JPS58183678A - ｓｙｎ−（２−アミノチアゾ−ル−４−イル）（メトキシイミノ）酢酸のジメチルアセトアミド溶媒和物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 な溶媒和物および当該溶媒和物を用いたａｙｎ−（２−
アミノチアゾールーグーイル）（メトキシイミノ）酢酸
の新規な精製方法を提供する。

ａｙｎ−（２−ア２ノチアゾールーｑーイル）（メトキ
シイミノ）酢酸は既知化合物であり．チアゾリル酢酸か
ら形成したアシル側鎖を有するタイプのセファロスポリ
ン製剤を製造する際の中間体として用いられる。前述の
使用法を開示した特許および刊行物は多数あり．例えば
、アメリカ合衆国特許ｌＡ／！；２．ＩＩ−３３（藤沢
薬品工業）およびアメリカ合衆国特許ｔｉ．ｏｑにｇｇ
ｇ（試用薬品工業）には。

チアゾリル酢酸を中間体として用いる種々のセファロス
ポリン化合物の合成が記載されている。しばしば、置換
酢酸のアミノ基をトリチルなどの基で保護し、普通は酸
を酸塩化物などの活性型に変換してアシル化剤として用
いる。

溶媒和物の形成可能性は非常にばらつきが大きく、現在
のところある化合物の溶媒和物形成能は予測不可能であ
る。また、５ｙｎ−（：Ｚ−アミノチアゾールーグーイ
ル）（メトキシイミノ）酢酸がジメチルアセトアミドあ
るいは他の溶媒と溶媒和物を形成し得ることは文献中に
全く記載されていない。

詳シくは０本発明は酸１モルにつきジメチルアセトアミ
ド２モルを含有する５ｙｎ−（，２−アミノチアゾール
−グーイル）（メトキシイミノ）酢酸のジメチルアセト
アミド溶媒和物を提供する。

本発明によりその溶媒和物が提供されるチアゾール酢酸
は下式で表わされる。

メトキシイミノ基は示したようにｓｙｎ配置であること
が重要である。なぜなら、上記の酸から形成した老ファ
ロスポリン類はイミノ基カｓｙｎ配Ｍの場合に生化学的
に非常に活性であることが今日よく知られているからで
ある。

上記の酸のジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）２溶媒和
物は不純な固形の当該酸をＤＭＡＣに溶解し溶液から溶
媒和物を結晶化させるだけで容易に生成する。結晶化は
上昇温度にある溶液を冷却もしくは冷蔵するかまたはＤ
ＭＡＣの一部を溶液から蒸発させるなどの常法で実施す
ればよい。従って。

ＤＭＡＣの２溶媒和物を形成することは、　ＤＭＡＣか
らの平易な結晶化である。

不純なチアゾリル酢酸の約２倍量のＤＭＡＣを用い、当
該酸をおよそ４０〜６０°Ｃで攪拌下に溶解すると最も
効率的である。しかし、濃度と温度は重大ではなく、広
範囲に亘って変わり得る。この溶液を攪拌しおよそ０〜
７０°Ｃまで冷却すると２溶媒和物が純粋な形で沈澱す
る。先に製造したユ溶媒和物があるならば、溶液に２溶
媒和物の種結晶を植えて結晶化を助けるのが望ましい。

２溶媒和物の形成と沈澱は他の結晶化方法と同様である
。従って、２溶媒和物の収量は、酸の濃３一 度が高くなり結晶化温度が低くなるにつれて増加し、濃
度が低くなり結晶化温度が高くなるにつれて減少する。

しかし、沈澱したス溶媒和物の組成および純度は条件に
よって左右されない。それ故に当業者ならばＤＭＡＣ０
量および温度を自由に変えられる。例えば、約ｊ〜約り
０％重量の範囲内の酸濃度が各々の場合に応じて使用さ
れる。

上記の酸のＤＭＡＣ溶液は、沸騰を抑えるために必要に
応じて高圧にしながらおよそ常温〜／θθ°Ｃの範囲内
の温度までまたは更に高温まで加熱して溶解させるとよ
い。この溶液を、完全に固化してしまわない程度の温度
（例えば、およそ−Ｓθ°Ｃ〜常温）まで冷却して結晶
を得る。

従って１本発明は、不純なａｙｎ−（２−アミノチアゾ
ールーグーイル）（メトキシイミノ）酢酸をジメチルア
セトアミドに溶解し、溶媒和物を結晶化することから成
る酸１モルにつきジメチルアセトアミド２モルを含有す
る５ｙｎ−（２−アミノチアゾール−ｑ−イル）（メト
キシイミノ）酢酸のジメチルアセトアミド溶媒和物の製
造方法を提ｇ− 供する。

沈澱したユ溶媒和物は、瀘過または遠心分離により液相
から容易に分離し、　ＤＭＡＣまたは他の溶媒でフィル
ター上にて洗浄することにより酸から除去した不純物を
含有する液相を除去できる。

本発明の溶媒和物は決まった組成を有する正確な溶媒和
物であるが強く結合しているわけではない。乾燥した純
粋な酸を中間体として用いる必要がある場合は、　ＤＭ
ＡＣは加熱真空下に溶媒和物から容易に除去される。勿
論１次の合成過程における溶媒がＤＭＡＣである場合や
反応液中に少量のＤＭＡＣが存在してもよい場合は、溶
媒和物を何ら処理することなく中間体として用いてよい
。

ＤＭＡＣ：は、単に水または実質上適当な溶媒のいづれ
かと接触させることにより０本発明の溶媒和に 物から容易声去される。ＤＭＡＣを除去するために本溶
媒和物を溶解する必要はない。以下の実施例で示すよう
に、溶媒和物を有機溶媒または水中にスラリー化するだ
けでＤＭＡＣが溶媒相中に除去されるので、濾過により
目的の酸が純粋な形で得られる。

ＤＭＡＣを溶媒和物から遊離させるのにたいていの有機
溶媒を用いることができる。例えば、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテルなどの
エーテル類、メタノール、エタノール、ブタノールなど
のアルコール類、ヘキサン、オクタンなどのアルカン酸
、ジクロロメタン、ｚ２−ジクロロエタン、トリクロロ
エタンなどのハロゲン化アルカン類、ベンゼン、トルエ
ン。

キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロ
ベンゼンなどの芳香族およびハロゲン化芳香族化合物、
ジメチルホルムアミドなどのアミド類、アセトン、メチ
ルエチルケトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン
類を用い得る。エステル類、特に酢酸エチルが好ましく
、酢酸プロピル。

プロピオン酸メチル、酢酸ベンジルなども有用である。

従って１本発明は、不純な５ｙｎ−（，２，−アミノチ
アゾール−グーイル）（メトキシイミノ）酢酸をジメチ
ルアセトアミドに溶解し、ジメチルアセトアミド溶媒和
物を結晶化し、溶液から溶媒和物を採取し、溶媒和物か
らジメチルアセトアミドを除去することから成る５ｙｎ
−（２−アミノチアゾール−グーイル）（メトキシイミ
ノ）酢酸の精製方法を提供する。

上記の精製方法は、水を含んだ酸を精製するのに特に有
用である。このような酸から水を除去するのは非常に困
難で１通常の乾燥方法は不適当であるが９本発明の精製
方法によれば、たとえ不純な酸が数％の水を含んでいて
も水を全く含まないユ溶媒和物を沈澱させるので、その
後の工程に非常に適した形の酸を生じる。

本方法はまた。酸が合成される時に通常生じる暗色のタ
ール状混在物から酸を精製する際にも特に有効である。

溶媒和物を立方体の白色結晶として沈澱させるとＤＭＡ
Ｃ相に暗色物質が残留する。

理解されるように、暗色の不純物は１合成に用いる中間
体、特に医薬用中間体の場合に非常に不都合である。

溶媒和物が中間体として作用する反応液中に少＝７− 量のＤＭＡＣが存在してもよい場合は、沈澱した形のま
まで中間体として溶媒和物を用いてもよい。

ＤＭＡＣが存在してはならない場合は、　ＤＭＡＣＬｔ
　。

乾燥除去するか、またはもし次の反応液が水性ならば水
で０次の反応液中に水が存在してはならない場合は適当
な有機溶媒で置換することができる。

以下に実施例を示して本発明を更に例示する。

実施例１ ７２％の水およびその他の不純物を含む純粋でない５ｙ
ｎ−（ユーアミノチアゾールーグーイル）（メトキシイ
ミノ）酢酸、５乙、ｒｙを窒素雰囲気中でＤＭＡＣ／　
／　３．６ｍｌに溶解し、ＳＳｏＣまで加熱して酸を溶
解して攪拌下に常温まで冷却させた。温度を低下させな
がら種結晶として少量の２溶媒和物を加えたのち、／θ
°Ｃ′ｉ、で冷却して瀘過し、２溶媒和物をＸＸメジエ
チルエーテルなθθ耐で洗浄した。得られた固体は核磁
気共鳴分析によりＤＭＡＣ，２溶媒和物であることが同
定された。融点＝６０〜乙６°Ｃ，ＤＭＡＣ由来のメチ
ル（δ２．．０）の積分量を５ｙｎ−（ニーアミノチア
ゾール−グーイル）（メトキシイミノ）酢酸のメトキシ
イミノ−ざ− のシグナル（δ３．９）の積分量と比較すると。

ＮＭＲスペクトルからＤＭＡＣニアミノチアゾール酸の
比は一定（２：／）であることが分った。この比は試料
がｌ乙％ＤＭＡＣを含有することを示しており、これは
、ユ溶媒和物の組成を裏付けるものである。

このユ溶媒和物を酢酸エチルゲθＯｍｌに懸濁して窒素
の下でゲ、５°Ｃにて２時間攪拌したのち７０°Ｃまで
冷却して濾過した。得られナコ固体を更に酢酸エチルｌ
ｒＯθｙｎｔで洗浄し、空気中で５θ°Ｃにて２ｊ時間
乾燥して乾燥生成物４１ｔｔｔｔｙを得た。これは１３
夕％のＤＭＡＣと７３７％の酢酸エチルを含有する９７
２６％の純粋な５ｙｎ−（２−アミノチアゾール−グー
イル）（メトキシイｉ））酢酸と同定された。生成物の
水分含有量はカール・フィッシャー分析によればθ３３
乙であつｔこ。融点：１３０〜７３１°Ｃ。

実施例２ ／／ざ％の水およびその他の不純物を含む５ｙｎ−（２
−アミノチアゾール−ｔ−イル）（メトキジイミノ）酢
酸／　／　３．　’Ａ　Ｉを窒素雰囲気中で３０°Ｃで
ＤＭＡＣ，２２７ｍｌに溶解し、攪拌下に冷却すると’
１Ｋ”ｃで結晶化が始まった。この反応液を２溶媒和物
の種結晶を時々加えなからｌ−’Ｃで１時間攪拌したの
ち、常温まで冷却させた。これをｊ″Ｃまで冷却しその
温度で３０分間攪拌して濾過した。

得られたユ溶媒和物の固体を、　ＤＭＡＣと酢酸エチル
の／：り混液λθθｔｓｌ　、次いでＤＭＡＣと酢酸エ
チルのｌ：／９混液ユθθｍｌ　、最後に酢酸エチルグ
θθｍｌで洗浄した。この２溶媒和物の固体は完全に白
色で、ケークは結晶性であり扱いが容易であった。融点
＝６θ〜６乙℃。

上記で得た固体を酢酸エチル／ｌに加えて常温で一晩攪
拌して２溶媒和物を分解した。これを濾過して得られる
固体を酢酸エチルｊＯθｔｇｌで洗浄し、５０°Ｃで３
時間空気乾燥して５ｙｎ−（２−アミノチアゾール−グ
ーイル）（メトキシイミノ）酢酸７２７ｆを得た。これ
はカール・フィッシャー分析によれば０７２％の水を含
んでいた。融点ニア３θ〜／３／”Ｃ。

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Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）酸１モルにつきジメチルアセトアミド２モルを含
   有するａｙｎ−（２−アミノチアゾール−グーイル）（
   メトキシイミノ）酢酸のジメチルアセトアミド溶媒和物
2. （２）不純なａｙｎ−（ニーアミノチアゾール−ｌ−イ
   ル）（メトキシイｚ））酢酸をジメチルアセトアミドに
   溶解し、溶媒和物を結晶化することから成る酸１モルに
   つきジメチルアセトアミド２モルを含有するａｙｎ−（
   ２−アミノチアゾールーグーイル）（メトキシイミノ）
   酢酸のジメチルアセトアミド溶媒和物の製造方法。
3. （３）不純なｓｙｎ　−（２−アミノチアゾール−グー
   イル）（メトキシイミノ）酢酸をジメチルアセトアミド
   に溶解し、ジメチルアセトアミド溶媒和物を結晶化し、
   溶液から溶媒和物を採取し、溶媒和物からジメチルアセ
   トアミドを除去することから成るａｙｎ−（２−アミノ
   チアゾール−ｌ−イル）（メトキシイミノ）酢酸の精製
   方法