ES2227276T3 - Porocedimiento de preparacion de pantoprazol e intermediarios del mismo. - Google Patents
Porocedimiento de preparacion de pantoprazol e intermediarios del mismo.Info
- Publication number
- ES2227276T3 ES2227276T3 ES01974316T ES01974316T ES2227276T3 ES 2227276 T3 ES2227276 T3 ES 2227276T3 ES 01974316 T ES01974316 T ES 01974316T ES 01974316 T ES01974316 T ES 01974316T ES 2227276 T3 ES2227276 T3 ES 2227276T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- agent
- formula
- pantoprazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Un procedimiento para la preparación de pantoprazol que se caracteriza por partir de un compuesto con general fórmula (I) en la que X es un átomo de halógeno y n = 0 ó 1, que a) cuando n = 1 se hace reaccionar con un agente metoxilante, o b) cuando n = 0 se oxida en primer lugar hasta n = 1 y a continuación se hace reaccionar con el agente metoxilante.
Description
Procedimiento de preparación de pantoprazol e
intermediarios del mismo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de pantoprazol, así como a los
nuevos compuestos intermedios usados en la presente memoria y al
procedimiento para la preparación de los mencionados compuestos
intermedios.
El pantoprazol es el nombre internacional no
registrado del producto químico
5-(difluorometoxi)-2-[[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)metil]sulfinil]-1H-benzimidazol,
de fórmula
Este producto es un ingrediente activo que se usa
para el tratamiento de úlceras gástricas, normalmente en forma de su
sal sódica.
El producto se describió por primera vez en la
Solicitud de Patente Europea
EP-A-0166287, que también describe
varios procedimientos para la preparación de productos que se
asignan a una fórmula general entre los que se encuentra el
pantoprazol. Las secuencias de reacción de estos procedimientos,
aplicados precisamente a la preparación del pantoprazol, se
proporcionan en el Esquema 1.
Esquema
1
En el Esquema 1, las variables Y, Z, Z' y Z'' son
grupos salientes, por ejemplo átomos de halógeno, y las variables M
y M' son átomos de metales alcalinos.
La Patente Austriaca
AT-B-394368 describe otro
procedimiento basado en una ruta de síntesis diferente, cuya
secuencia de reacción se proporciona en el Esquema 2.
Esquema
2
Sin embargo, este procedimiento presenta
inconvenientes evidentes, ya que la metilación puede tener lugar no
solamente sobre el OH de la posición 4 del anillo de la piridina,
sino también sobre el nitrógeno enlazado a un átomo de hidrógeno en
el anillo de benzimidazol, lo que puede dar lugar a mezclas del
producto deseado con los dos posibles compuestos obtenidos, que son
isómeros metilados del benzimidazol, 3-metilo ó
1-metilo, lo que significa que se necesita una
etapa adicional de purificación mediante cromatografía, y el
rendimiento obtenido es menor.
La solicitud PCT W097/29103 describe otro
procedimiento para la preparación de pantoprazol, cuya secuencia de
reacción se proporciona en el Esquema 3.
Esquema
3
Como puede verse, se han propuesto distintas
estrategias de síntesis para la preparación del pantoprazol, algunas
de ellas recientemente, lo que es una indicación de que la
preparación del producto no se considera todavía suficientemente
desarrollada, por lo que sigue existiendo la necesidad de
desarrollar procedimientos alternativos que permitan preparar el
pantoprazol mediante técnicas más simples y compuestos intermedios
más accesibles con buenos rendimientos químicos.
El objeto de la presente invención es un nuevo
procedimiento para la preparación de pantoprazol que únicamente
necesita compuestos intermedios que se pueden obtener con
facilidad.
Son igualmente parte del objeto de la invención
los nuevos compuestos intermedios usados en el procedimiento
anteriormente mencionado, así como los procedimientos para la
preparación de dichos intermedios.
La Fig. 1 muestra el espectro IR del compuesto de
fórmula (IV),
en
KBr.
El procedimiento de la invención se caracteriza
por partir de un compuesto de fórmula general (I)
donde X es un átomo de halógeno y n
= 0 ó 1, y en la
que
- a)
- cuando n = 1, se hace reaccionar con un agente metoxilante, o
- b)
- cuando n = 0, se oxida en primer lugar hasta n = 1 y a continuación, se hace reaccionar con el agente metoxilante,
para obtener pantoprazol, de fórmula (II)
X es de forma preferible un átomo de cloro.
La metoxilación puede llevarse a cabo con un
metóxido de metal alcalino, de forma preferible sodio o potasio, o
usando mezclas de metanol y un hidróxido alcalino, en un solvente
polar, de forma preferible aprótico, tal como por ejemplo
dimetilformamida, dimetilacetamida y dimetilsulfóxido, entre otros.
Si se desea, la reacción puede completarse con ayuda de
tetrakistrifenilfosfina paladio, manteniendo la reacción a una
temperatura en un intervalo comprendido entre la temperatura
ambiente y 80ºC.
Será evidente para los que sean expertos en la
técnica que si el sustituyente X corresponde a otro grupo saliente
equivalente a un átomo de halógeno, pueden obtenerse resultados
equivalentes.
La oxidación puede llevarse a cabo en presencia
de perácidos, como por ejemplo el ácido perbenzoico, aunque se
prefiere usar permolibdato o pertungstato de amonio, con peróxido
de hidrógeno. Como solvente resulta apropiada una mezcla acuosa
alcohólica, por ejemplo de metanol y agua, y la reacción puede
llevarse a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y 30ºC.
Debe puntualizarse que el procedimiento de la
invención supera las desventajas características del procedimiento
de la anteriormente mencionada Patente Austriaca
AT-B-394368, puesto que la
metoxilación es selectiva frente a la posición 4 del anillo de la
piridina y no afecta al nitrógeno del anillo del benzimidazol. Esto
permite mejores rendimientos y la obtención de productos de
reacción crudos más fáciles de purificar.
Los compuestos que corresponden a la fórmula
general (I)
en los que X tiene el significado
dado anteriormente, y n = 1 son nuevos, por tanto como tales
compuestos, son también parte del objeto de la invención y, en
particular, el compuesto que corresponde a la fórmula (IV) se
reivindica como
nuevo.
El compuesto (IV) se prepara mediante la
oxidación del compuesto (III), usando un procedimiento similar al
que se acaba de describir, excepto en que se obtiene el
correspondiente sulfóxido.
El compuesto (III) se conoce del Documento
WO-0179194, que es estado de la técnica de acuerdo
con el Artículo 54(1,2,3)EPC.
Por otra parte, el compuesto (III) puede
prepararse a través de la reacción que se detalla en el Esquema
5.
Esquema
5
es decir, hacer reaccionar el
compuesto (VI) de clorometilpiridina con el derivado de mercaptano
del benzimidazol (VII), en presencia de una base tal como
tetrametilguanidina
(TMGH).
A su vez, el compuesto (VI) de clorometilpiridina
puede preparase mediante un procedimiento que sigue la secuencia de
reacción del Esquema 6
Esquema
6
De esta forma, el producto de partida N-óxido de
2-metil-3-metoxi-4-cloropiridina
(X) se hace reaccionar con la sal de acetato de fórmula
que se ha formado previamente
haciendo reaccionar anhídrido acético con
4-dimetilaminopiridina para obtener el compuesto
acetoxilado (IX). El mencionado compuesto acetoxilado se hidroliza a
continuación en un medio acuoso alcalino para obtener el carbinol
(VIII), que finalmente reacciona con el reactivo de
fórmula
que se forma haciendo reaccionar
cloruro de tionilo (SOCl_{2}) con
N,N-dimetilformamida (DMF), para obtener el
compuesto de clorometilpiridina
(VI).
Las diferentes etapas para preparar el compuesto
(VI) son de forma preferible continuas ("un reactor"), sin
aislar los compuestos intermedios obtenidos.
Siguiendo el procedimiento descrito, es posible
obtener pantoprazol de forma simple y efectiva con buen
rendimiento.
La invención se ilustra, pero de manera alguna se
limita, mediante los siguientes Ejemplos:
Se mezclaron 47,5 ml (0,502 mol) de anhídrido
acético con 1,65 g (0,0135 mol) de
4-dimetilaminopiridina, produciendo una solución
amarilla transparente, que se calentó hasta 65ºC - 70ºC. Se mantuvo
esta temperatura con enfriamiento, ya que la reacción es
exotérmica. Se añadieron 25 g (0,1441 mol) de N-óxido de
2-metil-3-metoxi-4-cloropiridina
(X) a lo largo de un periodo de aproximadamente 70 minutos. Tras
completar la adición, la reacción se mantuvo a
65ºC-70ºC durante 2 h 20 minutos más y, después de
este tiempo, se dejó enfriar hasta por debajo de 65ºC, y se
añadieron de forma gradual 90 ml de metanol, manteniendo la
temperatura por debajo de 65ºC. La masa de reacción resultante se
destiló a presión reducida en un rotavapor para eliminar los
componentes volátiles y el residuo que contenía el compuesto (IX)
se usó tal cual en la siguiente reacción. La cromatografía en capa
fina sobre sílica gel 60 F254, eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (15:1),
mostró un único punto a Rf = 0,82, indicando que la reacción se
había completado.
Se añadieron 11,5 ml de metanol y 11,5 ml de agua
sobre el residuo crudo delEjemplo 1, que contenía el (IX), y a
continuación, mientras se mantenía la temperatura entre 25ºC y
30ºC, mediante un baño de agua, el ácido acético residual contenido
en el residuo crudo se neutralizó mediante la adición de NaOH
acuoso al 33%. Una vez neutralizado el ácido residual, se añadieron
19 ml (0,2136 mol) de NaOH acuoso al 33% a lo largo de 20 minutos,
a la vez que se mantenía la temperatura entre 25ºC y 30ºC, y, tras
completar la adición, se mantuvo la reacción de hidrólisis a pH
11,7 - 11,8 durante 2 h 30 minutos, a entre 25ºC y 30ºC. Tras
completar la reacción, el pH se ajustó a 7,0 - 7,5 por adición de
HCl 35%, mientras que la temperatura se mantenía a 25ºC. A
continuación, se añadieron 50 ml de cloruro de metileno y, tras
agitar y dejar reposar, se decantaron las fases. Se llevaron a cabo
cinco extracciones más, cada una con 30 ml de cloruro de metileno,
y las fases orgánicas mezcladas se secaron con sulfato de sodio
anhidro, se filtraron y lavaron, y se evaporaron a presión reducida
en un rotavapor, proporcionando un residuo sólido que tenía un
punto de fusión alrededor de 73ºC, y que contenía el compuesto
(VIII). La cromatografía en capa fina sobre sílica gel 60 F_{254},
eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (15:1), proporcionó una mancha
principal a Rf = 0,55, demostrando que se había completado. El
residuo crudo así obtenido se usó tal cual en la siguiente
reacción.
24,5 g del residuo obtenido en el Ejemplo 2, que
contenía aproximadamente 0,142 moles del compuesto
2-hidroximetil-3-metoxi-4-cloro-piridina
(VIII), se mezclaron con 0,5 ml de DMF y 300 ml de cloruro de
metileno anhidro para dar una solución de color marrón que se
enfrió hasta 0º - 5ºC, en un baño de agua helada. A continuación,
se añadió una solución de 11,5 ml (0,1585 mol) de cloruro de
tionilo en 50 ml de cloruro de metileno anhidro a lo largo de 20
minutos, manteniendo la temperatura anteriormente mencionada. Una
vez que la adición se completó, la reacción se mantuvo a 0º - 5ºC
durante 90 minutos más, y se añadieron 120 ml de agua y 33% al NaOH
hasta pH 5 - 6, requiriendo aproximadamente 29 ml de NaOH. Las
fases se decantaron y separaron. La fase orgánica se extrajo con
120 ml de agua más, y las fases acuosas combinadas se extrajeron
con 4 x 25 ml de cloruro de metileno con el objetivo de recuperar la
mayor cantidad posible de producto. Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y lavaron,
y se evaporaron a presión reducida en un rotavapor, para dar un
residuo que contenía el compuesto
2-clorometil-3-metoxi-4-cloropiridina
(VI). La cromatografía en capa fina sobre sílica gel 60 F_{254},
eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (15:1), mostró una mancha principal a
Rf = 0,83, indicando que la reacción se había completado. El
residuo crudo así obtenido se usó tal cual en la siguiente
reacción.
Se mezclaron 26,11 g del residuo obtenido en el
Ejemplo 3 que contenía aproximadamente 0,136 moles del compuesto
2-clorometil-3-metoxi-4-cloro-piridina
(VI) con 370 ml de cloruro de metileno, para dar una solución
marrón sobre la que se añadieron, a 20ºC - 25ºC, 29,3 g (0,136 mol)
de
5-difluorometoxi-2-mercaptobenzimidazol
(VII) y 17,10 ml (0,136 mol) de tetrametilguanidina (TMGH). La
mezcla se agitó a esta temperatura durante 2 horas, tras lo que se
añadieron 450 ml de agua, manteniendo el pH entre 9,5 y 10. A
continuación, las fases se decantaron, y la fase orgánica se lavó 5
X 50 ml de una solución acuosa 1N de NaOH y, a continuación, con 2 X
50 ml de agua. La fase orgánica se trató con 50 ml de agua y
cantidad suficiente de HCl 30% para ajustar el pH entre 5 y 6. A
continuación, las fases se decantaron, y la fase orgánica se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y lavaron, y se
evaporaron a presión reducida en un rotavapor, para dar un residuo
sólido con punto de fusión 64ºC - 73ºC, que contenía el compuesto
(III). La cromatografía en capa fina sobre sílica gel 60 F_{254},
eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (15:1), presentó una mancha principal
a Rf = 0,52. Rendimiento 82%. El compuesto
5-(difluorometoxi)-2-[[(3-metoxi-4-cloro-2piridinil)metilo]mercapto]-1H-benzimidazol
(III) así obtenido se usó tal cual en la siguiente reacción.
25,8 g (0,0694 mol) del compuesto (III) obtenido
en el Ejemplo 4 se mezclaron con 88 ml de metanol, para dar una
solución marrón a la que se añadieron 3,7 ml de agua, 0,99 g de
molibdato amónico y 0,78 g de carbonato de sodio. El sistema se
enfrió hasta 0ºC - 5ºC, se añadieron 3,4 ml (0,0756 mol) de peróxido
de hidrógeno al 60%, y la mezcla de reacción se mantuvo a 0ºC - 5ºC
durante 1 - 2 días, se controló el punto final de la reacción
mediante cromatografía en capa fina sobre sílica gel 60 F_{254},
eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (15:1).
Durante la reacción, se controló la presencia de
peróxido de hidrógeno en el medio de reacción analizando con yoduro
de potasio, agua y almidón. Cuando se llevaba a cabo sobre una
muestra que contenía peróxido de hidrógeno, resultaba un color
marrón negruzco. Si el ensayo es negativo antes de que el control
mediante cromatografía indicara la finalización de la reacción, se
añadía más peróxido de hidrógeno.
Tras completar la reacción, se añadieron 260 ml
de agua, el sistema se enfrió hasta 0ºC - 5ºC de nuevo, y la mezcla
se agitó durante 2 horas a esta temperatura. El precipitado sólido
se filtró, se lavó con agua abundante, y se secó a una temperatura
por debajo de 60ºC, para dar
5-(difluorometoxi)-2-[[(3-metoxi-4-cloro-2-piridinil)metilo]sulfinil]-1H-benzimidazol
(IV), punto de fusión 130ºC - 136ºC, con un rendimiento del 83,5%.
La cromatografía en capa fina sobre sílica gel 60 F_{254},
eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (15:1), produjo una mancha principal a
Rf = 0,5.
El compuesto (IV) se puede purificar, si se
desea, mediante el siguiente procedimiento de cristalización:
5 g de producto crudo se suspendieron en 16 ml de
acetona y se calentaron a ebullición hasta obtención de una solución
marrón oscuro. A continuación, la solución así obtenida se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente, y a continuación se enfrió de
nuevo hasta -20ºC, temperatura a la que la mezcla se mantuvo
durante 23 horas sin agitación. A continuación, el sólido se filtró
y se lavó con 6 X 4 ml de acetona enfriada hasta -20ºC. Una vez
seco, el sólido blanco resultante pesó 2,73 g, tuvo un punto de
fusión de 142ºC y produjo una única mancha en la cromatografía en
capa fina. El espectro IR del compuesto en KBr se proporciona en la
Fig. 1.
La solución acetónica que comprende el licor
madre de la filtración y los lavados se concentró hasta un volumen
de 20 ml, y se añadieron 5 g de compuesto crudo. Se repitió
procedimiento de cristalización anteriormente descrito para obtener
4,11 g más de producto purificado de características similares al
anterior.
La solución acetónica procedente de la
cristalización anterior se concentró hasta un volumen de 17 ml y se
añadieron 4 g más de compuesto crudo. El procedimiento de
cristalización anteriormente descrito se repitió hasta obtener 2,91
g más de producto purificado de similares características a los
anteriores.
La solución acetónica procedente de la
cristalización anterior se concentró hasta un volumen de 15 ml y se
añadieron 4 g más de compuesto crudo. El procedimiento de
cristalización anteriormente descrito se repitió hasta obtener 3,3
g más de producto purificado de similares características a los
anteriores.
La solución acetónica procedente de la
cristalización anterior se concentró hasta un volumen de 16 ml y se
añadieron 4,36 g más de compuesto crudo El procedimiento de
cristalización anteriormente descrito se repitió hasta obtener 3,62
g más de producto purificado de similares características a los
anteriores.
Finalmente, La solución acetónica procedente de
la cristalización anterior se concentró hasta un volumen de 10 - 12
ml y se mantuvo a -20ºC durante dos días sin agitación. A
continuación, el sólido se filtró y lavó con 5 X 3 ml de acetona
enfriada hasta -20ºC. Una vez seco, el sólido pesó 1,26 g y tuvo
similares características a los anteriores.
El rendimiento total de todas las
cristalizaciones fue del 80%.
12,95 g (0,0334 mol) del compuesto (IV) del
Ejemplo 5 purificado mediante cristalización se mezclaron con 38 ml
de N,N-dimetilacetamida, y a continuación se
añadieron 7,03 g (0,1003 mol) de metóxido de potasio, mientras que
la temperatura se mantenía entre 20ºC y 30ºC, obteniéndose una
mezcla de color marrón oscuro. El sistema se mantuvo a
aproximadamente 25ºC, durante aproximadamente 23 horas, después de
lo cual, una vez que la reacción se hubo completado, se ajustó el
pH hasta 7 con adición de 3,82 ml de ácido acético. Se eliminó la
N,N-dimetilacetamida a presión reducida a una
temperatura interna de no más de 75ºC. Se añadieron 65 ml de agua y
50 ml de cloruro de metileno sobre el residuo así obtenido, seguido
por decantación de las fases. Una vez que se decantaron las fases,
la fase acuosa se extrajo con 3 X 25 ml más de cloruro de metileno,
las fases orgánicas se combinaron, y la solución resultante se secó
con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se lavó, y se evaporó a
presión reducida en un rotavapor, para dar un residuo crudo sobre
el que se añadieron 55 ml de agua, para dar una suspensión (si el
producto no solidifica en este momento, se decanta el agua y se
añaden 55 ml de agua más para eliminar los restos de
N,N-dimetilacetamida que impiden la solidificación
del producto). El sólido se filtró y, tras secado, se obtuvieron
11,61 g de pantoprazol crudo de color rojizo (Rendimiento 90%).
El producto crudo así obtenido se decoloró
disolviendo el producto crudo en 150 ml de metanol, con lo que se
obtuvo una solución marrón oscuro. Se añadieron 7,5 g de carbón
activo, mientras que se mantenía la agitación durante 45 minutos a
25ºC - 30ºC, tras lo cual el carbón se eliminó mediante filtración,
y se lavó el filtro. El metanol se eliminó en el rotavapor a
presión reducida, a temperatura inferior a 40ºC. Se obtuvieron
10,33 g de un residuo sólido, y se mezclaron con 14,9 ml de metil
etil cetona, y la suspensión se calentó hasta 45ºC durante
aproximadamente 10 minutos, tras lo que se enfrió, en primer lugar
hasta temperatura ambiente y después hasta -20ºC. Esta temperatura
se mantuvo durante toda la noche y, a continuación, el sólido se
filtró, se lavó con 6 X 5 ml de metil etil cetona enfriada a -20ºC.
Una vez seco, se obtuvieron 7,75 g de un sólido blanco de punto de
fusión 140ºC - 141ºC. La cromatografía en capa fina sobre sílica
gel F254, eluyendo con CHCl_{3}/MeOH (15:1), dio como resultado
una única mancha a Rf = 0,41 y a un espectro IR que se correspondía
de manera idéntica con el del pantoprazol.
La solución cetónica que comprendía el licor
madre de filtración y los lavados se concentró hasta 9,7 ml, se
calentó hasta 40ºC., se mantuvo a esta temperatura durante
aproximadamente cinco minutos y se enfrió a continuación, en primer
lugar hasta temperatura ambiente y después hasta -20ºC,
manteniéndose esta temperatura durante 4 horas. Al finalizar este
periodo, el sólido se filtró y se lavó con 4 X 2 ml de metil etil
cetona enfriada hasta -20ºC. Una vez seco, se obtuvieron 0,42 g de
sólido blanco de características similares al que se había obtenido
con anterioridad.
La solución cetónica procedente del tratamiento
previo se concentró hasta 3,1 ml, se calentó hasta 40ºC, se mantuvo
a esta temperatura durante aproximadamente cinco minutos y se
enfrió a continuación, en primer lugar hasta temperatura ambiente y
después hasta -20ºC, manteniéndose esta temperatura durante 4
horas. Al finalizar este periodo, el sólido se filtró y se lavó con
5 X 3 ml de metil etil cetona enfriada hasta -20ºC. Una vez seco,
se obtuvieron 0,41 g de un sólido blanco-beige de
características similares al que se había obtenido con
anterioridad.
El rendimiento total, incluyendo las
purificaciones, fue del 67%.
Si se desea un sólido más blanco, pueden llevarse
a cabo uno o varios lavados con acetato de isopropilo como sigue:
6,6 g de pantoprazol procedente del tratamiento con metil etil
cetona se suspendieron en 50 ml de acetato de isopropilo. El
sistema (suspensión blanca) se agitó durante aproximadamente 30
minutos a 25ºC, se enfrió a continuación hasta 0ºC - 5ºC, se agitó
durante aproximadamente 15 minutos a esta temperatura y el sólido
se filtró a continuación, se lavó con 3 X 15 ml de acetato de
isopropilo. Una vez seco, se obtuvieron 6,26 g de un sólido blanco
puro.
Claims (13)
1. Un procedimiento para la preparación de
pantoprazol que se caracteriza por partir de un compuesto
con general fórmula (I)
en la que X es un átomo de halógeno
y n = 0 ó 1,
que
- a)
- cuando n = 1 se hace reaccionar con un agente metoxilante, o
- b)
- cuando n = 0 se oxida en primer lugar hasta n = 1 y a continuación se hace reaccionar con el agente metoxilante.
2. El procedimiento para la preparación de
pantoprazol de acuerdo con la reivindicación 1; que se
caracteriza en que el compuesto de fórmula (IV)
se hace reaccionar con un agente
metoxilante.
3. El procedimiento para la preparación de
pantoprazol de acuerdo con la reivindicación 1; que se
caracteriza por hacer reaccionar el compuesto de fórmula
(III)
\vskip1.000000\baselineskip
en primer lugar con un agente
oxidante y a continuación con un agente
metoxilante.
4. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3; que se caracteriza en que el
agente metoxilante es un metóxido de metal alcalino, de forma
preferible sodio o potasio.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 4; que se caracteriza en que la metoxilación
se realiza en un solvente polar aprótico, de forma preferible
N,N-dimetilformamida o
N,N-dimetilacetamida.
6. El procedimiento de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1, 3, 4 y 5; que se caracteriza en
que la oxidación se lleva a cabo usando permolibdato de amonio o
pertungstato de amonio como agente oxidante, en presencia de
peróxido de hidrógeno.
7. Un compuesto de general fórmula (I)
en la que X es un átomo de halógeno
y n =
1
8. El compuesto de fórmula (IV)
9. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de la reivindicación 8; que se caracteriza en que
se oxida el compuesto de formula III como se define en la
reivindicación 3.
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, que se caracteriza en que la oxidación se
lleva a cabo usando permolibdato de amonio o pertungstato de amonio
como agente oxidante, en presencia de peróxido de hidrógeno.
11. Un procedimiento para la preparación del
compuesto de formula III como se define en la reivindicación 3 que
se caracteriza en el compuesto de fórmula (VI)
se hace reaccionar con el compuesto
de fórmula
(VII)
en presencia de una
base.
12. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, que se caracteriza en que la base es
tetrametilguanidina.
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11 o la reivindicación 12 que se caracteriza
en que el compuesto de fórmula (VI) se prepara mediante un
procedimiento que comprende las siguientes etapas:
- a)
- hacer reaccionar N-óxido de 2-metil-3-metoxi-4-cloropiridina con anhídrido acético en presencia de 4-dimetilaminopiridina,
- b)
- hidrolizar el compuesto que resulta de la etapa a) en medio alcalino,
y
- c)
- hacer reaccionar el compuesto que resulta de la etapa b) con cloruro de tionilo en presencia N,N-dimetilformamida.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200002370A ES2185459B1 (es) | 2000-10-02 | 2000-10-02 | Procedimiento para la obtencion de pantoprazol y compuestos intermedios para el mismo. |
| ES200002370 | 2000-10-02 | ||
| PCT/EP2001/011327 WO2002028852A1 (en) | 2000-10-02 | 2001-10-01 | A process for the preparation of pantoprazole and intermediates therefor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2227276T3 true ES2227276T3 (es) | 2005-04-01 |
Family
ID=8495120
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200002370A Expired - Fee Related ES2185459B1 (es) | 2000-10-02 | 2000-10-02 | Procedimiento para la obtencion de pantoprazol y compuestos intermedios para el mismo. |
| ES01974316T Expired - Lifetime ES2227276T3 (es) | 2000-10-02 | 2001-10-01 | Porocedimiento de preparacion de pantoprazol e intermediarios del mismo. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200002370A Expired - Fee Related ES2185459B1 (es) | 2000-10-02 | 2000-10-02 | Procedimiento para la obtencion de pantoprazol y compuestos intermedios para el mismo. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7060839B2 (es) |
| EP (1) | EP1335913B1 (es) |
| JP (1) | JP2004517944A (es) |
| KR (1) | KR20030060901A (es) |
| AT (1) | ATE275561T1 (es) |
| AU (1) | AU2001293856A1 (es) |
| CA (1) | CA2424278A1 (es) |
| DE (1) | DE60105441T2 (es) |
| DK (1) | DK1335913T3 (es) |
| ES (2) | ES2185459B1 (es) |
| IL (2) | IL155181A0 (es) |
| MX (1) | MXPA03002908A (es) |
| TR (1) | TR200402547T4 (es) |
| WO (1) | WO2002028852A1 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2163372B1 (es) * | 2000-03-13 | 2003-05-01 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento de oxidacion de un grupo tioeter a sulfoxido. |
| EP1572680A2 (en) | 2002-12-19 | 2005-09-14 | Eva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid states of pantoprazole sodium, known pantoprazole sodium hydrates, processes for their preparation. |
| US20040235904A1 (en) * | 2003-03-12 | 2004-11-25 | Nina Finkelstein | Crystalline and amorphous solids of pantoprazole and processes for their preparation |
| US7683177B2 (en) * | 2003-06-10 | 2010-03-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole |
| ITMI20031813A1 (it) | 2003-09-23 | 2005-03-24 | Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph | Procedimento per la preparazione di pantoprazolo e suoi sali. |
| WO2005054228A1 (en) * | 2003-12-05 | 2005-06-16 | Hetero Drugs Limited | A process for the preparation of substitited pyridinylmethylsulfinyl- benzimidazole enantiomers |
| DE112005003147T5 (de) * | 2004-12-16 | 2008-01-17 | Cipla Ltd. | Verfahren |
| ES2264362B1 (es) * | 2004-12-22 | 2007-11-01 | Laboratorios Viñas S.A. | "procedimiento para la obtencion de derivados de 2-(2-piridinilmetilsufinil-1h-benzimidazoles". |
| ES2273564B1 (es) * | 2005-03-22 | 2008-04-01 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la preparacion de pantoprazol. |
| EP2181106A1 (en) * | 2007-07-17 | 2010-05-05 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation op pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate |
| CN103242297A (zh) * | 2013-05-20 | 2013-08-14 | 湖北宜恒茶油产业科技有限责任公司 | 一种5-二氟甲氧基-2-[[(4-氯-3-甲氧基-2-吡啶基)甲基]硫代]-1h-苯并咪唑一水合物的制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| AT394368B (de) * | 1990-08-07 | 1992-03-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur herstellung von 3,4-dialkoxypyridinen |
| RU2060541C1 (ru) | 1992-06-03 | 1996-05-20 | Проектное бюро "ЭЛСАР тоо" | Устройство для вычисления азимутальной корреляционной функции |
| ES2060541B1 (es) * | 1993-02-26 | 1995-11-16 | Vinas Lab | Nuevo procedimiento para la sintesis de un derivado de 2-(2-piridilmetilsufinil) bencimidazol, y nuevos productos intermedios obtenidos con el mismo. |
| ES2166269B1 (es) * | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Sint Quimica Sa | Nuevo procedimiento de obtencion de derivados de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1h-benzimidazol. |
| ES2171116B1 (es) * | 2000-04-14 | 2003-08-01 | Esteve Quimica Sa | Procedimiento para la obtencion de derivados de (((piridil sustituido)metil)tio)bencimidazol. |
-
2000
- 2000-10-02 ES ES200002370A patent/ES2185459B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-10-01 AT AT01974316T patent/ATE275561T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-10-01 WO PCT/EP2001/011327 patent/WO2002028852A1/en active IP Right Grant
- 2001-10-01 EP EP01974316A patent/EP1335913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-01 US US10/381,978 patent/US7060839B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-01 KR KR10-2003-7004671A patent/KR20030060901A/ko active IP Right Grant
- 2001-10-01 DE DE60105441T patent/DE60105441T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-10-01 CA CA002424278A patent/CA2424278A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-01 DK DK01974316T patent/DK1335913T3/da active
- 2001-10-01 MX MXPA03002908A patent/MXPA03002908A/es active IP Right Grant
- 2001-10-01 ES ES01974316T patent/ES2227276T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-01 AU AU2001293856A patent/AU2001293856A1/en not_active Abandoned
- 2001-10-01 JP JP2002561459A patent/JP2004517944A/ja active Pending
- 2001-10-01 IL IL15518101A patent/IL155181A0/xx unknown
- 2001-10-01 TR TR2004/02547T patent/TR200402547T4/xx unknown
-
2003
- 2003-04-01 IL IL155181A patent/IL155181A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL155181A (en) | 2008-11-03 |
| EP1335913B1 (en) | 2004-09-08 |
| ES2185459B1 (es) | 2003-12-16 |
| IL155181A0 (en) | 2003-11-23 |
| DK1335913T3 (da) | 2005-01-10 |
| WO2002028852A1 (en) | 2002-04-11 |
| CA2424278A1 (en) | 2002-04-11 |
| EP1335913A1 (en) | 2003-08-20 |
| JP2004517944A (ja) | 2004-06-17 |
| KR20030060901A (ko) | 2003-07-16 |
| TR200402547T4 (tr) | 2004-12-21 |
| US20040049044A1 (en) | 2004-03-11 |
| ES2185459A1 (es) | 2003-04-16 |
| DE60105441T2 (de) | 2005-01-20 |
| US7060839B2 (en) | 2006-06-13 |
| DE60105441D1 (de) | 2004-10-14 |
| ATE275561T1 (de) | 2004-09-15 |
| MXPA03002908A (es) | 2004-12-03 |
| AU2001293856A1 (en) | 2002-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2227276T3 (es) | Porocedimiento de preparacion de pantoprazol e intermediarios del mismo. | |
| ES2200988T3 (es) | Procedimiento para la obtencion de un derivado de triazolintiona. | |
| ES2284629T3 (es) | Procredimiento para la obtencion de derivados de (((piridil sustituido ) metil) tio) bencimidazol. | |
| ES2223209A1 (es) | Nuevas formas cristalinas del meloxicam y procedimientos para su preparacion e interconversion. | |
| US6603009B2 (en) | Method for oxidizing a thioether group into a sulfoxide group | |
| ES2294358T3 (es) | Procedimiento de purificacion de lansoprazol. | |
| KR20190055481A (ko) | 고순도 일라프라졸 결정형 b의 제조방법 | |
| EP1803707B1 (en) | An improved process for preparation of bicalutamide | |
| US20100210847A1 (en) | Process for the preparation of pantoprazole sodium and pantoprazole sodium sesquihydrate | |
| ES2289406T3 (es) | Procedimiento para preparar pantoprazol y sus sales. | |
| US6245913B1 (en) | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole | |
| WO2001021617A1 (en) | Process for preparing sulfoxide compounds | |
| WO2001029004A1 (en) | Oxidation process for the preparation of intermediates useful in the synthesis of diarylpyridines | |
| ES2375515T3 (es) | Procedimiento de preparación de esomeprazol enantiomericamente puro. | |
| ES2273564B1 (es) | Procedimiento para la preparacion de pantoprazol. | |
| JP4884967B2 (ja) | ベンズイミダゾール誘導体塩沈殿物の製造方法 | |
| JP2003534335A (ja) | ２‐クロル‐５‐クロルメチル‐１，３‐チアゾールの製法 | |
| WO2008087665A2 (en) | Process for preparation of lansoprazole | |
| JP3158599B2 (ja) | 新規な５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造方法並びにその製造中間体及びその製造方法 | |
| ES2326401B1 (es) | Procedimiento para fabricar 2-(((3-metil-4-(3-metoxipropoxi)-2-piridil)metil)sulfinil)-1h-benzimidazol. | |
| JP2001521546A (ja) | ５−クロロ−２−（４，４−ジフルオロブト−３−エニルスルホニル）チアゾール生成のためのプロセスおよびそのための中間体 | |
| ES2264362B1 (es) | "procedimiento para la obtencion de derivados de 2-(2-piridinilmetilsufinil-1h-benzimidazoles". | |
| ES2201936B1 (es) | Procedimiento para la sintesis de pantoprazol e intermedios. | |
| CH664153A5 (it) | Procedimento per la preparazione della vincamina. | |
| ES2343935B1 (es) | Intermedios utiles para la obtencion de 2-(2-piridinilmetilsulfinil)-1h-benzimidazoles y procedimientos correspondientes. |