butanol e em particular iso-propanol; grupos alquil-cetona e cicloalquilo, por exemplo, acetona, metil-etil-cetona, 7 metil-isobutil-cetona e ciclo-hexanona. Como solventes preferidos refere-se alcanóis (C1-C5) , em particular o metanol, o iso-propanol e o terc-butanol, e cloretos alifáticos, em particular o diclorometano. É possivel proteger, antes da reacção, quaisquer grupos que possam interferir com a oxidação e subsequentemente desprotegê-los de acordo com métodos conhecidos. No caso de os compostos finais existirem em mais formas isoméricas, é possivel obtê-los sob a forma de misturas ou então individualmente, de acordo com métodos convencionais. A utilização de ácido ε-ftalimidoper-hexanóico permite monitorizar a cinética da reacção de oxidação para assim evitar a formação de produtos secundários que possuam graus de oxidação diferentes e/ou a formação de acumulações perigosas de agente oxidante, as quais ocorrem quando se utiliza outros agentes de oxidação conhecidos, por exemplo, a solução aquosa de ácido peracético/peróxido de hidrogénio/ácido acético que contém cerca de 15% de oxigénio activo. Sendo assim, o processo de acordo com a invenção pode ser facilmente realizado em grande escala, sem que se corram riscos especiais.

Além do mais, as propriedades fisico-químicas do ácido ε-ftalimido-hexanóico, que é o produto secundário da reacção de oxidação, permitem recuperar facilmente o produto final. Tal facto é de particular importância no caso dos compostos biologicamente activos, uma vez que estes são obtidos sob uma forma de elevada pureza, sem que haja necessidade de recorrer a processos de purificação problemáticos e dispendiosos. 0 ácido ε-ftalimido-hexanóico é solúvel em soluções aquosas alcalinas, tais como soluções de hidróxidos de metais alcalinos ou de metais alcalino-terrosos, em particular hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, hidróxido de amónio ou monometilamina. Sendo assim, no caso de se efectuar a oxidação num solvente orgânico imiscível com a água, então é possível remover o ácido ε-ftalimido-hexanóico da mistura de reacção por lavagem simples com uma solução aquosa alcalina. Pelo contrário, no caso de se efectuar a oxidação num solvente no qual o ácido ε-ftalimido-hexanóico seja solúvel, por exemplo, um dos solventes próticos supramencionados, então é possível recuperar o composto sulfinilo ou sulfonilo resultante por cristalização a partir da mistura de reacção.

Os exemplos a seguir apresentados são ilustrativos da invenção. EXEMPLO 1

Preparação de (5-difluorometoxi)-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)-metil]-sulfinil-lH-benzimidazole (intermediário para a preparação de pantoprazole)

Num balão de fundo redondo, com a capacidade de 1000 mL, introduz-se 5-difluorometoxi-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)-metil]-tio-lH-benzimidazole (50 g) e álcool isopropílico (150 mL). Adiciona-se, gota a gota, à suspensão branco-sujo resultante, a uma temperatura de 20°C ± 5°C, uma solução de ácido ε-ftalimidoper-hexanóico (a 70% p/p; 50, 64 g) em álcool isopropílico (150 mL) , mantida a 150°C para evitar a cristalização do ácido ε-ftalimidoper-hexanóico, durante 45 - 90 minutos. A reacção é exotérmica: observa-se um aumento de temperatura de cerca de 10°C e é necessário ajustar a taxa de adição de tal forma que a temperatura diminua entre passos de adição sucessivos. Observa-se uma dissolução progressiva da mistura de reacção, a qual fica cor-de-laranja. No final do passo de adição, deixa-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente. De acordo com a cinética da reacção, monitorizada por H.P.L.C. (área percentual, %), o oxidante entra e reage sem provocar nenhuma acumulação perigosa. Com efeito, depois de se adicionar 25%, 50% ou 75% do agente de 9 oxidação, observa-se uma conversão proporcional no produto final. No final da adição, o produto está praticamente formado, sendo a conversão máxima atingida ao fim de 1 hora. No final da adição, obtém-se uma solução cor-de-laranja; a cristalização tem inicio após cerca de 1 hora.

Decorridas 5 horas após o final da adição, o oxidante foi completamente consumido e, por precaução, adiciona-se 2 mL de uma solução aquosa de Na2S03 a 0,1 Μ. A seguir, adiciona-se 225 mL de água para favorecer a precipitação máxima do produto, por agitação durante 24 - 48 horas à temperatura ambiente.

Filtra-se o produto a 20°C ± 5°C, lava-se com uma mistura a 1/1 de álcool isopropilico/água e seca-se num secador estático com ventilação, à temperatura. Obtém-se 44 g de (5-difluorometoxi)-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)-metil]-sulfinil-lH-benzimidazole com o aspecto de um sólido branco e compacto. (Rendimento molar 88,8%.)

Pureza por HPLC = 99,7%; titulo por HPLC = 100%; K.F. = 0,4%; resíduo no momento da ignição = 0,5%.

As águas-mãe são límpidas e cor-de-laranja escuro e a sua análise por HPLC (pureza em valor percentual, %) revela que contêm ácido ε-ftalimido-hexanóico (44%), sulfona (14,4%), sulfóxido (25,2%), sulfureto (12,4%) e outros compostos. O resíduo que foi obtido por evaporação do solvente sob pressão reduzida exibe um grau de pureza de 6,4%, determinado por HPLC, sob a forma de sulfóxido.

Utilizando o mesmo procedimento, é possível preparar os compostos seguintes: omeprazole a partir de (5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-tio]-lH-benzimidazole); pantoprazole a partir de (5-difluorometoxi)-2-[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-tio-lH-benzimidazole; lansoprazole a partir de (2-[[[metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]-tio]-lH-benzimidazole]; 10 timoprazole a partir de (2-[[(2-piridinil)-metil]-tio]-lH-benzimidazole); picoprazole a partir de (5-etoxicarbonil-6-metil-2[[(3-metil-2-piridinil)-metil]-tio]-lH-benzimidazole); rabeprazole a partir de (2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil]metil]-tio]-lH-benzimidazole) e exomeprazole a partir de (S) (5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-tio]-lH-benzimidazole). EXEMPLO 2

Preparação de ácido (Z)-5-flúor-2-metil-l-[[4-(metil-sulfinil)-fenil]-metileno]-lH-indeno-3-acético (sulindac)

Dissolve-se ácido (Z)-5-flúor-2-metil-l-[[4- (metiltio)-fenil]-metileno]-lH-indeno-3-acético (5 g, 14,7 mmol) em diclorometano (25 mL). À solução adiciona-se 5,4 g (14,26 mmol) de ácido ε-ftalimidoper-hexanóico a 73% p/p, mantendo-se a temperatura a cerca de 20°C. Decorridas 18 horas, concentra-se a solução até se obter um residuo, o qual se deixa cristalizar a partir de 15 mL de metanol. Após a secagem, obtém-se 4,8 g de ácido (Z)-5-flúor-2-metil-1-[[4-(metil-sulfinil)-fenil]-metileno]-lH-indeno-3-acético (sulindac). Rendimento molar: 91%. 1H-NMR (CDC13) : 2,21 p.p.m., s, 3H; 2,83 p.p.m., s, 3H, 3,59 p.p.m., s, 2H, 6,55 p.p.m., dt, 1H; 6,89 p.p.m., dd, 1H, 7,12 p.p.m., m, 2H, 7,68, dd, 4H.

Utilizando o mesmo procedimento, é possível preparar os compostos seguintes: 1- (4 — fluorofenil)-2-(4-metilsulfinil-fenil)-etanona a partir de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metiltio-fenil)-etanona; ácido (Z)-5-flúor-2-metil-l-[[4-(metilsulfonil)- fenil]-metileno]-lH-indeno-3-acético (sulindac-sulfona) a partir de ácido (Z)-5-flúor-2-metil-l-[[4-(metil-sulfinil)-fenil]-metileno]-lH-indeno-3-acético (sulindac) e 11 1- (4 — fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil-fenil)-etanona a partir de 1-(4-fluorofenil)-2-(4-metilsulfinil-fenil)-etanona. EXEMPLO 3

Preparação de sulindac

Dissolve-se ácido (Z)-5-flúor-2-metil-l-[[4- (metiltio)-fenil]-metileno]-lH-indeno-3-acético (5 g, 14,7 mmol) em metanol (40 mL) . À solução adiciona-se 5,4 g (14,26 mmol) de ácido ε-ftalimidoper-hexanóico a 73% p/p, mantendo-se a temperatura a cerca de 20°C. Decorridas 18 horas, concentra-se a solução até se obter um volume de 15 mL e arrefece-se até 5°C. Filtra-se o precipitado e seca-se. Obtém-se 4,6 g de ácido (Z)-5-flúor-2-metil-l-[[4-(metil-sulfinil)-fenil]-metileno]-lH-indeno-3-acético (sulindac).

Rendimento molar: 87%. 1H-NMR (CDCI3) : 2,21 p.p.m., s, 3H; 2,83 p.p.m., s, 3H, 3,59 p.p.m., s, 2H, 6,55 p.p.m., dt, 1H; 6,89 p.p.m., dd, 1H, 7,12 p.p.m., m, 2H, 7,68, dd, 4H.

Utilizando o mesmo procedimento, é possivel preparar os compostos seguintes: ácido 2-[(difenilmetil)-sulfinil]-acético a partir de ácido 2-[(difenilmetil)-tio]-acético; 2- [(difenilmetil)-sulfinil]-acetamida (modafinil) a partir de 2-[(difenilmetil)-tio]-acetamida; ácido 2-[(difenilmetil)sulfonil]-acético a partir de ácido 2-[(difenilmetil)-sulfinil]-acético e 2-[(difenilmetil)sulfonil]-acetamida (modafinil- sulfona) a partir de 2-[(difenilmetil)-sulfinil]-acetamida. EXEMPLO 4

Preparação de modafinil

Dissolve-se 10 g (38,9 mmol) de 2-[(difenilmetil)-tio]-acetamida em 100 mL de diclorometano. À solução 12 adiciona-se 15,7 g de ácido ε-ftalimidoper-hexanóico a 68% p/p, mantendo-se a temperatura a cerca de 20°C, e decorridas 6 horas dilui-se com água, ajustando-se o pH para um valor entre 8 e 9 utilizando uma solução aquosa de amónia. Separa-se as fases resultantes e evapora-se a fase orgânica para se obter 8,5 g de 2-[(difenilmetil)-sulfinil]-acetamida (modafinil). Rendimento molar: 80%. 1H-NMR (CDC13) : 3,22-3,27 p.p.m. d 1H S (0) ch2 3,63-3,68 p.p.m. d 1H (J=12,5 Hz) S (0)CH2 5,32 p.p.m. s 1H S(0)CHPh2 7,38-7,5 p.p.m. m 10H Aromático

Utilizando o mesmo procedimento, obtém-se ácido 2-[(difenilmetil)-sulfinil]-acético a partir de ácido 2-[(difenilmetil)-tio]-acético. EXEMPLO 5

Preparação de modafinil-sulfona

Dissolve-se 10 g (38,9 mmol) de 2-[(difenilmetil)-tio]-acetamida em 100 mL de diclorometano. À solução adiciona-se 31,4 g de ácido ε-ftalimidoper-hexanóico a 68% p/p, mantendo-se a temperatura a cerca de 20°C, e decorridas 6 horas dilui-se com água, ajustando-se o pH para um valor entre 8 e 9 utilizando uma solução aquosa de amónia. Separa-se as fases resultantes e evapora-se a fase orgânica para se obter 8,1 g de 2-[(difenilmetil)-sulfinil]-acetamida (modafinil).

Rendimento molar: 80%. 1H-NMR (CDCI3) : 3, 74 p.p.m. s 2H so2ch2 5, 66 p.p.m. s 1H S02CHPh2 7,26-7,69 p.p.m. m 10H aromáticos 13

Utilizando o mesmo procedimento, é possível preparar os compostos seguintes: ácido 2-[ (difenilmetil)sulfonil]-acético a partir de ácido 2-[(difenilmetil)-tio]-acético; 1- (4 — fluorofenil)-2-(4-metilsulfonil-fenil)-etanona a partir de 1-(4 — fluorofenil)-2-(4-metiltio-fenil)-etanona; ácido (Z)-5-flúor-2-metil-l-[[4-(metilsulfonil)-fenil]- metileno]-lH-indeno-3-acético a partir de ácido (Z)— 5 — flúor-2-metil-l-[[4-(metiltio)-fenil]-metileno]-lH-indeno-3-acético e 4,4'-sulfonilbenzenamina (dapsona) a partir de 4,4' -tiobisbenzenamina. 14

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO A lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 0104109 A [0009] • EP 998944 A [0009] • US 3647858 A [0010]

Literatura não relacionada com patentes referida na descrição S. UEMURA. Comprehensive Organic Synthesis. Pergamon Press, 1991 [0002]

Lisboa, 6/02/2009

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a oxidação de tioéteres em sulfóxidos ou sulfonas ou para a oxidação de sulfóxidos em sulfonas por tratamento de tioéteres ou sulfóxidos com uma quantidade oxidante de ácido ε-ftalimidoper-hexanóico.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que se efectua a oxidação de um tioéter em sulfóxido e a oxidação de um sulfóxido em sulfona, em que o ácido ε-ftalimidoper-hexanóico é utilizado em quantidades compreendidas entre 0,8 e 1,5 equivalentes por cada equivalente de substrato.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que se efectua a oxidação de um tioéter em sulfona, em que o ácido ε-ftalimidoper-hexanóico é utilizado em quantidades compreendidas entre 1,5 e 3 equivalentes por cada equivalente de substrato.

4. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, em que a oxidação é efectuada a uma temperatura compreendida entre -20°C e a temperatura de refluxo do solvente, durante um periodo de reacção compreendido entre 0,5 e 24 horas.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a oxidação é efectuada num solvente orqânico, prótico ou aprótico, e miscivel ou imiscivel com a água.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, em que o solvente é seleccionado entre cloretos alifáticos ou aromáticos, hidrocarbonetos aromáticos, ésteres de um ácido carboxilico, carbonatos de alquilo, alcanóis, alquil-cetonas ou cicloalquil-cetonas ou suas misturas. 2

7. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um composto biologicamente activo que contém um grupo sulfinilo ou sulfonilo.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o composto biologicamente activo é seleccionado entre o conjunto constituído por modafinil, modafinil-sulfona, sulindac, sulindac-sulfona, dapsona, omeprazole, pantoprazole, lansoprazole, timoprazole, picoprazole, rabeprazole e exomeprazole.

9. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto intermediário que contém um grupo tioéter é seleccionado entre o conjunto constituído por: 1- (4 — fluorofenil)-2-(4-metiltio-fenil)-etanona; ácido (Z)-5-fluoro-2-metil-l-[[4-(metiltio)-fenil]- metileno]-lH-indeno-3-acético; ácido 2-[(difenilmetil)-tio]-acético; 2- [(difenilmetil)-tio]-acetamida; 4,4'-tiobisbenzenamina; (5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-tio]-lH-benzimidazole); (5-difluorometoxi)-2-[(4-cloro-3-metoxi-2-piridinil)-metil]-tio-lH-benzimidazole; (5-difluorometoxi-2[[3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-tio]-lH-benzimidazole); (2-[[[metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridinil]metil]-tio]-lH-benzimidazole]; (2-[[(2-piridinil)-metil]-tio]-lH-benzimidazole); (5-etoxicarbonil-6-metil-2[[(3-metil-2-piridinil)-metil]-tio]-lH-benzimidazole); (2-[[[3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridinil]metil]-tio]-lH-benzimidazole) e 3 (S)-(5-metoxi-2[[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]-tio]-lH-benzimidazole).

10. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto intermediário que contém um grupo sulfóxido é seleccionado entre o conjunto constituído por sulindac, modafinil, 1-(4 — fluorofenil)-2-(4-metilsulfinil-fenil) - etanona e ácido 2-[(difenilmetil)-sulfinil]-acético. Lisboa 6/02/2009