ES2223209A1 - Nuevas formas cristalinas del meloxicam y procedimientos para su preparacion e interconversion. - Google Patents
Nuevas formas cristalinas del meloxicam y procedimientos para su preparacion e interconversion.Info
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Abstract
Nuevas formas cristalinas del Meloxicam y procedimientos para su preparación e interconversión. La invención se refiere a las nuevas formas cristalinas II, III y V del meloxicam; a los procesos para la obtención de las formas cristalinas I, II, III y V; y, finalmente, a los procesos de interconversión de las formas II, III, IV y V en la forma I.
Description
Nuevas formas cristalinas del Meloxicam y
procedimientos para su preparación e interconversión.
La presente invención se refiere a las formas
cristalinas del meloxicam y a procedimientos para su preparación e
interconversión. Más concretamente, se refiere a las nuevas formas
cristalinas II, III y V del meloxicam; a los procesos para la
obtención de dichas nuevas formas cristalinas II, III y V; y,
finalmente, a los procesos de interconversión de las formas II,
III, IV y V en la forma I.
El meloxicam,
4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxamida
1,1-dióxido, es un conocido antiinflamatorio no
esteroideo (AINE). Los AINEs estándar inhiben tanto la isoforma
COX-1 de la ciclooxigenasa, que se expresa de forma
constitutiva en muchos tejidos, como la isoforma
COX-2, que se expresa en respuesta a mediadores
inflamatorios. Aunque los AINEs actuales presentan algunas
diferencias de potencia como inhibidores de estas dos enzimas,
generalmente inhiben ambas. En el plano teórico como mínimo, sería
por tanto ventajoso inhibir selectivamente la COX-2
(disminuyendo la inflamación) sin afectar a la COX-1
(dejando así esta enzima intacta, y disminuyendo de este modo las
posibles lesiones renales y gástricas). La importancia del
meloxicam en el campo farmacéutico viene dada por el hecho de que
este compuesto inhibe selectivamente a la COX-2
frente a la COX-1. Así, el meloxicam presenta una
selectividad 75 veces superior para COX-2 comparado
con COX-1, en enzimas humanas recombinantes.
(Churchil L, Graham AC, Shih C-K, et al. Selective
inhibition of human cyclooxigenase-2 by meloxicam.
Inflammopharmacology, 1996; 4: 125-135).
Es conocido que el meloxicam presenta
polimorfismo, conociéndose dos formas cristalinas diferentes: la
forma zwiteriónica (a la que denominaremos forma IV) y la forma
enólica o forma I. La forma cristalina I es la adecuada para la
preparación de productos farmacéuticos (P. Luger et al. Eur. J.
Pharm. Sci.., 1996, 175).
Forma enólica o forma I del meloxicam (Fórmula
A):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Forma zwiteriónica o forma IV del meloxicam
(Fórmula B):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Según el estado de la técnica, el meloxicam se
obtiene por reacción de
4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxilato
de isopropilo 1,1-dióxido (u otros derivados del
ácido carboxílico) y
2-amino-5-metiltiazol
en xileno a reflujo con destilación parcial. El meloxicam así
obtenido, para que sea de una calidad adecuada, se ha de purificar.
Esta purificación se realiza por cristalización en disolventes
orgánicos tales como dicloroetano o
1,2-diclorobenceno (véase DE 2756113). En el
documento P. Luger et al. Eur. J. Pharm. Sci., 1996, 175 se
describe la obtención de meloxicam, caracterizándose como forma I,
por recristalización en disolventes no polares. En este mismo
documento se describe la obtención de la forma IV o zwiteriónica por
tratamiento del meloxicam en medio acuoso con sosa y después ácido
acético.
Los métodos de obtención de la forma I del
meloxicam presentan la desventaja de basarse en la utilización
disolventes orgánicos. Esto supone, a parte del elevado coste del
disolvente, la necesidad de su eliminación y/o recuperación. Por
otro lado, los rendimientos obtenidos por estos métodos de
cristalización son moderados o relativamente bajos (<75%).
En estos documentos no se hace mención a la
posibilidad de interconversión de la forma IV en la forma I, ni a la
temperatura ni a tiempos empleados en las cristalizaciones. Tampoco
se describe la posibilidad de obtener directamente la forma I en
medio acuoso por tratamiento con sosa y ácido acético.
Así pues, existe la necesidad de un método para
la preparación de la forma I del meloxicam que no presente las
desventajas de los métodos conocidos en el estado de la técnica,
así como de nuevas formas cristalinas que sirvan como intermedios o
productos de partida para la preparación de la forma I del meloxicam
y, finalmente, de procedimientos para la preparación de dichas
formas cristalinas.
Tras exhaustiva y laboriosa investigación, los
inventores han desarrollado un método por el cual,
sorprendentemente, la forma I del meloxicam puede obtenerse con
rendimientos excelentes mediante cristalización del meloxicam en un
medio acuoso, medio hasta ahora descrito para la obtención de la
forma IV. Esto implica una ventaja sobre los métodos anteriores ya
que evita utilizar disolventes orgánicos, los cuales implican la
necesidad de instalaciones adicionales, así como un efecto dañino al
medio ambiente. Este método proporciona de igual modo un
procedimiento adecuado para la purificación de meloxicam. Es por
tanto un aspecto de la presente invención un método para la
obtención y purificación de meloxicam de la forma I a partir de
meloxicam.
Un segundo aspecto de la invención está
constituido por nuevas formas cristalinas de meloxicam, que se
denominan formas II, III y V, así como los procedimientos para su
preparación. Estas formas cristalinas pueden servir como intermedios
o productos puros de partida para la preparación de la forma I o
incluso abrir paso a la preparación de nuevas formulaciones
farmacéuticas de meloxicam.
Finalmente, los inventores han desarrollado unos
procedimientos que posibilitan la conversión de las formas
cristalinas II, III, IV y V de meloxicam en la forma I. Éste
constituye por tanto el tercer aspecto de la invención. Estos
procedimientos permiten la transformación de las distintas formas
cristalinas de meloxicam en la forma I, que es la forma empleada en
la actualidad en las preparaciones farmacéuticas de meloxicam.
La presente memoria descriptiva presenta 14
figuras. Las figuras 1, 2, 3, 4 y 5 muestran los espectros de
infrarrojo de las formas cristalinas I, II, III, IV y V de
meloxicam. Las figuras 6, 7, 8, 9 y 10 muestran los difractogramas
de rayos X de las formas cristalinas I, II, III, IV y V de
meloxicam. Finalmente, las figuras 11, 12, 13, y 14 muestran el
espectro Raman de las formas cristalinas I, II, III, IV y V de
meloxicam.
Como se ha mencionado anteriormente, el primer
aspecto de la presente invención consiste en un método para la
preparación del meloxicam forma I, representado por la fórmula
A,
El primer aspecto de la invención consiste en un
método para la preparación de la forma cristalina I del meloxicam
que comprende la disolución de meloxicam en una mezcla compuesta
por agua y NaOH, y la posterior adición de un ácido para la
precipitación de la forma cristalina I del meloxicam, manteniendo
durante el procedimiento una temperatura entre 65ºC y temperatura de
reflujo.
Por meloxicam se entiende a lo largo de toda la
solicitud el producto crudo obtenido en cualquiera de las
reacciones de preparación de dicho compuesto conocidas en el estado
de la técnica; por ejemplo, mediante la reacción de
4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxilato de isopropilo 1,1-dióxido (u otros derivados del ácido carboxílico) y 2-amino-5-metiltiazol en xileno a reflujo con destilación parcial.
4-hidroxi-2-metil-2H-1,2-benzotiazina-3-carboxilato de isopropilo 1,1-dióxido (u otros derivados del ácido carboxílico) y 2-amino-5-metiltiazol en xileno a reflujo con destilación parcial.
El ácido empleado en la reacción del primer
aspecto de la invención puede ser un ácido orgánico o inorgánico,
preferentemente ácido clorhídrico, acético o metanosulfónico, y más
preferentemente el ácido acético. El ácido se añade preferentemente
hasta que se alcance un pH de 3 a 5,5. La temperatura del
procedimiento en cuestión, a excepción de la etapa de
cristalización, se mantiene entre 65ºC y la temperatura de reflujo,
preferentemente entre 65ºC y 80ºC, más preferentemente 65ºC, 80ºC o
100ºC. La cantidad de NaOH añadida es preferiblemente de 1 a 1,5
equivalentes de NaOH con respecto al meloxicam.
Dentro del primer aspecto de la invención se
encuentra una variación del método anterior, según la cual la
disolución del meloxicam se realiza en una mezcla compuesta por
agua, NaOH y un disolvente orgánico seleccionado entre: un alcohol,
como por ejemplo etanol, xileno, tolueno y dimetilformamida (DMF), y
a una temperatura que se mantiene durante el procedimiento de 50ºC a
temperatura de reflujo.
El ácido empleado es, del mismo modo que en el
procedimiento anterior, un ácido orgánico o inorgánico,
preferentemente ácido clorhídrico, acético o metanosulfónico, más
preferiblemente ácido acético. El ácido se añade preferentemente
hasta que se alcance un pH de 3 a 5,5. Mezclas preferidas de
disolventes son: agua/xileno 12,5:1 (v/v), agua/DMF (v/v) entre 1:1
y 8:1 y, finalmente, agua/etanol (v/v) ente 10:1 y 1:1. La
temperatura del procedimiento, a excepción de la etapa de
precipitación, se halla comprendida preferiblemente entre 50 y 80ºC,
más preferiblemente 50ºC, 63ºC o 70ºC. La cantidad de NaOH añadida
es preferiblemente de 1 a 1,5 equivalentes de NaOH con respecto al
meloxicam.
Como se ha mencionado anteriormente, el segundo
aspecto de la invención lo constituyen nuevas formas cristalinas del
meloxicam, que se denominan formas II, III y V, así como los
procedimientos para su preparación.
La forma cristalina II del meloxicam se
caracteriza por los siguientes valores de su espectro de
infrarrojos (ver figura 2):
IR (KBr): \nu 3104, 2974, 2927, 2880, 2858,
1620, 1603, 1549, 1523, 1455, 1417, 1403, 1349, 1303, 1289, 1270,
1240, 1221, 1182, 1156, 1127, 1119, 1066, 1042, 939, 856, 842, 807,
779, 762, 731, 693, 644, 609, 574, 565, 531, 504, 454 cm^{-1};
por los siguientes valores de su espectro de
Raman (ver figuras 11-14):
20 (vs), 31 (s), 73 (m), 100 (s), 371 (m), 407
(s), 506 (m), 646 (m), 668 (m), 1121 (s), 1128 (sh), 1155 (s), 1161
(s), 1267 (s), 1310 (vs), 1333 (vs), 1347 (vs), 1359 (vs), 1438
(s), 1476 (s), 1538 (vs), 1557 (vs), 1595 (vs), 1611 (vs);
y por el difractograma de Rayos X de la figura
7.
El método para la preparación de la forma
cristalina II de meloxicam comprende efectuar las siguientes
etapas:
- a)
- disolver meloxicam en una mezcla de agua y NaOH a 45-50ºC, siendo la relación agua / meloxicam (v(ml) / p(g)) de 30 a 35,
- b)
- adicionar un ácido hasta alcanzar un pH de 3-5,5, manteniendo la temperatura de la etapa a),
- c)
- mantener la suspensión a la temperatura de la etapa a) durante 30 a 90 minutos, preferiblemente 60 minutos, y
- d)
- enfriar y aislar el precipitado.
La mezcla de agua y NaOH empleada en la etapa a)
del método de preparación de la forma cristalina II de meloxicam
contiene preferentemente 1 a 1,5 equivalentes de NaOH con respecto
al meloxicam. El ácido añadido en la etapa b) es preferentemente
ácido acético.
La forma cristalina III del meloxicam se
caracteriza por los siguientes valores de su espectro de
infrarrojos (ver figura 3):
IR (KBr): \nu 3128, 2979, 2944, 2921, 1615,
1595, 1552, 1518, 1457, 1396, 1348, 1324, 1301, 1285, 1264, 1237,
1220, 1181, 1152, 1140, 1130, 1118, 1064, 1043, 992, 937, 860, 840,
807, 781, 758, 730, 688, 641, 607, 573, 565, 533, 523, 502, 454
cm^{-1};
por los siguientes valores de su espectro de
Raman (ver figuras 11-14):
27 (s), 37 (s), 48 (s), 63 (s), 97 (m), 407 (s),
1119 (m), 1159 (m), 1261 (m), 1309 (s), 1323 (vs), 1357 (s), 1540
(vs), 1595 (vs);
y por el difractograma de Rayos X de la figura
8.
El método de preparación de la forma cristalina
III de meloxicam comprende efectuar las siguientes etapas:
- a)
- disolver meloxicam en una mezcla de agua, NaOH y xileno a 45-50ºC, siendo la concentración de meloxicam de 15 a 20 ml de agua/g de meloxicam y la concentración de xileno de 5 a 10% en peso respecto al meloxicam,
\newpage
- b)
- adicionar un ácido durante 30 a 90 minutos hasta alcanzar un pH de 3-5,5, manteniendo la temperatura de la etapa a), y
- c)
- enfriar y aislar el precipitado
La mezcla de agua, NaOH y xileno empleada en la
etapa a) del método de preparación de la forma III de meloxicam
contiene preferentemente 1 a 1,5 equivalentes de NaOH con respecto
al meloxicam. El ácido añadido en la etapa b) es preferentemente
ácido acético.
La forma cristalina V de meloxicam se caracteriza
por los siguientes valores de su espectro de infrarrojos (ver
figura 5):
IR (KBr): \nu 3110, 2942, 2919, 2879, 2858,
1623, 1600, 1549, 1522, 1458, 1402, 1351, 1323, 1301, 1277, 1267,
1221, 1183, 1153, 1066, 1042, 985, 964, 939, 846, 804, 783, 763,
731, 697, 645, 609, 574, 566, 528, 503, 452 cm^{-1};
por los valores de su espectro de Raman (ver
figuras 11-14):
16 (vs), 31 (sh), 47 (sh), 408 (m), 1119 (m),
1159 (m), 1261 (m), 1309 (s), 1323 (vs), 1357 (s), 1540 (vs), 1595
(vs).
y el difractograma de Rayos X de la figura
10.
El método de preparación de la forma cristalina V
de meloxicam comprende efectuar las siguientes etapas:
- a)
- disolver meloxicam en una mezcla de agua, NaOH a 40-45ºC, siendo la relación agua / meloxicam (v(ml) / p(g)) inferior a 30 ml,
- b)
- adicionar un ácido durante 30 a 90 minutos hasta alcanzar un pH de 3-5,5 manteniendo la temperatura de la etapa a),
- c)
- enfriar y aislar el precipitado, y
- d)
- secar el precipitado a vacío a una temperatura de 50 a 70ºC, preferentemente de 55 a 65ºC, durante 1 a 24 horas, preferentemente 18 a 22 horas.
La mezcla de agua y NaOH empleada en el método
para la preparación de la forma cristalina V de meloxicam contiene
preferentemente 1 a 1,5 equivalentes de NaOH con respecto al
meloxicam. El ácido añadido en la etapa b) es preferentemente ácido
acético.
Como se ha mencionado anteriormente, el tercer
aspecto de la invención está constituido por métodos para la
conversión de las formas cristalinas II, III, IV y V de meloxicam
en la forma I de dicho compuesto.
El método para la conversión de la conversión de
la forma cristalina II del meloxicam en la forma I comprende
efectuar las etapas:
- a)
- preparar una suspensión de la forma II de meloxicam en agua,
- b)
- calentar la suspensión a una temperatura entre 50ºC y temperatura de reflujo, y mantener en agitación a esta temperatura durante 1 a 12 horas, y
- c)
- enfriar y aislar el precipitado.
Se han desarrollado dos métodos para efectuar la
conversión de la forma cristalina III de meloxicam en la forma I.
El primero de ellos comprende llevar a cabo las etapas:
- a)
- preparar una suspensión de la forma III de meloxicam en agua,
- b)
- calentar la suspensión a una temperatura entre 65ºC y temperatura de reflujo, preferiblemente a 70ºC, y mantener en agitación a esta temperatura durante 12 a 24 horas, y
- c)
- enfriar y aislar el precipitado.
El segundo método para efectuar la conversión de
la forma cristalina III de meloxicam en la forma I comprende llevar
a cabo las etapas:
- a)
- preparar una suspensión de la forma III del meloxicam en un alcohol, preferentemente metanol, etanol o isopropanol,
- b)
- calentar a reflujo durante 1 a 24 horas, preferiblemente de 4 a 12 horas, y
- c)
- aislar el precipitado.
El método para la conversión de la forma
cristalina IV del meloxicam en la forma I comprende efectuar las
etapas:
- a)
- preparar una suspensión de la forma IV del meloxicam en agua,
- b)
- calentar la suspensión a una temperatura entre 50ºC y temperatura de reflujo, y mantener en agitación a esta temperatura durante 1 a 24 horas, y
- c)
- enfriar y aislar el precipitado
Finalmente, el método para la conversión de la
forma cristalina V del meloxicam en la forma I comprende efectuar
las etapas:
- a)
- preparar una suspensión de forma V del meloxicam en agua o en un disolvente orgánico, siendo este disolvente orgánico preferentemente un alcohol, como por ejemplo isopropanol, tolueno o tetrahidrofurano.
- b)
- calentar la suspensión a una temperatura entre 50ºC y temperatura de reflujo, y mantener en agitación a esta temperatura durante 1 a 12 horas, y
- c)
- enfriar y aislar el precipitado
Los siguientes ejemplos se limitan a ilustrar la
presente invención.
En un reactor de vidrio de 700 ml de capacidad,
provisto de agitación mecánica de palas de teflón, refrigerante de
reflujo, termómetro y embudo de adición, se cargan 450 ml de agua,
2,04 g (1,2 eq) de NaOH escamas y 15 g de meloxicam. La mezcla se
calienta a 65ºC con un baño termostatizado. A continuación se añade
durante 1 hora 4,8 g de ácido acético del 80% (1,5 eq) en 100 ml de
agua tratada. Finalizada la adición se enfría a temperatura
ambiente. Se filtra el precipitado y se lava con 2 x 15 ml de agua.
Se obtienen 14,52 g de meloxicam (rendt: 96,8%). El producto
aislado corresponde a la forma I.
En un reactor de vidrio de 500 ml de capacidad,
provisto de agitador mecánico de palas de teflón, refrigerante de
reflujo, termómetro y embudo de adición de 10 ml de capacidad, se
cargan 250 ml de agua, 2,04 g (1,2 eq) de NaOH escamas y 15 g de
meloxicam. La mezcla se calienta a 80ºC con un baño termostatizado
hasta que todo el producto esté disuelto. A continuación, se añade
durante 1 hora 4,8 g de ácido acético del 80% (1,5 eq). Se mantiene
durante 45 min a 1 hora a 80ºC y posteriormente se enfría a
temperatura ambiente. Se filtra y lava con 2 x 20 ml de agua. Se
obtienen 14,93 g de meloxicam (rendt: 99,5%). El producto aislado
corresponde a la forma I.
En un reactor de vidrio de 700 ml de capacidad,
provisto de agitación mecánica de palas de teflón, refrigerante de
reflujo, termómetro y embudo de adición, se cargan 450 ml de agua,
2,04 g (1,2 eq) de NaOH escamas y 15 g de meloxicam. La mezcla se
calienta a 100ºC con un baño termostatizado. A continuación se añade
durante 1 hora 4,8 g de ácido acético del 80% (1,5 eq). Finalizada
la adición se enfría a temperatura ambiente. Se filtra el
precipitado y se lava con 2 x 15 ml de agua. Se obtienen 14,44 g de
meloxicam (rendt: 96,3%). El producto aislado corresponde a la forma
I.
En un reactor de vidrio de 700 ml de capacidad,
provisto de agitación mecánica de palas de teflón, refrigerante de
reflujo, termómetro y embudo de adición, se cargan 450 ml de agua,
2,04 g (1,2 eq) de NaOH escamas y 15 g de meloxicam. La mezcla se
calienta a 80ºC con un baño termostatizado. A continuación se añade
durante 1 hora 5,34 g de ácido clorhídrico 35% (1,2 eq). Finalizada
la adición (pH=5,5) la mezcla se enfría a temperatura ambiente. Se
filtra el precipitado y se lava con 2 x 15 ml de agua. Se obtienen
14,42 g de meloxicam (rendt: 96%). El producto aislado corresponde a
la forma I.
En un reactor de vidrio de 700 ml de capacidad,
provisto de agitación mecánica de palas de teflón, refrigerante de
reflujo, termómetro y embudo de adición, se cargan 450 ml de agua,
2,05 g (1,2 eq) de NaOH escamas y 15 g de meloxicam. La mezcla se
calienta a 80ºC con un baño termostatizado. A continuación se añade
durante 1 hora una disolución de 4,92 g de ácido metansulfónico (1,2
eq) en 10 ml de agua. Finalizada la adición (pH=5,0) la mezcla
enfría a temperatura ambiente. Se filtra el precipitado y se lava
con 2 x 15 ml de agua. Se obtienen 14,32 g de meloxicam (rendt:
95%). El producto aislado corresponde a la forma I.
En un reactor de vidrio de 700 ml de capacidad,
provisto de agitación mecánica de palas de teflón, refrigerante de
reflujo, termómetro y embudo de adición, se cargan 250 ml de agua,
2,04 g (1,2 eq) de NaOH escamas y 15 g de meloxicam. La mezcla se
calienta a 70ºC con un baño termostatizado y se añaden 25 ml de
etanol. A continuación se añade durante 1 hora 4,8 g de ácido
acético del 80% (1,5 eq). Finalizada la adición se enfría a
temperatura ambiente. Se filtra el precipitado y se lava con 2 x 15
ml de agua. Se obtienen 14,24 g de meloxicam (rendt: 95%). El
producto aislado corresponde a la forma I.
En un reactor de vidrio de 700 ml de capacidad,
provisto de agitación mecánica de palas de teflón, refrigerante de
reflujo, termómetro y embudo de adición, se cargan 200 ml de agua,
2,04 g (1,2 eq) de NaOH escamas, 15 g de meloxicam y 200 ml de
etanol. La mezcla se calienta a 50ºC con un baño termostatizado. A
continuación se añade durante 1 hora 4,8 g de ácido acético del 80%
(1,5 eq). Finalizada la adición se enfría a 0/5ºC. Se filtra el
precipitado y se lava con 2 x 15 ml de agua tratada. Se obtienen
14,16 g de meloxicam (rendt: 94%). El producto aislado corresponde a
la forma I.
En un reactor de vidrio de 700 ml de capacidad,
provisto de agitación mecánica de palas de teflón, refrigerante de
reflujo, termómetro y embudo de adición, se cargan 184 ml de agua,
2,04 g (1,2 eq) de NaOH escamas, 15 g de meloxicam y 184 ml de DMF.
La mezcla se calienta a 63ºC con un baño termostatizado. A
continuación se añade durante 1 hora 4,8 g de ácido acético del 80%
(1,5 eq). Finalizada la adición La mezcla se mantiene a 63ºC
durante
1 h y posteriormente se enfría a 0/5ºC. Se filtra el precipitado y se lava con 2 x 15 ml de agua. Se obtienen 13,12 g de meloxicam (rendt: 87%). El producto aislado corresponde a la forma I.
1 h y posteriormente se enfría a 0/5ºC. Se filtra el precipitado y se lava con 2 x 15 ml de agua. Se obtienen 13,12 g de meloxicam (rendt: 87%). El producto aislado corresponde a la forma I.
En un reactor de vidrio de 500 ml de capacidad,
provisto de agitación mecánica de palas de teflón, refrigerante de
reflujo, termómetro y embudo de adición, se cargan 250 ml de agua,
2,04 g (1,2 eq) de NaOH escamas, 15 g de meloxicam y 30 ml de
dimetilformamida (DMF). La mezcla se calienta a 50ºC con un baño
termostatizado. A continuación se añade durante 1 hora 4,8 g de
ácido acético del 80% (1,5 eq) en 50 ml de agua tratada. Finalizada
la adición se mantiene la mezcla en agitación durante 2h. Se enfría
a temperatura ambiente. Se filtra el precipitado y se lava con 2 x
15 ml de agua. Se obtienen 14,53 g de meloxicam (rendt: 97%). El
producto aislado corresponde a la forma I.
En un reactor de vidrio de 10 l de capacidad
provisto de agitación mecánica de palas de inoxidable y termómetro
se cargan 9 litros de agua y 41 g (1,2 eq) de NaOH escamas, a
continuación se añaden 300 g de meloxicam. La mezcla se calienta a
50ºC y se añaden 3 g de Carbón DAB-VI, y después de
20 min se filtra y se lava con 1 l de agua tratada. Manteniendo la
temperatura del filtrado entre 45-50ºC se añade una
disolución de 192 g de ácido acético del 80%
(3 eq) en 3 l de agua. Finalizada la adición, la suspensión se mantiene durante una hora a 45-50ºC y posteriormente se enfría a temperatura ambiente. Se filtra, se lava con 3 litros de agua y se seca. Se obtiene 288,6 g de meloxicam (rendt. 96%). El producto aislado corresponde a la forma cristalina II.
(3 eq) en 3 l de agua. Finalizada la adición, la suspensión se mantiene durante una hora a 45-50ºC y posteriormente se enfría a temperatura ambiente. Se filtra, se lava con 3 litros de agua y se seca. Se obtiene 288,6 g de meloxicam (rendt. 96%). El producto aislado corresponde a la forma cristalina II.
En un reactor de vidrio de 500 ml de capacidad,
provisto de agitador mecánico de palas de teflón, refrigerante de
reflujo, termómetro y embudo de adición de 10 ml de capacidad, se
cargan 250 ml de agua, 2.04 g (1,2 eq) de NaOH escamas, 15 g de
meloxicam y 2 ml de xileno (ca. 10% p/p). La suspensión se
calienta a 50ºC en un baño termostatizado hasta que todo el
producto esté disuelto. A continuación, se añade durante 1 hora,
4,8 g (1,5 eq) de ácido acético del 80%. Finalizada la adición, la
suspensión se enfría a temperatura ambiente, el sólido obtenido se
filtra y se lava con 2 x 20 ml de agua. Se obtienen 14,71 g de
meloxicam (rendt: 98%). El producto aislado corresponde a la forma
III.
En un reactor de vidrio de 500 ml de capacidad,
provisto de agitación mecánica de palas de teflón, refrigerante de
reflujo, termómetro y embudo de adición, se cargan 300 ml de agua,
1,35 g (1,2 eq) de NaOH escamas y 10 g de meloxicam. La mezcla se
calienta a 50ºC con un baño termostatizado. A continuación se añade
durante 1 hora 3,5 g de ácido acético del 80% (1,5 eq) en 7 ml de
agua. Finalizada la adición, se enfría a temperatura ambiente. Se
filtra el precipitado y se lava con 70 ml de agua tratada. El
sólido obtenido se seca a 60ºC a vacío. Después de 21 h se obtienen
9,43 g de meloxicam (rendt: 94%). El producto aislado corresponde a
la forma V.
En un reactor de vidrio de 500 ml de capacidad,
provisto de agitador mecánico de pala de inoxidable, refrigerante
de reflujo y termómetro, se cargan 250 ml de agua y 50 g de
meloxicam forma II. La suspensión se calienta a 50ºC. Después de 1,5
horas se enfría se filtra y se lava con 50 ml de agua. Se seca a
60ºC con vacío y se obtienen 48,17 g (rendt. 96%) de meloxicam
forma I.
En un balón de 50 ml de capacidad, provisto de
agitación magnética y refrigerante de reflujo, se disponen 5 g de
meloxicam forma III y 25 ml de agua. Se calienta a 70ºC y se
mantiene durante toda la noche, posteriormente se enfría a
temperatura ambiente, se filtra y se seca a 60ºC con vacío y se
obtienen 3,68 g (rendt. 74%) de meloxicam forma I.
En un balón de 50 ml de capacidad, provisto de
agitación magnética y refrigerante de reflujo, se disponen 5 g de
Meloxicam forma III y 25 ml de metanol. Se calienta a reflujo (se
disuelve parcialmente) durante aproximadamente 1,5 h, posteriormente
se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se lava con 5 ml de
metanol. Se seca a 60ºC con vacío y se obtienen 4,65 g (rendt. 93%)
de meloxicam forma I.
En un balón de 100 ml de capacidad, provisto de
agitación magnética y refrigerante de reflujo, se disponen 5 g de
meloxicam forma III y 50 ml de isopropanol. Se calienta a reflujo y
se mantiene durante 1 hora. Posteriormente se enfría, se filtra y
se lava con 5 ml de IPA. Se seca a 60ºC con vacío y se obtienen 4,86
g (rendt. 97%) de meloxicam forma I.
En un balón de 100 ml de capacidad, provisto de
agitación magnética y refrigerante de reflujo, se disponen 5 g de
meloxicam forma IV y 50 ml de agua, se calienta y se mantiene 1/2
hora a 50ºC y 1 hora a 60ºC. Posteriormente se enfría a temperatura
ambiente y se filtra. El sólido obtenido se seca a 60ºC con vacío y
se obtienen 4,22 g (rendt. 84%) de meloxicam forma I.
En un balón de 50 ml de capacidad, provisto de
agitación magnética y refrigerante de reflujo, se disponen 5 g de
meloxicam forma V y 25 ml de isopropanol. Se calienta a 50ºC
durante aproximadamente 1 h, posteriormente se enfría a temperatura
ambiente, se filtra y se lava con 5 ml de isopropanol. Se seca a
60ºC con vacío y se obtienen 4,53 g (rendt. 91%) de meloxicam forma
I.
En un balón de 50 ml de capacidad, provisto de
agitación magnética y refrigerante de reflujo, se disponen 5 g de
meloxicam forma V y 25 ml de agua. Se calienta a 50ºC durante
aproximadamente 2 h, posteriormente se enfría a temperatura
ambiente, se filtra y se lava con 5 ml de agua. Se seca a 60ºC con
vacío y se obtienen 4,3 g (rendt. 86%) de meloxicam forma I.
Claims (28)
1. Método para la preparación de la forma
cristalina I del meloxicam, representado por la fórmula A:
que comprende la disolución de meloxicam en una
mezcla compuesta por agua y NaOH, y la posterior adición de un ácido
para la precipitación de la forma cristalina I del meloxicam,
manteniendo durante el procedimiento una temperatura entre 65ºC y
temperatura de
reflujo.
2. Método para la preparación de la forma
cristalina I del meloxicam según la reivindicación 1, en el cual la
disolución del meloxicam se realiza en una mezcla compuesta por
agua, NaOH y un disolvente orgánico seleccionado entre: un alcohol,
xileno, tolueno y dimetilformamida (DMF), y la temperatura que se
mantiene durante el procedimiento es de 50ºC a temperatura de
reflujo.
3. Método para la preparación de la forma
cristalina I del meloxicam según la reivindicación 1, que comprende
las siguientes etapas:
- a)
- Disolver meloxicam en una mezcla compuesta por agua y NaOH, a una temperatura entre 65ºC y temperatura de reflujo,
- b)
- adicionar un ácido hasta alcanzar un pH de 3 a 5,5; y
- c)
- enfriar y aislar el precipitado.
4. Método para la preparación de la forma
cristalina I de meloxicam según la reivindicación 2, que comprende
las siguientes etapas:
- a)
- Disolver meloxicam en una mezcla compuesta por agua, NaOH y un disolvente orgánico seleccionado entre: un alcohol, xileno, tolueno y dimetilformamida (DMF), a una temperatura entre 50ºC y temperatura de reflujo,
- b)
- adicionar un ácido hasta alcanzar un pH de 3 a 5,5; y
- c)
- enfriar y aislar el precipitado.
5. Método para la preparación de la forma
cristalina I de meloxicam según la reivindicación 1 y 3, en el cual
la temperatura del procedimiento se halla comprendida entre 65ºC y
80ºC.
6. Método para la preparación de la forma
cristalina I de meloxicam según la reivindicación 2 y 4, en el cual
la temperatura del procedimiento se halla comprendida entre 50ºC y
80ºC.
7. Método para la preparación de la forma
cristalina I de meloxicam según las reivindicaciones 2 y 4, en el
cual el disolvente orgánico empleado es xileno en una relación
agua/xileno de 12,5:1 (v/v).
8. Método para la preparación de la forma
cristalina I de meloxicam según las reivindicaciones 2 y 4, en el
cual el disolvente orgánico empleado es dimetilformamida en una
relación agua/DMF de 1:1 a 8:1 (v/v).
9. Método para la preparación de la forma
cristalina I de meloxicam según las reivindicaciones 2 y 4, en el
cual el alcohol empleado es etanol en una relación agua/etanol de
1:1 a 10:1 (v/v).
10. Método para la preparación de la forma
cristalina I de meloxicam según las reivindicaciones
1-9, en el cual el ácido que se adiciona es ácido
acético.
11. Forma cristalina II de meloxicam
caracterizada porque presenta los siguientes valores de su
espectro de infrarrojos:
IR (KBr): \nu 3104, 2974, 2927, 2880, 2858,
1620, 1603, 1549, 1523, 1455, 1417, 1403, 1349, 1303, 1289, 1270,
1240, 1221, 1182, 1156, 1127, 1119, 1066, 1042, 939, 856, 842, 807,
779, 762, 731, 693, 644, 609, 574, 565, 531, 504, 454 cm^{-1};
los siguientes valores de su espectro de
Raman:
20 (vs), 31 (s), 73 (m), 100 (s), 371 (m), 407
(s), 506 (m), 646 (m), 668 (m), 1121 (s), 1128 (sh), 1155 (s), 1161
(s), 1267 (s), 1310 (vs), 1333 (vs), 1347 (vs), 1359 (vs), 1438
(s), 1476 (s), 1538 (vs), 1557 (vs), 1595 (vs), 1611 (vs);
y el difractograma de Rayos X de la figura 7.
12. Forma cristalina III de meloxicam
caracterizada porque presenta los siguientes valores de su
espectro de infrarrojos:
IR (KBr): \nu 3128, 2979, 2944, 2921, 1615,
1595, 1552, 1518, 1457, 1396, 1348, 1324, 1301, 1285, 1264, 1237,
1220, 1181, 1152, 1140, 1130, 1118, 1064, 1043, 992, 937, 860, 840,
807, 781, 758, 730, 688, 641, 607, 573, 565, 533, 523, 502, 454
cm^{-1};
los siguientes valores de su espectro de
Raman:
27 (s), 37 (s), 48 (s), 63 (s), 97 (m), 407 (s),
1119 (m), 1159 (m), 1261 (m), 1309 (s), 1323 (vs), 1357 (s), 1540
(vs), 1595 (vs);
y el difractograma de Rayos X de la figura 8.
13. Forma cristalina V de meloxicam
caracterizada porque presenta los siguientes valores de su
espectro de infrarrojos:
IR (KBr): \nu 3110, 2942, 2919, 2879, 2858,
1623, 1600, 1549, 1522, 1458, 1402, 1351, 1323, 1301, 1277, 1267,
1221, 1183, 1153, 1066, 1042, 985, 964, 939, 846, 804, 783, 763,
731, 697, 645, 609, 574, 566, 528, 503, 452 cm^{-1};
los siguientes valores de su espectro de
Raman:
16 (vs), 31 (sh), 47 (sh), 408 (m), 1119 (m),
1159 (m), 1261 (m), 1309 (s), 1323 (vs), 1357 (s), 1540 (vs), 1595
(vs).
y el difractograma de Rayos X de la figura
10.
14. Método para la preparación de la forma
cristalina II de meloxicam que comprende efectuar las siguientes
etapas:
- a)
- disolver meloxicam en una mezcla de agua y NaOH a 45-50ºC, siendo la relación agua / meloxicam (v(ml) / p(g)) de 30 a 35,
- b)
- adicionar un ácido hasta alcanzar un pH de 3 a 5,5 manteniendo la temperatura de la etapa a),
- c)
- mantener la suspensión a la temperatura de la etapa a) durante 30 a 90 minutos, y
- c)
- enfriar y aislar el precipitado.
15. Método para la preparación de la forma
cristalina II de meloxicam según la reivindicación 14, en el cual
el ácido que se adiciona es ácido acético.
16. Método para la preparación de la forma
cristalina III de meloxicam que comprende efectuar las siguientes
etapas:
- a)
- disolver meloxicam en una mezcla de agua, NaOH y xileno a 45-50ºC, siendo la concentración de meloxicam de 15 a 20 ml de agua/g de meloxicam y la concentración de xileno de 5 a 10% en peso respecto al meloxicam,
- b)
- adicionar un ácido durante 30 a 90 minutos hasta alcanzar un pH de 3 a 5,5 manteniendo la temperatura de la etapa a), y
- c)
- enfriar y aislar el precipitado.
17. Método para la preparación de la forma
cristalina III de meloxicam según la reivindicación 16, en el cual
el ácido que se adiciona es ácido acético.
18. Método para la preparación de la forma
cristalina V de meloxicam que comprende efectuar las siguientes
etapas:
- a)
- disolver meloxicam en una mezcla de agua, NaOH a 40-45ºC, siendo la relación agua / meloxicam (v(ml) / p(g)) inferior a 30 ml,
- b)
- adicionar un ácido durante 30 a 90 minutos hasta alcanzar un pH de 3 a 5,5 manteniendo la temperatura de la etapa a),
- c)
- enfriar y aislar el precipitado, y
- d)
- secar el precipitado a vacío a una temperatura de 50 a 70ºC durante 1 a 24 horas.
19. Método para la preparación de la forma
cristalina V de meloxicam según la reivindicación 18, en el cual el
ácido que se adiciona es ácido acético.
20. Método para la conversión de la forma
cristalina II de meloxicam en la forma I que comprende efectuar
las etapas:
- a)
- preparar una suspensión de la forma II de meloxicam en agua,
- b)
- calentar la suspensión a una temperatura entre 50ºC y temperatura de reflujo, y mantener en agitación a esta temperatura durante 1 a 12 horas, y
- c)
- enfriar y aislar el precipitado.
21. Método para la conversión de la forma
cristalina III de meloxicam en la forma I que comprende efectuar
las etapas:
- a)
- preparar una suspensión de la forma III de meloxicam en agua,
- b)
- calentar la suspensión a una temperatura entre 65ºC y temperatura de reflujo, y mantener en agitación a esta temperatura durante 12 a 24 horas, y
- c)
- enfriar y aislar el precipitado.
22. Método para la conversión de la forma
cristalina III de meloxicam en la forma I que comprende efectuar
las etapas:
- a)
- preparar una suspensión de la forma III de meloxicam en un alcohol,
- b)
- calentar a reflujo durante 1 a 12 horas, y
- c)
- enfriar y aislar el precipitado.
23. Método para la conversión de la forma
cristalina III de meloxicam en la forma I según la reivindicación
22 en el que el alcohol utilizado es metanol, etanol o
isopropanol.
24. Método para la conversión de la forma
cristalina IV de meloxicam en la forma I que comprende efectuar las
siguientes etapas:
- a)
- preparar una suspensión de la forma IV de meloxicam en agua,
- b)
- calentar la suspensión a una temperatura entre 50º y temperatura de reflujo, y mantener en agitación a esta temperatura durante 1 a 24 horas, y
- c)
- enfriar y aislar el precipitado
25. Método para la conversión de la forma
cristalina V de meloxicam en la forma I que comprende efectuar las
siguientes etapas:
- a)
- preparar una suspensión de forma V de meloxicam en agua o un disolvente orgánico,
- b)
- calentar la suspensión a una temperatura entre 50ºC y temperatura de reflujo, y mantener en agitación a esta temperatura durante 1 a 12 horas, y
- c)
- aislar el precipitado
26. Método para la conversión de la forma
cristalina V de meloxicam en la forma I según reivindicación 25 en
el que el disolvente orgánico es isopropanol.
27. Método para la conversión de la forma
cristalina V de meloxicam en la forma I según reivindicación 25 en
el que el disolvente orgánico es tolueno.
28. Método para la conversión de la forma
cristalina V de meloxicam en la forma I según reivindicación 25 en
el que el disolvente orgánico es tetrahidrofurano (THF).
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| US20020035107A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
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| DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
| DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
| ITMI20041918A1 (it) * | 2004-10-11 | 2005-01-11 | A M S A Anonima Materie Sintetiche Affini Spa | Processo di purificazione di meloxicam |
| HU227359B1 (en) * | 2004-12-18 | 2011-04-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mikodi Ruszvunytarsasag | Process for producing meloxicam and meloxicam potassium salt of high purity |
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| JP2009510007A (ja) * | 2005-09-30 | 2009-03-12 | ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | メロキシカムを含む医薬調製 |
| GB2443891B (en) * | 2006-11-20 | 2009-04-08 | Norbrook Lab Ltd | Process for the purification of meloxicam |
| EP2244712B1 (en) * | 2008-01-22 | 2015-08-05 | Thar Pharmaceuticals Inc. | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam |
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| LUGER, P. y col. Structure and physicochemical properties of meloxicam, a new NSAID. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 1996. Vol. 4, Nº 3, páginas 175-187, ISSN 0928-0987. Resumen; página 177, columna izquierda; página 178, tabla 1; página 185, figura 11. * |
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