ES2326401B1 - Procedimiento para fabricar 2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)sulfinil)-1h-benzimidazol. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para fabricar
2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol.
La invención se refiere a un procedimiento para fabricar
2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
(Ia) útil como inhibidor de la secreción ácida gástrica o como
agente antiulceroso, que consiste en la oxidación del
correspondiente sulfuro con hipoclorito en medio básico y
acuoso.
Description
Procedimiento para fabricar
2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol.
Esta invención se refiere a un nuevo
procedimiento para fabricar industrialmente
2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
(Rabeprazol) (Ia).
Este compuesto es útil como inhibidor de la
secreción ácida o como agente antiulceroso.
La preparación de piridilsulfinilbenzimidazoles
a partir de los correspondientes piridiltiobenzimidazoles mediante
oxidación, es una técnica bien conocida por el experto en el
arte.
Para este tipo de oxidaciones se han utilizado
gran variedad de agentes oxidantes, los cuales pueden agruparse en
4 grandes grupos: a) perácidos o sus sales (ácido
m-cloroperbenzoico, ácido peracético,
monoperoxiftalato de magnesio, perborato sódico, percarbonato
sódico, monopersulfato potásico, etc), b) H_{2}O_{2},
Na_{2}O_{2}, peróxidos orgánicos (hidroperóxidos de
t-butilo, hidroperóxido de cumeno), siendo
catalizada la reacción por metales de transición como vanadio,
molibdeno, titanio, tungsteno, selenio, etc. C) Derivados
halogenados (Cl_{2}, Br_{2}, clorosuccinimida,
dibromodimetilhidantoina, ClONa, IO_{4}Na, iodosobenceno, cloruro
de sulfurilo, etc) y d) Ácidos o sales inorgánicas de valencia alta
(permanganato potásico, dicromatos, etc). Los reactivos
pertenecientes a los grupos a) y b) son los más usados
generalmente, en especial el ácido
m-cloroperbenzoico y el agua oxigenada.
Para la preparación en concreto de Rabeprazol se
han utilizado los siguientes agentes oxidantes: ácido
meta-cloroperbenzoico (EP 0268956, JP 11071370 y WO
03/008406), N-clorosuccinimida,
1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoina,
dicloroisocianurato de sodio o perborato de sodio/anhídrido acético
solos o en presencia de acetilacetonato de vanadio (EP 1300406),
H_{2}O_{2}/molibdato amónico (ES 2171116 y EP 1270555) o
peróxido de tert-butilo/acetilacetonato de vanadio o
monopersulfato potásico (WO 02/062786).
También se han mencionado otros agentes
oxidantes como ClONa, BrONa, bromosuccinimida, etc. en las patentes
anteriores, pero sin encontrarse metódicas experimentales de cómo
realizar tales oxidaciones.
El Rabeprazol también se ha preparado por
substitución del cloro del
2-(((3-metil-4-cloro-2-piridil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
con 3-metoxipropanol/HNa/DMF
(DMF=dimetilformamida).
El mayor inconveniente de las oxidaciones es la
sobreoxidación a sulfona, N-óxido del sulfóxido y N-óxido de la
sulfona, impurezas que luego son difíciles de eliminar.
\newpage
Los reactivos anteriores producen todos sulfona,
unos más que otros y también cantidades más pequeñas de N-óxido,
siendo el N-óxido en algunos casos no detectable.
Los únicos reactivos que no producen sulfona son
los derivados halogenos como N-clorosuccinimida,
1-3-dicloro-5-5-dimetilhidantoica
o dicloroisocianurato de sodio, pero a su vez producen una nueva
serie de impurezas, seguramente subproductos mono o
polihalogenados.
Otros inconvenientes son (dependiendo del
reactivo): reactivos caros (mCPB
(m-cloroperoxibenzoico), peroxiftálico); reactivos
potencialmente explosivos (H_{2}O_{2}, mCPB); o reactivos
tóxicos (sales de vanadio).
Para evitar muchos de estos inconvenientes se ha
propuesto la ruta alternativa de la substitución del átomo de cloro
del clorosulfóxido por 3-metoxipropanol en
presencia de HNa/DMF. Pero la combinación de los reactivos HNa/DMF
es potencialmente explosiva, incluso a temperatura ambiente (Chem.
Eng. News, 60(28), 5, 60(37), 1 (1982)), lo que hace
que no sea apta en vistas de una producción industrial.
La utilización de ClONa (lejía) para la
obtención de Rabeprazol se ha mencionado (EP 0268956), pero sin que
se den ningún tipo de detalles técnicos o experimentales. El ClONa
y el mCPB se han utilizado en la preparación de Pantoprazol (EP
166287 y EP 0134400).
De lo expuesto anteriormente se deduce que
persiste la necesidad de nuevos métodos para la obtención de
Rabeprazol que proporcionen un producto suficientemente puro y
utilizando reactivos baratos y fácilmente industrializables.
\vskip1.000000\baselineskip
Para solventar estos problemas se han realizado
intensas investigaciones por los autores de la presente invención y
han descubierto que la oxidación de la sal sódica del
2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)tio)-1H-benzimidazol
(sulfuro precursor del Rabeprazol, IIa) con ClONa transcurre sin
producción apreciable de impurezas (ya sean de sobreoxidación
(sulfóxido o N-óxidos) o halogenación) si se realiza en agua o
soluciones de hidróxidos alcalinos, como único disolvente y a
temperatura baja. Sorprendentemente, las impurezas aumentan al
disminuir la polaridad del disolvente utilizado, siendo elevados en
disolventes orgánicos tales como el AcOEt o Cl_{2}CH_{2}
mientras que disolventes polares como el dimetilsulfóxido y la
dimetilformamida inhiben la reacción. Mezclas de disolventes
orgánicos (miscibles en agua), como los alcoholes de pH bajo o el
acetonitrilo y agua dan proporciones intermedias de impurezas. Pero
en agua sola es posible obtener crudos que permiten obtener
Rabeprazol de riqueza superior al 99% con una sola cristalización,
no superando las impurezas individuales el 0,1%. Esto permite
cumplir fácilmente con los requisitos actuales de la industria
farmacéutica, mientras que la oxidación con otros reactivos
necesita de técnicas más caras o complejas, a la hora de purificar
el crudo de reacción.
Ventajas adicionales son: reactivos baratos y
fácilmente manipulables, reacción en medio básico, previniendo la
degradación del Rabeprazol formado y residuos fácilmente
eliminables (H_{2}O y ClNa).
En la patente EP 02689956 se dice que el sulfuro
precursor del Rabeprazol (IIa) puede ser oxidado con hipoclorito o
hipobromito (aparte de ácido m-cloroperbenzoico y
H_{2}O_{2}) pero no se detalla ningún procedimiento con
hipoclorito, limitándose a describir la oxidación con ácido
metaclorperbenzoico. En ningún punto se menciona alguna ventaja del
hipoclorito sobre el ácido metacloroperbenzoico y mucho menos la
combinación hipoclorito/agua o base acuosa.
En la patente EP 1300406 se nombran diversos
agentes oxidantes que contienen cloro
(N-clorosuccinimida,
1,3-dimetil-5,
5-hidantoina o dicloroisocianurato sódico, pero no
el hipoclorito sódico. Por otra parte, en la parte experimental se
detallan metódicas que utilizan mezclas de agua o bases acuosas
mezcladas con disolventes orgánicos (miscibles o inmiscibles), lo
que provoca un incremento de las impurezas de origen halogenado. En
ningún ejemplo se utiliza agua o base acuosa sola (sin disolvente
orgánico), ni en ningún lugar de la patente se indican las posibles
ventajas de utilizar ClONa, agua o bases acuosas sin disolvente
orgánico.
De lo dicho anteriormente, de deduce que la
obtención del Rabeprazol por oxidación de la sal del sulfuro
correspondiente con hipoclorito en medio
acuoso-alcalino es un procedimiento nuevo y útil en
vistas de una producción industrial de Rabeprazol, gracias a la
pureza con que se obtiene y a la sencillez de los reactivos
empleados.
\newpage
La presente invención es un método para producir
Rabeprazol de fórmula (Ia)
el cual consiste en oxidar una sal
del sulfuro precursor IIa con un hipoclorito alcalino en medio
acuoso y en presencia de base alcalina acuosa a temperatura baja,
preferiblemente a temperaturas inferiores a
5ºC.
La sal del sulfuro IIa se sintetiza "in
situ" por reacción con una base alcalina en solución acuosa,
tal como los hidróxidos sódico, potásico, lítico o de cesio,
hidróxido de calcio, de bario, etc, siendo preferible el hidróxido
de sodio. La concentración del hidróxido puede variar del 0,1N al
10N, siendo preferible trabajar en el margen
1-2N.
Como agente oxidante se puede utilizar
hipoclorito sódico del 10-15% de cloro útil,
soluciones comerciales para limpieza (lejía) con un 5% aproximado de
cloro útil, hipocloritos de potasio, de calcio (polvos
blanqueadores), soluciones preparadas al momento pasando Cl_{2}
sobre NaOH 1-2N, etc.
La reacción puede realizarse a una temperatura
de 30ºC a -50ºC, siendo preferible trabajar en el margen
+5/-5ºC.
La cantidad de agua puede oscilar entre 20 y 100
veces el peso del sulfuro a oxidar siendo preferible trabajar en el
margen 50-70 veces el peso del sulfuro.
Acabada la reacción, se obtiene una solución de
sal sódica del Rabeprazol en agua, pero para purificarla es mejor
pasar al Rabeprazol libre, cristalizar y volver a formar la sal
sódica por reacción con NaOH 1N. De ahí, se obtiene la sal sódica en
forma de polvo mediante liofilización.
El
2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)tio)-1H-benzimidazol
(IIa), sulfuro precursor del Rabeprazol es un producto conocido (EP
0268956), (WO 01/79194), pero puede ser preparado con mejores
rendimientos y utilizando reactivos menos peligrosos según la
metódica que se describe más adelante, partiendo del
2-(((4-cloro-3-metil)-2-piridil)metil)tio-1H-benzimidazol
y por reacción con 3-metoxipropanol/NaOH)DMSO
(DMSO=dimetilsulfóxido).
Preparación
1
Una mezcla de 30 g (0,1 mol) de
2-(((4-cloro-3-metil-2-piridil)metil)tio)-1H-benzimidazol,
30 g de 3-metoxipropanol (0,33 mol) y 11 g de
CO_{3}Na_{2} anhidro (0,1 mol) en 180 ml de DMSO se calienta a
120ºC y cuando la mezcla llega a esta temperatura se añaden 10 g
(0,25 mol) de NaOH en pellets.
Se mantiene la temperatura y la reacción se
controla por HPLC (Kromosil C_{18} 5 micras, H_{2}O/CH_{3}CN
65/35 a pH 6 y 285 \lambda), hasta que la concentración
clorosulfuro se reduce por debajo del 1%.
Entonces se diluye con 1200 ml de agua y se
extrae con Cl_{2}CH_{2} (200 y 100 ml) y la fase orgánica se
seca con SO_{4}Mg y se filtra.
La solución se puede cromatografiar directamente
por silicagel, eluyendo con acetonitrilo o bien, se puede purificar
por concentración y cristalización varias veces en acetonitrilo o
acetato de etilo o acetona obteniéndose 21,6 g (61%) de cristales
blancos.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
A una solución de 24 kg de NaOH en 600 l de agua
se añaden 10 kg (29,15 mol) de
2-(((3-metil-4-(3-metoxi
propoxi)-2-piridil)metil)tio)-1H-benzimidazol
(IIa) y se calienta hasta disolución completa.
Una vez disuelto se enfría hasta que la
temperatura se mantenga en el intervalo +2/-5ºC y entonces se
añaden 80-100 l de solución de hipoclorito sódico
con un 5% de cloro activo, a una velocidad de 1 litro cada
30-60 segundos.
Se analiza por HPLC (Kromosil C_{18} 5 micras
H_{2}O/CH_{3}CN 65/35 a pH 6 y 285 \lambda) una vez se han
añadido 50 l y luego por cada 10 l siguientes. Se va añadiendo ClONa
hasta que la cantidad de sulfuro de partida es inferior al 1%.
Entonces se añaden 1 kg de
S_{2}O_{4}Na_{2} para reducir los restos de ClONa no
reaccionado y se extrae con 250 l de Cl_{2}CH_{2}. La fase
acuosa se neutraliza con CO_{3}HNa hasta pH 11, se añaden 2,5 kg
de C activo, se agita durante 10 minutos y se filtra por
celite.
Se añaden 250 l de Cl_{2}CH_{2} a la fase
acuosa, se agita y se añade CO_{3}HNa hasta pH 9,8. Se decanta la
fase de Cl_{2}CH_{2} y la fase acuosa se vuelve a extraer con
150 l de Cl_{2}CH_{2}.
Las fases de Cl_{2}CH_{2} se reúnen, se
secan sobre SO_{4}Mg, se filtran y se concentran.
El crudo marrón obtenido se cristaliza de
acetona a -5ºC, sembrando con algo de Rabeprazol puro.
Los cristales blancos formados se filtran, se
lavan con acetona fría y se secan.
Los cristales obtenidos se disuelven en 25 l de
agua y 0,95 kg de NaOH del 98% y se agita hasta disolución
completa.
Entonces se liofiliza la disolución obteniéndose
8,9 kg de sal sódica blanca.
Claims (3)
1. Un procedimiento para obtener
2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)sulfinil)-1H-benzimidazol
de fórmula Ia:
que consiste en oxidar la sal,
preferentemente la sal sódica, del
2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)tio)-1H-benzimidazol
de fórmula
IIa:
con una solución de hipoclorito en
medio básico y
acuoso.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un procedimiento según la reivindicación 1 en
que el hipoclorito usado es el hipoclorito sódico.
3. Un procedimiento según una de las
reivindicaciones 1 y 2 según el cual la reacción se realiza a una
temperatura inferior a +5ºC.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200703461A ES2326401B1 (es) | 2007-12-28 | 2007-12-28 | Procedimiento para fabricar 2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)sulfinil)-1h-benzimidazol. |
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| ES200703461A ES2326401B1 (es) | 2007-12-28 | 2007-12-28 | Procedimiento para fabricar 2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)sulfinil)-1h-benzimidazol. |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2326401A1 ES2326401A1 (es) | 2009-10-08 |
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| US7638633B2 (en) * | 2005-02-21 | 2009-12-29 | Cipla Limited | Process for synthesis of proton pump inhibitors |
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- 2007-12-28 ES ES200703461A patent/ES2326401B1/es active Active
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