JP6829304B2

JP6829304B2 - スガマデクスの調製のための改善されたプロセス

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Publication number: JP6829304B2
Application number: JP2019501771A
Authority: JP
Inventors: カブリ，ウォルター; リッチ，アントニオ; ザノン，ジャコポ; ラヒリ，サスワタ; シン，ゴーヴィンド; ハリバウシェルケ，シヴァジ; ビスワル，タパンジョーティ; クマール，ニティン; シン，マダン
Original assignee: Fresenius Kabi Ipsum SRL
Current assignee: Fresenius Kabi Ipsum SRL
Priority date: 2016-03-22
Filing date: 2017-03-20
Publication date: 2021-02-10
Anticipated expiration: 2037-03-20
Also published as: EP3733717A3; AU2017236669B2; EP3433285B1; EP3433285A1; JP2019510128A; WO2017163165A1; US10577433B2; CN108779186B; US20190284308A1; ES2810980T3; AU2017236669A1; CN108779186A; KR20180127428A; EP3733717A2; SI3433285T1

Description

発明の分野
本出願は、スガマデクスの調製のための、改善されたプロセスを提供する。よりとくに、本出願は、スガマデクスを得るための、３−メルカプトプロピオン酸の塩と６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンの反応に関し、前記塩は好ましくは、３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩、３−メルカプトプロピオン酸の二カリウム塩、３−メルカプトプロピオン酸の二リチウム塩を含む群から選択される。この出願はまた、スガマデクスの総純度および／または反応時間を改善する、スガマデクスの調製のために単離した３−メルカプトプロピオン酸二アルカリ金属塩結晶化合物の使用に関する。
本出願は、効率的であり、時間を消費しない、再現性のある、毒性の低い試薬を伴う、改善された工業的に実行可能なプロセスを提供する。

発明の背景
スガマデクスはBridion（登録商標）として市販され、式Ｉの化合物（式中、式Ｉはスガマデクスのナトリウム塩を表す）として構造的に知られている。それは親油性コアおよび親水性周辺部を有する８置換γ−シクロデキストリン誘導体である。

シクロデキストリン（ＣＤ）の化学構造はα−（１、４）連結のグルコピラノースサブユニットから構成された環状オリゴ糖を含有する。一般的に受け入れられているシクロデキストリンの命名法によると、α（アルファ）−シクロデキストリンは６員環分子であり、β（ベータ）−シクロデキストリンは７員環分子であり、および、γ（ガンマ）−シクロデキストリンは８員環分子である。シクロデキストリンは有用な分子キレート剤である。それらは籠状超分子構造を保有する。分子の錯体化現象の結果として、ＣＤは多くの工業生成物、技術および分析的方法において幅広く使用される。

スガマデクスは、各々が、分子全体で全４０の不斉炭素原子中、５つの不斉炭素原子をそれぞれ有する８つの繰り返しアミロースユニットで置換されたγ−シクロデキストリンを含有する。全ての不斉炭素原子の元の配置は、合成製造プロセスの間、保持される。

Bridion（登録商標）に関連する開示を包含する様々な開示によると、スガマデクスは、ルクロニウム、ベクロニウム、およびピペクロニウムなどのステロイド性神経筋遮断薬（NMBA）により誘導される、神経筋遮断の反転のための強力で効果的な剤である。

スガマデクスはWO2001/40316A1の公開と少なくとも同じ程度に早く開示された（以下ではWO’316として表記）。この公開は、乾燥したγ−シクロデキストリンの、６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリンを黄色固体として得るためのヨウ素化を含む、スガマデクスの調製のためのプロセスを開示する。６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリンをジメチルホルムアミドに溶解し、ジメチルホルムアミド中３−メルカプトプロピオン酸および水酸化ナトリウムの混合物に、ゆっくりと添加した。得られた混合物を、７０℃で１２時間加熱した。混合物を冷却し、混合物に水を添加した。混合物の体積を真空下での蒸発により減少させ、続いてエタノールを添加し、スガマデクスを沈殿させた。

WO2001/40316A1に開示されるプロセスは下に概説する以下の欠点を被る。
（ｉ）スガマデクスの純度が低い（約８８．７５ＨＰＬＣ面積％）。
（ｉｉ）自然発火性の水素化ナトリウムの使用は、爆発性の水素ガスを形成し、反応混合物へのミネラルオイルの添加を含み、およびまた、強烈な発泡と関連があるため推奨されない。
（ｉｉｉ）そのプロセスは水などの高沸点溶媒の蒸留を要求し、これは時間及びエネルギーを消費する。
（ｉｖ）６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリンと３−メルカプトプロピオン酸の反応時間もまた高い（約１２時間）。

WO2012/025937A1（以下ではWO’937として表記）は、ジメチルホルムアミド中五塩化リンでのγ−シクロデキストリンの塩素化、塩素化の完了の後に溶媒が取り除かれ、粘性の残渣を得ることによる、スガマデクスの調製を開示する。粘性の残渣を、水で希釈し、続いて５Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ８に調整し、スラリーを得、次いでそれをろ過し、水で洗浄しおよび乾燥し、６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンを与えた。

塩素化されたγ−シクロデキストリンをジメチルホルムアミドに溶解し、３−メルカプトプロピオン酸および水素化ナトリウムの混合物にゆっくりと添加した。得られた混合物を、１２時間、７０〜７５℃で加熱した。ジメチルホルムアミドを部分的に取り除き、次いでエタノールで希釈し、沈殿を得た。沈殿を１時間攪拌し、ろ過し、クルードのスガマデクスを得た。クルードのスガマデクスを、水を溶離液として使用するシリカゲルおよびSephadex G-25（登録商標）カラムで精製した。

WO2012/025937A1に開示されるプロセスは下に概説する以下の欠点を被る。
（ｉ）スガマデクスの純度は約９４．３５ＨＰＬＣ面積％である。
（ｉｉ）その手順は、クルードのスガマデクスを精製するためにクロマトグラフ技術の利用を要求し、これは費用がかかり、工業的生産規模において実施することは難しい。
（ｉｉｉ）自然発火性の水素化ナトリウムの使用は、爆発性の水素ガスを形成し、反応混合物へのミネラルオイルの添加を含み、およびまた、強烈な発泡と関連があるため推奨されない。
（ｉｖ）そのプロセスはジメチルホルムアミドなどの高沸点溶媒の蒸留を要求し、これは時間およびエネルギーを消費する。
（ｖ）６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンと３−メルカプトプロピオン酸の反応時間はまた高い（約１２時間）。

WO2014/125501A1（以下ではWO’501として表記）はジメチルホルムアミド中五塩化リンでのγ−シクロデキストリンの塩素化によるスガマデクスの調製を開示する。塩素化の完了の後、混合物は水でクエンチした。得られた混合物を水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、ろ過し、水で繰り返し洗浄し、乾燥し、６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンを与えた。塩素化されたγ−シクロデキストリンを、メタノール中３−メルカプトプロピオン酸およびナトリウムメトキシドの混合物にゆっくりと添加し、次いで７５〜８０℃に加熱しおよび１２から１４時間、７５〜８０℃維持し、クルードのスガマデクスを与えた。クルードのスガマデクスを、水およびメタノールの混合物中で活性炭で処理することにより精製した。

WO2014/125501A1に開示されるプロセスは、下に概説する以下の欠点を被る。
（ｉ）スガマデクスの純度は８８．５０ＨＰＬＣ面積％である。
（ｉｉ）６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンと３−メルカプトプロピオン酸の反応時間もまた高い（約１２〜１４時間）。

CN104844732A2はジメチルホルムアミド中で６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンをチオ尿素と１２時間、９０℃で反応させることによるスガマデクスの調製のための代替プロセスを開示する。反応の完了の後、溶媒を部分的に留去し、続いてエタノールを添加し、沈殿を得た。生じる固体沈殿を水酸化ナトリウム水溶液で処理し、続いて、塩酸でｐＨ２に調整した。エタノールを混合物に添加し、固体残渣を得、それを水中で再結晶し、６−ペル−デオキシ−６−ペル−メルカプト−γ−シクロデキストリンを得た。

６−ペル−デオキシ−６−ペル−メルカプト−γ−シクロデキストリンを、６時間、２０℃、ＵＶ光の暴露下で、水中でアクリル酸と反応させた。溶液のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液で９に調整し、続いて、ナノろ過膜から溶液をろ過し、スガマデクスを得た。

CN104844732A2に開示される代替プロセスは、スガマデクスの調製のための特定の技術および器具に関連し、これは工業的規模で実施および制御することは困難である。

それゆえ、スガマデクスの調製のための先行技術の手順は、下に概説する以下の欠点を被る。
（ｉ）得られるスガマデクスの純度が満足なものではない。
（ｉｉ）６−ペル−デオキシ−６−ペル−ハロ−γ−シクロデキストリンと３−メルカプトプロピオン酸の反応時間はまた非常に高く、大規模生産に好適ではない。
（ｉｉｉ）水素化ナトリウムなどの自然発火性の試薬の使用はまた、スガマデクスの大規模生産ではそれらの取り扱いが困難であるため推奨されない。
（ｉｖ）クロマトグラム精製およびＵＶ光の利用などの特別な技術の使用は、産業規模で実施および制御することは困難である。

最後に、より長い時間の持続、試薬の取り扱い、特別な技術の利用、およびより低いスガマデクスの純度は、スガマデクスの調製のために望ましくない。

発明の概要
１つの側面において、本出願はスガマデクスの調製のための改善されたプロセスを提供し、前記プロセスは以下のステップ

ａ）式ＩＩの化合物の６−ペル−デオキシ−６−ペル−ハロ−γ−シクロデキストリン
式中、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である、
を、スガマデクスを得るための好適な有機溶媒中で、３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩、３−メルカプトプロピオン酸の二カリウム塩、および、３−メルカプトプロピオン酸の二リチウム塩を含む群から選択される３−メルカプトプロピオン酸の塩、好ましくは、式ＩＩＩの３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩
と反応させること、
ｂ）任意に、スガマデクスを精製し、スガマデクス塩、好ましくは式Ｉのナトリウム塩
を得ること、
を含む。

別の側面において、本出願は、３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩、３−メルカプトプロピオン酸の二カリウム塩、および、３−メルカプトプロピオン酸の二リチウム塩を含む群から選択される３−メルカプトプロピオン酸の塩、好ましくは、式ＩＩＩの３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩
の調製および単離のための改善されたプロセスを提供し、前記プロセスは以下のステップ
ａ）好適な有機溶媒中で、３−メルカプトプロピオン酸をアルカリ金属水酸化物塩基と反応させること、ここで該アルカリ金属水酸化物塩基は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、および水酸化カリウム（ＫＯＨ）を含む群から選択され、好ましくは水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）とであり、
ｂ）３−メルカプトプロピオン酸の二アルカリ金属塩、好ましくは３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩を単離すること、
ｃ）任意に、３−メルカプトプロピオン酸の二アルカリ金属塩を乾燥させること、
を含む。

なお別の側面において、本出願は、３−メルカプトプロピオン酸の二アルカリ金属塩、好ましくは式ＩＩＩの３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩
の結晶化合物、および、スガマデクスの調製のためのその使用を提供する。

図面の簡単な説明
図１は、３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩の結晶形態のＰＸＲＤパターンの例示である。

発明の詳細な説明
定義
文脈が他の方法で指示しない限り、以下の定義が本出願に関係して使用される。

アルカリ金属、アルカリ金属水酸化物、およびアルカリ金属塩なる用語は、それぞれ、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）および／またはカリウム（Ｋ）、その水酸化物および塩を指す。
本明細書中で使用される全てのパーセンテージおよび比は、全組成の重量により、および全ての測定は、約２５℃でおよび約大気圧でなされた。全ての温度は摂氏である。

用語「約」、「一般的な」、「一般的に」等は、用語または値を、それが絶対的でないように改変するものとして解釈されるべきである。かかる用語は、状況によって定義されるであろうし、および、その状況がそれらの用語として改変する用語は当業者によって理解される。これは少なくとも、値を測定するために使用される所与の技術の、予期される実験的誤差、技術的誤差、および器具的誤差を包含する。

本明細書中で使用されるとおり、用語「含むこと（comprising）」および「含む（comprises）」は構造または機能において列挙される要素またはその等価物、さらには列挙されていない任意の他の要素を意味する。
用語「有すること（having）」および「包含すること（including）」はまた制約がないものとして解釈される。本明細書中で列挙される全ての領域は、２つの値の間の領域を列挙するものを包含して、終点を包含する。かかるように指示されているか否かにかかわらず、本明細書中に列挙される全ての値は、値を測定するために使用される所与の技術の、予期される実験的誤差、技術的誤差および、器具的誤差を包含し、状況によって定義される近似値である。

用語「任意の」または「任意に」は本明細書に記載される事象または状況が起こるかもしれない、または起こらないかもしれないこと、および記載は、事象が起こる場合および起こらない場合を包含することを意味するために用いられる。

一般的に、多形性（Polymorphism）は、異なる空間的な配置および／または結晶格子の分子の配座を有する２以上の結晶相として存在する物質の能力を指す。したがって、多形（polymorphs）は、分子が、結晶を形成する分子、原子、および／またはイオンの異なる空間的な配置を有する同じ純物質の異なる結晶形を指す。異なる多形は、融点、溶解性、Ｘ線回析パターンなどの、異なる物性を有する可能性がある。

用語「逆溶媒」は、スガマデクスの溶液と組み合わせたときに、スガマデクスの溶液中での溶解性を減少させ、結晶またはある場合においては自発的に、および他の場合においては種結晶を入れること（seeding）、冷却すること、ひっかくこと、および／または濃縮することなどの追加のステップにより沈殿を引き起こす液体を指す。

１つの側面において、本出願は好適な有機溶媒中、６−ペル−デオキシ−６−ペル−ハロ−γ−シクロデキストリン（ハロゲン化−γ−シクロデキストリン）を３−メルカプトプロピオン酸の二アルカリ金属塩と反応させることによる、スガマデクスの調製のための改善されたプロセスを提供する。スガマデクスは、スガマデクスの所望の純度を得るために、さらに精製されてもよい。

本出願の改善されたプロセスは、少なくとも、ハロゲン化−γ−シクロデキストリンの３−メルカプトプロピオン酸の二アルカリ金属塩との反応が極めて選択的であり、そのため不要な不純物の形成を避けるため、先行技術より有利である。最も好ましいハロゲンは塩素であり、およびアルカリ金属塩はナトリウムである。

先行技術の手順は、好適な溶媒中、好適な塩基存在下、３−メルカプトプロピオン酸の溶液の調製を開示する。大量の塩基を含有する調製された溶液は、６−ペル−デオキシ−６−ペル−ハロ−γ−シクロデキストリンとさらに混合され、スガマデクスを与える。６−ペル−デオキシ−６−ペル−ハロ−γ−シクロデキストリンの３−メルカプトプロピオン酸との置換反応の間の過剰な塩基の存在は、反応混合物から取り除くことが極めて困難である不要な不純物を生産することが観察されている。

本出願のプロセスは、３−メルカプトプロピオン酸の二アルカリ金属塩、好ましくは、３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩の、６−ペル−デオキシ−６−ペル−ハロ−γ−シクロデキストリンとのその反応前に固体としての調製および単離を伴う。

不純物Ｉおよび不純物ＩＩ（表Ａ）などの不純物は、塩基の品質や選択に極めて影響を受けやすい。とりわけ、不純物Ｉは使用される塩基の強さと直接的に相関関係があるのに対し、不純物ＩＩは反応媒体におけるナトリウムメトキシドの存在と厳密な相関関係がある。さらには、本プロセスは、４ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）面積％の含量で市販のサンプル（Bridiston）中に存在する、最終品のスガマデクス中の不純物ＩＩＩ（表Ａ）の存在を効果的に減少させる。

不純物Ｉの含量は、本出願のプロセスにより調製されたスガマデクスのサンプルでは、検出されず、それは主に３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩の固体としての単離に起因する。固体中間体の単離は、その６−ペル−デオキシ−６−ペル−ハロ−γ−シクロデキストリンとの反応の間の塩基の含量を著しく減少させ、それゆえ不純物Ｉの形成を大いに減少させる。

これらの不純物の反応混合物からの除去はまた極めて困難であり、およびこれらは複数の精製の後でさえ、最終品のスガマデクスでの許容限界まで減少しない。

スガマデクスの８つの繰り返しアミロースユニットのうち、１以上のアミロースユニットは改変され、表Ａの不純物を形成する。
下の比較データは、調製されたスガマデクスの３種の異なる不純物の含量を開示する。

不純物の高い含量が先行技術の手順の間に形成されることは、表Ａの比較データから明白である。一般的に、不純物の高い含量をもつ生成物は、医薬品規制機関によって市販のために容認されない。さらには、これらの不純物の含量は、クルードのスガマデクスの複数の精製の後でさえ、著しくは減少されないことが観測されている。
好ましくは、本出願のプロセスは、酸素に敏感な不純物の形成を避けるために、酸素を含まない条件下で実行される。

６−ペル−デオキシ−６−ペル−ハロ−γ−シクロデキストリンの３−メルカプトプロピオン酸との反応時間は、先行技術の手順と比較して大いに減少しているので、本出願のプロセスは、スガマデクスの大規模生産に経済的および効果的である。さらには、本出願の前記置換反応の反応混合物は、先行技術の手順と比較して、粘性ではない。低い粘性のため、反応混合物の取り扱いおよび攪拌が大変でなく、スガマデクスの大規模生産に有用である。
スガマデクスの反応時間および純度についての先行技術の手順の比較研究は表Ｂに集計される。

本出願のプロセスは、その完了のための時間をより短く要求し、およびスガマデクスのより高い純度につながることは、比較データから明白である。
本出願のプロセスにより、スガマデクスは好ましくは、好適な有機溶媒中、６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンを、単離した固体の３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩と反応させることにより調製される。前記有機溶媒は、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物から選択され得る。より好ましくは、有機溶媒は、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドから選択され得、および最も好ましくは、有機溶媒はジメチルスルホキシドである。

反応は任意の好適な温度で行われ得るが、好ましくは４０℃から９０℃まで、または溶媒の還流温度である。反応は約２〜６時間で完了し、より好ましくは約３〜５時間である。

単離した固体の３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩の使用と組み合わせて、反応溶媒としてジメチルスルホキシドを使用することは有利であり、反応を加速させ、短い反応時間での高い置換につながり、および６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンの全ての８つのハロゲン化部位の、３−メルカプトプロピオン酸での完全な置換をもたらし、７０℃で約２〜６時間反応混合物を攪拌することにより、９９％超の変換が達成される。

反応の完了は任意の好適な解析技術で監視され得る。反応の完了後、スガマデクスは、これらに限定されないが、冷却結晶化、逆溶媒の添加、蒸留による溶媒の除去、留去、沈殿した固体のろ過など、またはこれらの方法の任意の組み合わせを包含してもよい任意の公知の方法によって単離されてもよい。

単離されたスガマデクスは、所望の純度および品質を達成するために、カラムクロマトグラフィー、分別蒸留、酸塩基処理、スラリー化または再結晶などの周知技術によって任意に精製されてもよい。好ましくは、スガマデクスは、水などの好適な溶媒に溶解し、続いて逆溶媒と混合することによりスガマデクスを単離することにより、精製され得る。逆溶媒の添加の前に、混合物を活性炭で処理することはまた、有利である。逆溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール性溶媒、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシド、またはその混合物から選択され得る。

精製されたスガマデクスは、好適な溶媒で任意に洗浄され、および好適な乾燥条件下で乾燥されてもよい。乾燥は、任意の、空気トレイドライヤー、真空トレイドライヤー、流動床ドライヤー、スピンフラッシュドライヤー、フラッシュドライヤーなどを使用して好適に行われてもよい。乾燥は、任意の好適な温度で、大気圧下もしくはそれより上で、または減圧下で行われてもよい。

別の側面において、本出願は、３−メルカプトプロピオン酸の二アルカリ金属塩の調製および単離を提供する。３−メルカプトプロピオン酸の二アルカリ金属塩は、好適な有機溶媒中で、３−メルカプトプロピオン酸を好適な塩基、好ましくはアルカリ金属水酸化物塩基と反応させること、および３−メルカプトプロピオン酸の二アルカリ金属塩を固体として単離することによって調製されてもよい。アルカリ金属水酸化物塩基は、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたはそれらの混合物から選択され得る。最も好ましいアルカリ金属水酸化物塩基は、水酸化ナトリウムであり、および３−メルカプトプロピオン酸の二アルカリ金属塩は３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩である。好ましい有機溶媒は上で議論されるとおりの有機溶媒のリストから選択され得る。最も好ましい有機溶媒はテトラヒドロフランである。

なおさらに別の側面において、本出願は式ＩＩＩの３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩
の新規の結晶化合物、およびスガマデクスの調製のためのその使用を提供する。

式ＩＩＩの３−メルカプトプロピオン酸二ナトリウム塩結晶は、９．０８、２２．１４、２３．７６、２９．８２および、３２．２度の屈折角度２シータ（θ）でＸ線回析ピークで示され、それは好ましくは、９．０８、１１．５０、１２．２４、１４．４７、１５．９５、１６．３３、１７．１７、１８．１８、１８．７０、２０．０９、２１．４５、２１．９６、２２．１４、２３．０７、２３．１９、２３．７６、２４．６０、２５．４８、２７．２０、２７．４２、２８．０２、２８．３１、２８．８６、２８．９８、２９．１６、２９．８２、２９．９２、３０．４４、３０．６４、３１．１４、３１．５８、３１．７８、３２．２０、３２．４６、３２．５９、３２．９８、３３．０８、３３．９７、３４．８１、３５．９６、３６．２７、３６．９８、３７．３２、３７．４３、３８．１１、３８．５５および、３８．６６±０．２度からなる群から選択される屈折角度２シータ（θ）で、５以上のピークを包含する。

本出願のスガマデクスの調製のための出発材料として使用される６−ペル−デオキシ−６−ペル−ハロ−γ−シクロデキストリンの化合物は、WO2001/040316A1、WO2012/025937A1、およびWO2014/125501A1に開示される方法などの先行技術において公知の任意の好適な方法により調製され得る。一般的には、それは好適な有機溶媒中、好適なハロゲン化試薬でγ−シクロデキストリンのハロゲン化によって調製され得る。好適なハロゲン化試薬は、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、オキサリルクロリド、オキサリルブロミド、チオニルクロリド、チオニルブロミド、ホスホリルクロリドまたはホスホリルブロミドから選択され得、より好ましいハロゲン化試薬は、オキサリルクロリドまたはチオニルクロリドから選択され得る。ハロゲン化反応のための有機溶媒は、上で議論されるとおりの有機溶媒のリストから選択され得る。最も好ましい有機溶媒はジメチルホルムアミドである。

γ−シクロデキストリンのハロゲン化は、ハロゲン化試薬と溶媒との複合体を生産し、好適な溶媒／逆溶媒混合物中、好適な塩基でさらに加水分解され、６−ペル−デオキシ−６−ペル−ハロ−γ−シクロデキストリンを単離する。好ましくは、逆溶媒はアルコール溶媒および水の混合物である。溶媒：逆溶媒の溶媒ペアは、上で議論される通りの有機溶媒のリストから選択され得る。

逆溶媒のアルコール性成分は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはそれらの混合物などのＣ１〜４アルコールから選択され得る。好適な塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ金属カルボナートおよび／またはアルカリ金属ビカルボナート（bicarbonate）から選択され得る。

好ましくは、γ−シクロデキストリンのハロゲン化は、それをジメチルホルムアミド中、オキサリルクロリドまたはチオニルクロリドの懸濁物と、無水条件下、約−５℃〜１５℃、より好ましくは、約０℃〜１０℃で反応させることにより実行される。オキサリルクロリドまたはチオニルクロリドの懸濁物を、約−５℃〜１５℃でジメチルホルムアミドにゆっくりと添加することにより調製し得る。得られた懸濁物をさらに加熱し、γ−シクロデキストリンと混合する。γ−シクロデキストリンの、オキサリルクロリドまたはチオニルクロリドの懸濁物との混合は、γ−シクロデキストリンの懸濁物への添加、またはその反対により達成され得、両方の場合において、ゆっくりの添加が好ましい。混合の後、得られた混合物を約４０℃〜９０℃の温度で、より好ましくは約６０℃〜８０℃で、約５〜２５時間、好ましくは１０〜２０時間の期間、攪拌してもよい。

反応の完了の後、溶液を冷却し、およびアルコール溶媒、好ましくはメタノールを添加し、次いである期間、攪拌する。得られた溶液を塩基およびメタノールの水溶液にゆっくりと添加し、および次いで、適切な時間、好ましくは約１〜６時間、より好ましくは約１〜４時間攪拌する。６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンは、ろ過、デカンテーション、遠心分離などの好適な技術により反応混合物から単離され得る。単離した６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンは任意にメタノール水溶液で洗浄してもよく、および必要な場合、任意にさらに精製して６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンの所望の純度を得てもよい。

スガマデクスを調製するためのプロセスの１つの態様は、以下のステップ：
１）式Ｖの６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン
と、単離された式ＩＩＩの３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩
とをジメチルスルホキシド中で反応させ、スガマデクスを得るステップ、
２）スガマデクスを水に溶解するステップ、
３）ジメチルスルホキシドと混合するステップ、
４）攪拌するステップ、
５）スガマデクスを単離するステップ、
６）ステップ５）のスガマデクスを水に溶解するステップ、
７）任意に、活性炭を添加するステップ、
８）メタノールと混合するステップ、
９）攪拌するステップ、
１０）純粋なスガマデクスを単離するステップ、
を含む。

本出願のある特定の側面は、以下の例を参照してより詳細に説明され、その例は、例示の目的のためにのみ提供され、任意の様式で開示の範囲を限定していると解釈されるべきではない。

例
本発明の利点を実証するために、先行技術の例が研究され、比較例として示される。

比較例１（WO2001/040316A1の例４）
スガマデクスの調製
３−メルカプトプロピオン酸（１．９５ｍＬ、１０ｅｑ．）を室温、窒素下で、乾燥ジメチルホルムアミド（７２ｍＬ）に溶解した。この溶液に水素化ナトリウム（１．９７ｇ、２２ｅｑ、ミネラルオイル中に６０％分散）を３回に分けて添加し、および混合物をさらに３０分攪拌した。次いで、この混合物に６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリン（５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド（７２ｍＬ）溶液を滴下添加した。添加の後、反応混合物を１２時間７０℃で加熱した。冷却の後、混合物に水（１６ｍＬ）を添加し、体積を真空にて６４ｍＬまで減少させた。エタノール（４００ｍＬ）を添加し、沈殿をもたらした。固体の沈殿をろ過により採集し、３６時間透析した。次いで体積を真空にて３２ｍＬまで減少させた。これにエタノールを添加し、および沈殿をろ過で採集し、および乾燥させ、スガマデクスを白色固体（２．１ｇ、４２質量％）として８８．７５ＨＰＬＣ面積％の純度で与えた。

比較例２（WO2002/025937A1の例２）
スガマデクスの調製
ジメチルホルムアミド（１９ｍＬ、３．８ｖｏｌ．）中、水素化ナトリウム（ミネラルオイル中に６０％分散、３．１３ｇ）の混合物に、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ、１．２ｖｏｌ．）中、３−メルカプトプロピオン酸の溶液を、１０℃未満の温度を保ち、窒素下でゆっくりと添加した。得られた混合物を３０分間２０〜２５℃で攪拌した。次いで、ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）中、６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン（５ｇ）を窒素下５〜１０℃でゆっくりと添加し、および得られた混合物を１２時間７０〜７５℃で加熱した。

反応混合物を２０〜２５℃まで冷却し、および真空下でジメチルホルムアミドを部分的に取り除き、および反応混合物をエタノール（７５ｍＬ、１５ｖｏｌ．）で希釈した。得られた沈殿を２０〜２５℃で１時間攪拌し、およびろ過し、エタノール（１０ｍＬ、２ｖｏｌ．）で洗浄し、および６０〜６５℃で真空下で乾燥した。９．４ｇの象牙色の固体が、４７．９ＨＰＬＣ面積％の純度で得られた。クルード生成物はシリカゲルカラムおよびSephadex G-25カラムで精製し、３．５ｇの精製したスガマデクスを９４．３５ＨＰＬＣ面積％の純度で与えた。

比較例３（WO2014/125501A1の例２）
スガマデクスの調製
４．５ｍＬ（１５ｅｑ．）の３−メルカプトプロピオン酸および４０ｍＬ（８ｖｏｌ．）のジメチルホルムアミドの混合物に、メタノール中ナトリウムメトキシドの３０％溶液を２０〜２５℃で添加し、および同じ温度で１時間攪拌した。化合物６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン（５ｇ）を反応混合物に２０〜２５℃で添加し、および１２〜１４時間、７５〜８０℃で加熱した。反応の完了の後、反応混合物を２０〜２５℃まで冷却し、次いで、メタノール（５０ｍＬ、１０ｖｏｌ．）を反応混合物に添加し、同じ温度で２時間攪拌した。得られた固体をろ過し、メタノール（１０ｍＬ、２ｖｏｌ．）で洗浄し、および真空下で６０〜６５℃で８時間乾燥した。

クルード生成物（１１．４ｇ）を水（１７ｍＬ、１．５ｖｏｌ．）およびメタノール（１７ｍＬ、１．５ｖｏｌ．）に溶解し、活性炭（２．２８ｇ、２０％ｗ／ｗ）で処理し、およびろ過し、炭素ケーキ(carbon cake)を精製水（５ｍＬ、１ｖｏｌ．）で洗浄した。ろ液を５０〜５５℃で加熱し、およびメタノール（１３０ｍＬ）を同じ温度で１時間ゆっくりと添加した。得られた懸濁物を２０〜２５℃まで冷却し、および同じ温度で２時間攪拌した。得られた固体をろ過し、メタノール（１０ｍＬ、２ｖｏｌ．）で洗浄し、および真空下、６０〜６５℃で１４時間乾燥させ、４．９ｇの白色固体を８８．５ＨＰＬＣ面積％の純度で得た。

例１：６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンの調製
（反応マス１）：ジメチルホルムアミド（９００ｍＬ）を反応フラスコに添加した。反応マスを０〜１０℃に冷却し、（蒸留した）オキサリルクロリド（３１８ｍＬ、３２ｅｑ．）を０〜１０℃の温度を保ち、添加した。添加の完了後、反応マスを６０〜６５℃に加熱した。γ−シクロデキストリン（３００ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解した１５０ｇｍ）を６０〜６５℃の温度を保ち、反応マスにゆっくりと添加した。γ−シクロデキストリンの添加の完了の後、反応マスを６０〜６５℃で１５時間攪拌した。次いで、反応マスを２０〜２５℃まで冷却し、およびメタノール（１２００ｍＬ）を添加し、および反応マスをさらに５〜１０分間、２０〜３０℃で攪拌した。

（反応マス２）：水（２７００ｍＬ）および炭酸水素カリウム（４６３ｇｍ）を混合し、および２０〜３０℃で１０〜１５分攪拌した。メタノール（１５００ｍＬ）を攪拌溶液へ添加し、および再び２０〜３０℃で２０〜３０分攪拌した。
反応マス１をゆっくりと反応マス２へ２０〜３０℃で添加した。添加は２０〜３０℃で２〜３時間で完了した。反応マスを２０〜３０℃で５〜６時間さらに攪拌した。反応の完了後、反応マスをろ過し、および得られた固体をメタノール：水（１：１）で洗浄した（７５０ｍＬで２回）。次いで、固体をメタノール（７５０ｍＬ）で洗浄し、および３０分乾燥させ、クルードの化合物１６０ｇ得た。

例２：６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリンの精製
例１のクルードの６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン（１６０ｇｍ）のジメチルホルムアミド（８００ｍＬ）溶液を調製し、およびｔ−ブタノール：水（１：１）（４００ｍＬ）の混合物を２０〜３０℃で添加した。反応マスを１時間攪拌した。次いで、ｔ−ブタノール：水（１：１）（４００ｍＬ）の混合物を２０〜３０℃で添加した。反応マスを２０〜３０℃で１時間攪拌し、および次いで０〜１０℃まで冷却した。反応マスを０〜１０℃で２時間さらに攪拌した。反応マスをろ過し、および得られた固体をｔ−ブタノール：水（１：１）で洗浄した（３２０ｍＬで２回）。最後に、材料を１時間吸引乾燥（suck dried）し、および次いで５０〜５５℃で１５時間真空下で乾燥し、純粋な６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン（Ｍ／Ｃ＝１〜２％）を与えた。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 5.96-5.98 (d, J= 7.2 Hz, 8 H), 5.93 (s, 8H), 4.98-4.99 (d, J= 3.2 Hz, 8H), 4.01-4.03 (d, J = 9.6 Hz, 8 H), 3.81-3.84 (m, 16 H), 3.58-3.62 (m, 8H), 3.31-3.42 (m, 16 H).生成物は９７．３３ＨＰＬＣ面積％の純度を有していた。

例３：３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩の調製
３−メルカプトプロピオン酸（５０ｇ、０．４７ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に窒素雰囲気下で添加し、および反応混合物を５〜１０℃まで冷却した。５０ｍＬの水に溶解した水酸化ナトリウム（３７．６８ｇ、０．９４ｍｏｌ）の溶液を添加し、および反応混合物を１５〜２０℃で１時間攪拌した。ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）を１５〜２０℃で反応混合物に添加し、および反応混合物を１５〜２０℃で１時間攪拌した。懸濁物をろ過し、およびテトラヒドロフラン：ジメチルホルムアミド（１：１）（２００ｍＬ）で洗浄した。

湿った固体をテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）およびジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）中、２０〜２５℃、窒素雰囲気下で、１時間攪拌した。懸濁物をろ過し、およびテトラヒドロフラン：ジメチルホルムアミド（１：１）（２００ｍｌ）で洗浄し、および１５時間、４５〜５０℃で真空下乾燥し、７２ｇの３−メルカプトプロピオン酸二ナトリウム塩を与えた。得られた生成物は９７ＨＰＬＣ面積％の純度を有していた。¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 2.36-2.41 (m, 4H); δ 2.63-2.67 (m, 4H).

例４：スガマデクスの調製
例４Ａ：ジメチルスルホキシド（５００ｍｌ）を２０〜３０℃で、窒素、真空、および窒素の３サイクルで、脱酸素化した。３−メルカプトプロピオン酸二ナトリウム塩（４６ｇ、０．３０６ｍｏｌ）を添加し、および反応マスを再び２０〜２５℃で、窒素、および真空の２サイクルで脱酸素化した。６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン（２５ｇ、０．０１７ｍｏｌｅ）を、窒素下、２０〜３０℃でジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）中に溶解し、および反応マスへ２０〜２５℃で添加した。次いで、反応混合物を２０〜３０℃で真空、窒素の４サイクルで脱酸素化した。反応混合物を７０〜７５℃まで加熱し、および７０〜７５℃で４〜５時間攪拌した。反応の完結後、反応マスをゆっくりと２０〜３０℃まで冷却し、次いで、窒素下でろ過し、ジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）、エタノール（７５０ｍＬ）で洗浄し、および真空下、４０〜５０℃で１５時間乾燥し、４３．７ｇのクルードのスガマデクスを与えた。¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 2.53-2.60 (m, 16H); δ 2.89-2.93 (t, 16H); δ 3.02-3.07 (m, 8H); δ 3.16-3.19 (d, 8H); δ 3.67-3.73 (m, 16H); δ 3.98-4.03 (t, 8H); δ 4.10-4.13 (m, 8H); δ 5.24-5.25 (d, 8H).

例４Ｂ：クルードのスガマデクス（４３ｇ）を２０〜３０℃で１８０ｍｌの水へ添加し、および混合物を同じ温度で１０〜２０分攪拌し、澄んだ溶液を得た。ジメチルスルホキシド（２０５ｍｌ）を反応混合物へ２５〜３５℃でゆっくりと添加し、および次いで反応混合物を２０〜３０℃で１時間攪拌した。さらにジメチルスルホキシド（６５ｍｌ）を添加し、および反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した。生じた固体をろ過し、１０％水溶性（10% aqueous）のジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）、エタノール（３００ｍｌ）で洗浄し、および５０〜５５℃で１２時間乾燥し、２８．１０ｇのスガマデクスを得た。

例４Ｃ：例４Ｂから得られたスガマデクス（２８ｇ）を２０〜３０℃で水（３８０ｍＬ）およびメタノール（３８０ｍｌ）に溶解した。この溶液に活性炭（２．８ｇ、１０％ｗ／ｗ）を添加し、および２０〜３０℃で２時間攪拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、およびメタノール：水（１：１）（３８ｍｌ）で洗浄した。ろ過した溶液を４５〜５０℃まで加熱し、およびメタノール（２４００ｍｌ）を同じ温度でゆっくりと添加した。次いで反応混合物を２０〜３０℃までゆっくりと冷却し、および同じ温度で１時間攪拌した。反応マスをろ過し、メタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、および真空下で６０〜６５℃で１５時間乾燥し、２４ｇのスガマデクスを与えた。生成物は９８．５３ＨＰＬＣ面積％の、不純物Ｉ＝検出されない、不純物ＩＩ＝検出されない、不純物ＩＩＩ＝０．４５の純度を有していた。

例５：スガマデクスの調製
ジメチルスルホキシド（２００ｍｌ）を２０〜３０℃で窒素、真空、および窒素で脱酸素化した。３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩（１６．６ｇ、０．１１０７ｍｏｌ）を添加し、および反応マスを再び２０〜２５℃で、窒素および真空で脱酸素化した。６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン（１０ｇ、０．００６９ｍｏｌ）を２０〜３０℃で窒素下で、ジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に溶解し、および反応マスへ２０〜２５℃で添加した。次いで、反応混合物を２０〜３０℃で真空および窒素で脱酸素化した。

反応混合物を７０〜７５℃まで加熱し、および７０〜７５℃で４〜５時間攪拌した。反応マスを２０〜３０℃まで冷却し、および２０〜３５℃で水（２５０ｍｌ）で希釈した。ジメチルスルホキシド（１８０ｍｌ）を２０〜３５℃で反応マスに２つのロットで添加し、および２０〜３０℃で１時間攪拌し、次いで窒素下でマスをろ過し、ジメチルスルホキシド（４０ｍｌ）中２０％水で洗浄し、真空下で１〜２時間吸引乾燥し、スガマデクスを９８．２８％の純度、不純物Ｉ＝検出されない、不純物ＩＩ＝検出されない、不純物ＩＩＩ＝０．２４で与えた。
¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 2.53-2.60 (m, 16H); δ 2.89-2.93 (t, 16H); δ 3.02-3.07 (m, 8H); δ 3.16-3.19 (d, 8H); δ 3.67-3.73 (m, 16H); δ 3.98-4.03 (t, 8H); δ 4.10-4.13 (m, 8H); δ 5.24-5.25 (d, 8H).

例６：スガマデクスの調製
ジメチルスルホキシド（２０００ｍｌ）を２０〜３０℃で窒素、真空、および窒素で脱酸素化した。３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩（１６６．２ｇ、１．１０７ｍｏｌ）を添加し、および反応マスを２０〜２５℃で窒素、および真空で再び脱酸素化した。６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン（１００ｇ、０．００６９ｍｏｌ）を２０〜３０℃で窒素下でジメチルスルホキシド（５００ｍＬ）に溶解し、および反応マスに２０〜２５℃で添加した。次いで、反応混合物を２０〜３０℃で、真空および窒素で脱酸素化した。

反応混合物を７０〜７５℃まで加熱し、および７０〜７５℃で４〜６時間攪拌した。反応マスを２０〜３０℃まで冷却し、および２０〜３５℃で水（２５００ｍｌ）で希釈した。ジメチルスルホキシド（１８００ｍｌ）を２０〜３５℃で２つのロットで反応マスへゆっくりと添加し、および２０〜３０℃で終夜攪拌し、次いで窒素下でマスをろ過し、２０％水溶性ジメチルスルホキシド（４００ｍｌ）で洗浄し、真空下で１〜２時間吸引乾燥し、２２０ｇｍのスガマデクスを与えた。

得られたスガマデクスを８００ｍｌの水に溶解した。ジメチルスルホキシド（１６００ｍｌ）をゆっくりと２５〜３５℃で反応混合物へ２つのロットで添加し、およびマスを２０〜３０℃で３時間攪拌した。マスをろ過し、および２０％水ジメチルスルホキシド（４００ｍｌ）で洗浄し、窒素下で１時間吸引乾燥し、１００ｇの湿ったスガマデクスを与えた。

得られた固体を水（５００ｍｌ）に溶解した。この溶液に活性炭（１０ｇ）を添加し、および２０〜３０℃で１〜２時間攪拌した。マスを５ミクロンを通してろ過し、および次いで水（３００ｍｌ）で洗浄した。ろ過したマスを２０〜３５℃でメタノール（４８００ｍｌ）を添加することにより、ゆっくりと希釈した。マスを２０〜３０℃で５〜６時間攪拌した。マスをろ過し、メタノール（４００ｍｌ）で洗浄し、および５５〜６５℃で１２〜１５時間、真空下で乾燥し、７０ｇのスガマデクスを与えた。

得られたスガマデクス（７０ｇ）を水（５００ｍｌ）に溶解し、活性炭で処理し、および０．４５ミクロンを通してろ過した。ろ液を凍結乾燥し、６０ｇのスガマデクスを与えた。生成物は９８．０ＨＰＬＣ面積％、不純物Ｉ＝検出されない、不純物ＩＩ＝検出されない、不純物ＩＩＩ＝０．３７の純度を有していた。
¹H NMR (400 MHz, D₂O): δ 2.53-2.60 (m, 16H); δ 2.89-2.93 (t, 16H); δ 3.02-3.07 (m, 8H); δ 3.16-3.19 (d, 8H); δ 3.67-3.73 (m, 16H); δ 3.98-4.03 (t, 8H); δ 4.10-4.13 (m, 8H); δ 5.24-5.25 (d, 8H).

Claims

式Ｉのスガマデクス
を調製するためのプロセスであって、
ａ）スガマデクスを得るために有機溶媒中で、式ＩＩの化合物の６−ペル−デオキシ−６−ペル−ハロ−γ−シクロデキストリン
式中、Ｘは塩素、臭素、またはヨウ素である、
を、３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩、３−メルカプトプロピオン酸の二リチウム塩、３−メルカプトプロピオン酸の二カリウム塩からなる群から選択される、３−メルカプトプロピオン酸の塩と反応させるステップ、
ｂ）任意に、スガマデクスを精製するステップ、
を含む、前記プロセス。
ステップａ）の前に以下のステップ、
ｉ）式ＩＶのγ−シクロデキストリン
を有機溶媒中でハロゲン化剤と反応させるステップ、
ｉｉ）ステップｉ）の反応混合物を、塩基の水溶液およびアルコール溶媒と混合するステップ、
ｉｉｉ）式ＩＩの化合物の６−ペル−デオキシ−６−ペル−ハロ−γ−シクロデキストリン
式中、Ｘは塩素、臭素、またはヨウ素である、
を単離するステップ、
ｉｖ）任意に、６−ペル−デオキシ−６−ペル−ハロ−γ−シクロデキストリンを乾燥させるステップ、
ｖ）ステップｉｉｉ）またはｉｖ）の化合物を精製するステップ、
を含む、請求項１に記載のプロセス。
３−メルカプトプロピオン酸の塩が、３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩である、請求項１に記載のプロセス。
式ＩＩＩの３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩
の調製および単離が、
ｉ）３−メルカプトプロピオン酸を有機溶媒中でアルカリ金属水酸化物塩基と反応させるステップ、
ｉｉ）３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩を単離するステップ、
ｉｉｉ）任意に、式ＩＩＩの３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩を乾燥させるステップ
を含む、請求項３に記載のプロセス。
有機溶媒が、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合物から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
ハロゲン化剤が、ヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、オキサリルクロリド、オキサリルブロミド、チオニルクロリド、チオニルブロミド、ホスホリルクロリド、またはホスホリルブロミドからなる群から選択される、請求項２に記載のプロセス。
ステップｉｉ）で使用される塩基が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属カルボナート、およびアルカリ金属ビカルボナートから選択される、請求項２に記載のプロセス。
アルカリ金属水酸化物が、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムからなる群から選択され、アルカリ金属カルボナートが、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カリウムからなる群から選択され、およびアルカリ金属ビカルボナートが、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム、またはそれらの混合物から選択される、請求項７に記載のプロセス。
ステップｉｉ）のアルコール溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、またはそれらの混合物から選択される、請求項２に記載のプロセス。
ステップｉ）のアルカリ金属水酸化物塩基が、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、またはそれらの混合物から選択される、請求項４に記載のプロセス。
式ＩＩＩの３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩
が、式ＩＩの６−ペル−デオキシ−６−ペル−ハロ−γ−シクロデキストリンとのその反応前に、固体として単離される、請求項１に記載のプロセス。
ステップｂ）のスガマデクスの精製が、
ｂ１）スガマデクスを溶媒に溶解するステップ、
ｂ２）任意に、活性炭を添加するステップ、
ｂ３）逆溶媒と混合するステップ、
ｂ４）攪拌するするステップ、
ｂ５）純粋なスガマデクスを単離するステップ、
を含む、請求項１に記載のプロセス。
ステップｂ１）の溶媒が水である、請求項１２に記載のプロセス。
ステップｂ２）の逆溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、およびジメチルスルホキシドから選択される、請求項１２に記載のプロセス。
ステップａ）の有機溶媒がジメチルスルホキシドである、請求項１に記載のプロセス。
スガマデクスの調製が、
１）ジメチルスルホキシド中で、式Ｖの６−ペル−デオキシ−６−ペル−クロロ−γ−シクロデキストリン
を、式ＩＩＩの３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩
と反応させ、クルードのスガマデクスを得るステップ、
２）クルードのスガマデクスを水中に溶解するステップ、
３）ジメチルスルホキシドと混合するステップ、
４）攪拌するステップ、
５）スガマデクスを単離するステップ、
６）ステップ５）のスガマデクスを水中に溶解するステップ、
７）任意に、活性炭を添加するステップ、
８）メタノールと混合するステップ、
９）攪拌するステップ、
１０）純粋なスガマデクスを単離するステップ
を含む、請求項１に記載のプロセス。
単離した式ＩＩＩの３−メルカプトプロピオン酸の二ナトリウム塩
が、９．０８、２２．１４、２３．７６、２９．８２、および３２．２±０．２度の屈折角度２シータ（θ）でＸＲＰＤピークを有する結晶である、請求項１０に記載のプロセス。