ES2948930T3 - Proceso para la síntesis de un derivado de ciclodextrina - Google Patents
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Abstract
Esta invención se refiere a un proceso mejorado para la síntesis de Sugammadex o una sal del mismo, a Sugammadex o una sal del mismo que tiene alta pureza obtenida mediante dicho proceso y a composiciones farmacéuticas que comprenden dicho Sugammadex o una sal del mismo de alta pureza. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para la síntesis de un derivado de ciclodextrina
Esta invención se refiere a un proceso mejorado para la síntesis de 6-per-desoxi-6-per-(2-carboxietil)tio-y-ciclodextrina o una sal de la misma.
Antecedentes de la invención
Sugammadex es la denominación común internacional (DCI) comúnmente aceptada para 6-per-desoxi-6-per-(2-carboxietil)tio-y-ciclodextrina, y tiene una fórmula empírica de C72H112O48S8 y un peso molecular de 2002,18 g/mol.
La sal de octasodio de Sugammadex (compuesto I), a continuación en el presente documento denominada Sugammadex sódico, se sabe que es terapéuticamente útil en la reversión del bloqueo neuromuscular inducido por rocuronio o vecuronio. En Europa y los Estados Unidos, Sugammadex sódico se comercializa con el nombre Bridion™
Sugammadex se describió por primera vez en la patente estadounidense n.° RE44.733. Específicamente, el ejemplo 4 de esta patente divulga la reacción entre ácido 3-mercaptopropiónico y 6-per-desoxi-6-per-yodo-y-ciclodextrina en presencia de hidruro de sodio usando N,N-dimetilformamida seca como disolvente. Después del tratamiento final, se aisló Sugammadex sódico con un 43 % de rendimiento. La preparación de 6-per-desoxi-6-per-yodo-y-ciclodextrina se divulga en el ejemplo 3 de esta patente e implica la reacción de y-ciclodextrina con yodo en presencia de trifenilfosfina (PPh3) y N,N-dimet¡lformamida. Este proceso implica la formación de óxido de trifenilfosfina como subproducto. La eliminación del óxido de trifenilfosfina es muy difícil ya que es fácilmente soluble en la mayoría de los disolventes orgánicos y es muy difícil separarlo del producto final, requiriendo lavado repetido con agua y acetona y conduciendo a inconsistencia en el rendimiento del producto final.
El ejemplo 2 de la patente estadounidense n.° 9.120.876 divulga la preparación de Sugammadex sódico haciendo reaccionar 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina con ácido mercaptopropiónico en presencia de hidruro de sodio en W,N-dimetilformamida como disolvente. Se describe la purificación cromatográfica para obtener Sugammadex sódico puro (rendimiento del 60 %). En este caso, la preparación del producto intermedio 6-per-desoxi-6-per-cloro-yciclodextrina implica el uso de pentacloruro de fósforo con W,N-dimetilformamida (véase el ejemplo 1). El uso de pentacloruro de fósforo no es deseable debido a su toxicidad.
Estos dos procesos implican el uso de hidruro de sodio y purificación cromatográfica de Sugammadex sódico, no siendo ambos convenientes en operaciones industriales. El hidruro de sodio es difícil de manejar porque puede encenderse al aire, especialmente al contacto con agua liberando hidrógeno, que también es inflamable. Por lo tanto, en la práctica, se dispensa hidruro de sodio como una dispersión en aceite; habitualmente como una mezcla de hidruro de sodio al 60 % (p/p) en aceite mineral. El uso de esta dispersión en aceite complica el tratamiento final del proceso después de la finalización de la reacción.
El ejemplo 2 del documento WO 2014/125501 A1 divulga la reacción de 6-per-desoxi-6-per-cloro-Y-ciclodextrina con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de metóxido de sodio en W,N-dimetilformamida para producir Sugammadex sódico en bruto. Este material en bruto se trata con carbón activado (20 % p/p) y se cristaliza en una mezcla de agua y metanol, en lugar de purificarse por cromatografía. A pesar de que el metóxido de sodio es más fácil de manejar que el hidruro de sodio, el metóxido de sodio es altamente cáustico y fácilmente hidrolizable, de modo que su manejo también requiere cuidados y precauciones especiales. Además, el uso de grandes cantidades de carbón activado no es deseable a escala industrial debido a razones ambientales, ya que se generan altas cantidades de carbono saturado como residuo.
El ejemplo 4 del documento WO 2016/194001 A1 divulga la reacción de 6-per-desoxi-6-per-cloro-Y-ciclodextrina con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de amida de sodio en W,N-dimetilformamida para producir Sugammadex sódico en bruto. Este producto en bruto se purifica por un método de HPLC preparativa. El ejemplo 5 del documento WO 2016/194001 A1 divulga la reacción de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de amida de sodio en W,N-dimetilformamida para producir Sugammadex sódico en bruto. Este material en bruto se trata con carbón y se cristaliza en una mezcla de agua y metanol. El ejemplo 6 del documento WO 2016/194001 A1 divulga la reacción de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de hidróxido de sodio en W,N-dimetilformamida para producir Sugammadex sódico en bruto. Este producto en bruto se trata con carbón activado en agua y se recristaliza en una mezcla de metanol y agua. En este caso, el producto intermedio 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina se produce haciendo reaccionar y-ciclodextrina con fosgeno (véase el ejemplo 1) o cloruro de oxalilo (véanse los ejemplos 2 y 3). El documento WO 2016/194001 A1 enseña que, siguiendo los procesos divulgados en esta solicitud de patente, se necesita un método de HPLC preparativa para obtener Sugammadex sódico de purezas más altas. Este método de HPLC preparativa no sería aplicable a escala industrial.
El documento CN 106749771 A divulga varias preparaciones de Sugammadex sódico en donde el producto intermedio 6-per-desoxi-6-per-bromo-y-ciclodextrina reacciona con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de una base tal como hidróxido de sodio, terc-butóxido de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio o metóxido de sodio en W,N-dimetilformamida como disolvente. El ejemplo 1 del documento CN 106749771 A divulga la preparación de Sugammadex sódico en donde el producto intermedio 6-per-desoxi-6-per-yodo-y-ciclodextrina reacciona con ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de hidróxido de sodio en W,N-dimetilformamida como disolvente. Los rendimientos proporcionados son del 62 % al 83 %. No se proporcionan purezas para el Sugammadex sódico en bruto obtenido.
Los ejemplos 5-10 del documento WO 2017/084401 A1 divulgan la preparación de Sugammadex sódico haciendo reaccionar 6-per-desoxi-6-per-yodo-y-ciclodextrina y ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de hidruro de sodio usando W,N-dimetilformamida seca como disolvente. En los ejemplos 11 - 21, el Sugammadex sódico en bruto se trata con altas cantidades, de al menos el 20 % p/p, de carbón y/o alúmina y se recristaliza en mezclas de agua y metanol o etanol.
El ejemplo 7 del documento WO 2017/089966 A1 divulga la preparación de Sugammadex sódico haciendo reaccionar 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina y ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de terc-butóxido de sodio usando dimetilsulfóxido como disolvente. El Sugammadex sódico en bruto se purifica por ultrafiltración, que es una técnica de purificación no conveniente a escala industrial. El ejemplo 8 del documento WO 2017/089966 A1 divulga la preparación de Sugammadex sódico haciendo reaccionar 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina y ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de hidruro de sodio usando W,N-dimetilformamida como disolvente. El Sugammadex sódico en bruto se purifica sobre cromatografía de exclusión molecular y gel de sílice usando una columna Sephadex G-25. Ambos métodos de purificación usados no son convenientes a escala industrial.
El documento WO 2017/144734 A2 divulga la preparación de Sugammadex sódico haciendo reaccionar 6-per-desoxi-6-per-bromo-y-ciclodextrina y ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de hidróxido de sodio usando dimetilsulfóxido como disolvente. El ejemplo 3 describe que el Sugammadex sódico obtenido tiene una pureza del 88,4 % (HPLC).
El documento WO 2017/163165 A1 divulga la preparación de Sugammadex sódico haciendo reaccionar 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina con la sal disódica de ácido 3-mercaptopropiónico en dimetilsulfóxido en ausencia de una base (ejemplos 4-6). La sal disódica de ácido 3-mercaptopropiónico se prepara haciendo reaccionar ácido 3-mercaptopropiónico con hidróxido de sodio en tetrahidrofurano (ejemplo 3). La sal disódica resultante de ácido 3-mercaptopropiónico se aísla entonces y se purifica adicionalmente mediante suspensión en una mezcla de tetrahidrofurano y W,N-dimetilformamida (ejemplo 3). La sal disódica obtenida de ácido 3-mercaptopropiónico tiene
una pureza del 97 % por % de área de HPLC. El documento WO 2017/163165 A1 afirma que la presencia de un exceso de base durante la reacción de sustitución entre 6-per-desoxi-6-per-halo-y-ciclodextrina y ácido 3-mercaptopropiónico produce impurezas no deseadas, que son muy difíciles de eliminar de la mezcla de reacción. El ejemplo 6 divulga la preparación de Sugammadex sódico con una pureza del 98,0 % de % de área de HPLC haciendo reaccionar 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina con la sal disódica de ácido 3-mercaptopropiónico. El Sugammadex sódico en bruto se trata con carbón activado en agua. El Sugammadex sódico final se obtiene por liofilización. El rendimiento es de aproximadamente el 40 %.
El documento WO 2018/136013 A1 divulga la preparación de Sugammadex sódico haciendo reaccionar 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina y ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de hidróxido de sodio (ejemplos 2-3), tercbutóxido de sodio (ejemplo 4) o metóxido de sodio (ejemplo 5). El documento WO 2018/136013 A1 divulga un proceso para purificar el Sugammadex sódico en bruto que comprende la conversión de Sugammadex sódico en ácido de Sugammadex (ejemplo 6) que luego se purifica por gel de sílice RP-18 o carbono activo (ejemplo 7). El ácido de Sugammadex se convierte luego en Sugammadex sódico purificado (ejemplo 8). No se proporcionan purezas para el Sugammadex sódico purificado final.
El documento WO 2018/185784 A1 divulga la preparación de Sugammadex sódico haciendo reaccionar 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina y ácido 3-mercaptopropiónico en presencia de metóxido de sodio en metanol usando N,N-dimetilformamida como disolvente (ejemplo 3). El documento WO 2018/185784 A1 también divulga un proceso de purificación de múltiples etapas de Sugammadex sódico en bruto que comprende la conversión de Sugammadex sódico en ácido de Sugammadex, que se purifica por HPLC preparativa, y también la liofilización de Sugammadex sódico para obtener el Sugammadex sódico final. La HPLC preparativa, así como la liofilización, no son procesos eficientes que se realicen a escala industrial.
Ninguno de los procesos divulgados en la técnica anterior implica la preparación y el aislamiento de la monosal de ácido 3-mercaptopropiónico con un metal alcalino.
El Informe de Evaluación Pública de Bridion™ de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) afirma que la síntesis de Sugammadex se complica por el hecho de que requiere la conversión completa de ocho grupos funcionales idénticos por molécula, dando lugar a un alto nivel de impurezas que están estructuralmente relacionadas con la yciclodextrina y, por lo tanto, muy difíciles de eliminar.
En concreto, la Ficha Técnica de Revisión Química de la US Food and Drug Administration (FDA) establece que Bridion™ puede contener hasta el 7 % del derivado mono-OH de Sugammadex sódico, denominado Org48302.
Por lo tanto, existe la necesidad de proporcionar procesos mejorados e industrialmente aplicables para preparar Sugammadex o sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente Sugammadex sódico, con altos rendimientos y alta pureza.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 representa el difractograma de rayos X en polvo (XRPD) de 6-per-desoxi-6-percloro-y-ciclodextrina obtenida según el ejemplo 1 (compuesto II-A).
La figura 2 representa el difractograma de rayos X en polvo (XRPD) de la sal monosódica de ácido 3-mercaptopropiónico obtenida según el ejemplo 4 (compuesto IV-A).
La figura 3 representa el difractograma de rayos X en polvo (XRPD) de Sugammadex sódico obtenido según el ejemplo 7 (compuesto I).
La figura 4 representa el aumento porcentual en peso de la sal monosódica de ácido 3-mercaptopropiónico (compuesto IV-A) y la sal disódica de ácido 3-mercaptopropiónico (compuesto V-A) durante el proceso de hidratación al 80 2 % de humedad relativa (HR) y a 25 °C como sucede inmediatamente después del secado.
Breve sumario de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un proceso mejorado para preparar Sugammadex o sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente Sugammadex sódico, a escala comercial grande que supere los inconvenientes de los procesos divulgados en la técnica anterior y permita obtener Sugammadex o sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente Sugammadex sódico, con mayor pureza y mayor rendimiento.
El proceso de la presente invención proporciona Sugammadex o sus sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente Sugammadex sódico, de alta pureza con mayores rendimientos sin la necesidad de realizar procesos de purificación que no sean convenientes a escala industrial.
Descripción detallada de la invención
Un primer aspecto de la presente invención proporciona un proceso para la preparación de Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, que comprende:
a) hacer reaccionar ácido 3-mercaptopropiónico de fórmula (III)
con una base iónica para obtener la monosal de fórmula (IV),
en donde M es un metal alcalino;
b) aislar la monosal de fórmula (IV);
c) hacer reaccionar la monosal de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo, en presencia de una base iónica,
en donde X es CI, Br, I u OSO2R, en donde R es alquilo C1-C4, opcionalmente sustituido con F, Cl, Br o I; fenilo o alquil
Ci-C4-fenilo.
Los autores de la presente invención han encontrado que, usando la monosal aislada de fórmula (IV), se obtiene Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, con mejores rendimientos y mayor pureza. Este proceso conduce a Sugammadex o sus sales, preferiblemente a Sugammadex sódico, de alta pureza con mayores rendimientos y sin la necesidad de realizar procesos de purificación que no sean convenientes a escala industrial. La reacción entre el ácido 3-mercaptopropiónico de fórmula (III) y la base iónica de la etapa a) tiene lugar preferiblemente en un disolvente orgánico. El disolvente orgánico usado puede seleccionarse del grupo que comprende disolventes apróticos polares tales como dimetilsulfóxido, W,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida y similares; disolventes de alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y similares; disolventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno, xileno, heptano, hexano y ciclohexano; disolventes de éter tales como di-terc-butiléter, dietil éter, diisopropil éter, 1,4-dioxano, metil terc-butil éter, etil terc-butil éter, tetrahidrofurano y dimetoxietano y mezclas de los mismos. Preferiblemente, la reacción entre el ácido 3-mercaptopropiónico de fórmula (III) y la base iónica de la etapa a) tiene lugar en disolventes de alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o mezclas de los mismos, más preferiblemente en isopropanol. El término base iónica como se usa en el presente documento se refiere a un compuesto iónico que comprende un catión de metal alcalino y un anión básico adecuado.
El anión básico usado en la etapa a) del proceso de la presente invención puede seleccionarse de la lista que comprende amida, hidruro, alcóxido, hidróxido y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, la base iónica usada en la etapa a) del proceso de la presente invención es una base iónica alcalina tal como base iónica de sodio, potasio, litio o cesio, más preferiblemente base iónica de sodio.
La base iónica de sodio, usada en la etapa a) del proceso de la presente invención, se selecciona preferiblemente del grupo que comprende amida de sodio, hidruro de sodio, alcóxido de sodio, hidróxido de sodio y/o mezclas de los mismos. Más preferiblemente, la base iónica usada en la etapa a) es hidróxido de sodio. El hidróxido de sodio usado en la etapa a) puede estar en forma sólida o en disolución. Preferiblemente, el hidróxido de sodio se usa en forma sólida.
La monosal de fórmula (IV) también incluye cualquier hidrato o solvato de la misma. Preferiblemente, la monosal de fórmula (IV) es una forma no hidratada.
La monosal de fórmula (IV) es preferiblemente la sal monosódica de ácido 3-mercaptopropiónico, compuesto de fórmula (IV-A).
Los autores de la presente invención han encontrado que la monosal de fórmula (IV), preferiblemente la sal monosódica de fórmula (IV-A), una vez que se ha aislado, puede usarse directamente en la preparación de Sugammadex sódico sin la necesidad de ningún proceso de purificación adicional.
El uso de sales aisladas de ácido 3-mercaptopropiónico permite purificar el material de partida ácido 3-mercaptopropiónico antes de su uso para preparar Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico. Los autores de la presente invención han descubierto sorprendentemente que el aislamiento de la monosal de fórmula (IV), preferiblemente la sal monosódica de fórmula (IV-A), implica una mejor purificación del ácido 3-mercaptopropiónico que el aislamiento de la disal correspondiente (fórmula V).
en donde M es un metal alcalino.
Los autores de la presente invención han encontrado que la sal monosódica de fórmula (IV-A) es menos higroscópica y más estable que la sal disódica de fórmula (V-A), de modo que la sal monosódica de fórmula (IV-A) es más fácil de manejar que la sal disódica correspondiente de fórmula (V-A). Por ejemplo, la sal monosódica de fórmula (IV-A) puede almacenarse durante tiempos más prolongados sin la necesidad de condiciones especiales de almacenamiento antes de usarse para preparar Sugammadex sódico, mientras que la sal disódica de fórmula (V-A) requeriría más cuidado en vista de su mayor higroscopicidad y menor estabilidad.
Una higroscopicidad muy alta puede conducir a una delicuescencia que implica que el material absorbe suficiente agua para formar una disolución acuosa, lo cual es muy indeseable para productos que tienen que manipularse y/o almacenarse antes de su uso. Al mismo tiempo, cuanto más higroscópico es un material, más difícil es mantenerlo seco antes de su uso.
Además, el uso de una sal menos higroscópica, tal como la sal monosódica de fórmula (IV-A), reduce la presencia de agua no deseada en la reacción entre la sal monosódica de fórmula (IV-A) y el compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo. La presencia de un exceso de agua en esta reacción es perjudicial para la calidad del Sugammadex final o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, debido a que la presencia de agua puede producir diferentes impurezas de hidrólisis tales como Org48302.
La base iónica, preferiblemente la base iónica de sodio, más preferiblemente hidróxido de sodio en forma sólida, en la etapa a) del proceso de la presente invención, se usa preferiblemente en una razón molar de entre 0,5 y 1, más preferiblemente en una razón molar de entre 0,9 y 1,0, incluso más preferiblemente en una razón molar de 0,95, con respecto al ácido 3-mercaptopropiónico de fórmula (III).
Preferiblemente, la reacción entre el ácido 3-mercaptopropiónico de fórmula (III) y la base iónica, preferiblemente base iónica de sodio, más preferiblemente hidróxido de sodio en forma sólida, de la etapa a) tiene lugar a una temperatura de 0 °C a 50 °C; más preferiblemente de 20 °C a 30 °C, incluso más preferiblemente de 20 °C a 25 °C.
El aislamiento de la monosal de fórmula (IV), preferiblemente la sal monosódica de fórmula (IV-A), preferiblemente tiene lugar por filtración de la mezcla de reacción. Preferiblemente, se añade un disolvente hidrocarbonado, más preferiblemente heptano, antes de la filtración de la mezcla de reacción para aislar la monosal de fórmula (IV), preferiblemente la sal monosódica de fórmula (IV-A).
La monosal de fórmula (IV), preferiblemente la sal monosódica de fórmula (IV-A), tiene una pureza de más del 97 % (% de área) cuando se analiza mediante un método de HPLC para determinar la pureza cromatográfica, preferiblemente una pureza de más del 97,5 % (% de área) cuando se analiza mediante un método de HPLC para determinar la pureza cromatográfica, más preferiblemente una pureza de más del 98,0 % (% de área) cuando se analiza mediante un método de HPLC para determinar la pureza cromatográfica, incluso más preferiblemente una pureza de más del 98,5 % (% de área) cuando se analiza mediante un método de HPLC para determinar la pureza cromatográfica.
En la etapa c), la reacción entre la monosal de fórmula (IV), preferiblemente la sal monosódica de fórmula (IV-A), y el compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo, en presencia de una base iónica, preferiblemente tiene lugar en un disolvente orgánico. El disolvente orgánico usado puede seleccionarse del grupo que comprende disolventes apróticos polares tales como dimetilsulfóxido, W,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida y similares; disolventes de alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y similares; disolventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno, xileno, heptano, hexano y ciclohexano; disolventes de éter tales como di-terc-butiléter, dietil éter, diisopropil éter, 1,4-dioxano, metil terc-butil éter, etil terc-butil éter, tetrahidrofurano y dimetoxietano y mezclas de los mismos. Preferiblemente, en la etapa c), la reacción entre la monosal de fórmula (IV), preferiblemente la sal monosódica de fórmula (IV-A), y el compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo, en presencia de una base iónica, tiene lugar en una mezcla de disolventes apróticos polares tales como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida y similares y disolventes de alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y similares, más preferiblemente en una mezcla de N,N-dimetilformamida y metanol.
El anión básico usado en la etapa c) del proceso de la presente invención puede seleccionarse de la lista que comprende amida, hidruro, alcóxido, hidróxido y mezclas de los mismos.
Preferiblemente, la base iónica utilizada en la etapa c) del proceso de la presente invención es una base iónica alcalina tal como base iónica de sodio, potasio, litio o cesio, más preferiblemente base iónica de sodio.
La base iónica de sodio usada en la etapa c) se selecciona preferiblemente del grupo que comprende amida de sodio, hidruro de sodio, alcóxido de sodio, hidróxido de sodio y/o mezclas de los mismos. Más preferiblemente, la base iónica usada en la etapa c) es hidróxido de sodio. El hidróxido de sodio usado en la etapa c) puede estar en forma sólida o en disolución. Preferiblemente, el hidróxido de sodio se usa en forma sólida ya que evita la presencia de un exceso de agua en los medios de reacción.
La base iónica, preferiblemente la base iónica de sodio, más preferiblemente hidróxido de sodio en forma sólida, en la etapa c) del proceso de la presente invención, se usa preferiblemente en una razón molar de entre 0,5 y 1, preferiblemente en una razón molar de 1 con respecto a la monosal de fórmula (IV), preferiblemente la sal monosódica de fórmula (IV-A).
En la etapa c), la reacción entre la monosal de fórmula (IV), preferiblemente la sal monosódica de fórmula (IV-A), y el compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo, en presencia de una base iónica, preferiblemente base iónica de sodio, más preferiblemente hidróxido de sodio en forma sólida, tiene lugar a una temperatura de entre 20 °C y 160 °C, preferiblemente entre 60 °C y 130 °C, más preferiblemente entre 90 °C y 120 °C, incluso más preferiblemente entre 95 °C y 110 °C.
En la etapa c), la reacción entre la monosal de fórmula (IV), preferiblemente la sal monosódica de fórmula (IV-A), y el compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo, en presencia de una base iónica, preferiblemente base iónica de sodio, más preferiblemente hidróxido de sodio en forma sólida, tiene lugar durante de 4 a 8 horas, preferiblemente 6 horas aproximadamente, a de 95 °C a 100 °C, seguido de 8 a 12 horas, preferiblemente 10 horas aproximadamente, a de 105 °C a 110 °C.
Preferiblemente, todo el proceso de la presente invención, es decir, la etapa a), etapa b) y etapa c), tiene lugar en presencia de una atmósfera inerte. La atmósfera inerte puede proporcionarse proporcionando vacío o un gas inerte. El gas inerte puede ser nitrógeno o argón, preferiblemente nitrógeno.
El compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en 6-per-desoxi-6-per-cloro-Y-ciclodextr¡na, 6-per-desoxi-6-per-bromo-y-ciclodextrina y 6-per-desoxi-6-per-yodo-yciclodextrina o un hidrato o solvato de las mismas. Más preferiblemente, el compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo es 6-per-desoxi-6-per-cloro-Y-ciclodextrina, compuesto de fórmula (II-A).
o un hidrato o solvato de la misma.
En una realización preferida, el compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo, en donde X es CI, Br, I, se prepara preferiblemente mediante un proceso que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un haluro de sulfonilo con un compuesto de amida terciaria para formar un reactivo de Vilsmeier; y
b) hacer reaccionar el reactivo de Vilsmeier con y-ciclodextrina.
La y-ciclodextrina está disponible comercialmente o puede sintetizarse mediante las enseñanzas de la técnica anterior.
La y-ciclodextrina usada en los procesos de la presente invención es preferiblemente y-ciclodextrina seca, más preferiblemente que comprende menos del 5 % en peso de agua, más preferiblemente menos del 2 % en peso de agua, más preferiblemente menos del 1 % en peso de agua y lo más preferiblemente menos del 0,5 % en peso de agua. Por ejemplo, la y-ciclodextrina puede secarse en un horno a vacío, opcionalmente calentando.
En una realización preferida particular de la presente invención, X es Cl y el haluro de sulfonilo es un cloruro de sulfonilo. Preferiblemente, el cloruro de sulfonilo de la etapa a) usado para preparar el compuesto de fórmula (II-A) o un hidrato o solvato del mismo, se selecciona del grupo que comprende cloruro de metanosulfonilo, cloruro de etanosulfonilo, cloruro de alilsulfonilo, cloruro de 1 -propanosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de toluenosulfonilo, cloruro de 4-etilbencenosulfonilo, cloruro de m-xileno-4-sulfonilo, cloruro de p-xileno-2-sulfonilo, cloruro de 4-dodecilbencenosulfonilo, cloruro de 2-mesitilensulfonilo, cloruro de 2,3,5-triclorobencenosulfonilo, cloruro de 2,4-dinitrobencenosulfonilo, cloruro de 4-bromobencenosulfonilo, cloruro de 4-clorobencenosulfonilo, cloruro de heptadecafluorooctanosulfonilo, cloruro de 1-naftalenosulfonilo, cloruro de 2-naftalenosulfonilo, cloruro de 1,3,6-naftalenotrisulfonilo, cloruro de 2,6-naftalenodisulfonilo, cloruro de 1,5-naftalenodisulfonilo, cloruro de 1 -pirensulfonilo, y/o mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el cloruro de sulfonilo es cloruro de metanosulfonilo.
En otra realización preferida de la presente invención, el compuesto de amida terciaria de la etapa a) se selecciona del grupo que comprende W,N-dimetilformamida, W,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, y/o mezclas de las mismas. Más preferiblemente, el compuesto de amida terciaria es N,N-dimet¡lformamida.
El reactivo de Vilsmeier que se forma en el proceso para preparar el compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo, en donde X es CI, Br, I, de la presente invención, corresponde a un compuesto de fórmula (VI),
en donde X es CI, Br o I como se divulgó anteriormente en el presente documento, R corresponde al grupo alquilo o arilo del reactivo de haluro de sulfonilo (RSO2X), y W, Y y Z corresponden a los diferentes sustituyentes del compuesto de amida terciaria (WC(O)NYZ). Preferiblemente X es cloro, W es hidrógeno, y R, Y y Z son metilo y, en consecuencia, el compuesto de fórmula (VI) es cloruro de N-metil-N-{[(metilsulfonil)oxi]metiliden}metanaminio (compuesto VI-A).
El reactivo de Vilsmeier que se forma puede aislarse o puede hacerse reaccionar directamente con y-ciclodextrina sin realizar ninguna etapa de aislamiento.
En una realización preferida de la presente invención, el haluro de sulfonilo se añade a una mezcla que comprende yciclodextrina y un compuesto de amida terciaria.
En una realización preferida de la presente invención, se añade cloruro de metanosulfonilo sobre una disolución de yciclodextrina que comprende N,N-dimetilformamida que también actúa como disolvente.
Opcionalmente, la preparación del compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo, en donde X es CI, Br, I, se lleva a cabo en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que comprende acetona, anisol, acetato de butilo, terc-butil metil éter, clorobenceno, cloroformo, ciclohexano, cumeno, 1,2-dicloroetano, 1,2-dicloroeteno, diclorometano, 1,1-dietoxipropano, 1,2-dimetoxietano, 1,1-dimetoximetano, 2,2-dimetoxipropano, dimetilsulfóxido, 1,4-dioxano, acetato de etilo, etil éter, formiato de etilo, heptano, hexano, acetato de isobutilo, acetato de isopropilo, isooctano, isopropil éter, acetato de metilo, metil butil cetona, metilciclohexano, metil etil cetona, metil isobutil cetona, metil isopropil cetona, nitrometano, pentano, éter de petróleo, acetato de propilo, piridina, sulfolano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tetralina, tolueno, 1,1,2-tricloroeteno, xileno, y mezclas de los mismos. N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metil-2-pirrolidona que son amidas terciarias que pueden usarse en la etapa a) también pueden actuar como disolventes, en cuyo caso no hay necesidad de emplear ningún disolvente adicional.
Preferiblemente, la reacción entre el reactivo de Vilsmeier y la y-ciclodextrina de la etapa b) se lleva a cabo en presencia de una sal de haluro. La sal de haluro puede ser cualquier sal inorgánica o cualquier sal orgánica que comprenda un anión haluro. Preferiblemente, la sal de haluro es una sal de cloruro. Más particularmente, la sal de cloruro puede seleccionarse del grupo que comprende cloruro de litio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de cesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, un cloruro de amonio cuaternario, y/o mezclas de los mismos. En una realización más preferida, la sal de cloruro es cloruro de litio.
En otra realización preferida de la presente invención, la reacción entre el haluro de sulfonilo y el compuesto de amida terciaria para formar el reactivo de Vilsmeier se lleva a cabo a una temperatura de entre 50 °C y 80 °C, preferiblemente a una temperatura de entre 60 °C y 70 °C.
En una realización preferida de la presente invención, la reacción entre cloruro de metanosulfonilo y N,N-dimetilformamida para dar cloruro de N-metil-N-{[(metilsulfonil)oxi]metiliden}metanaminio (compuesto VI-A) se lleva a cabo a una temperatura de entre 50 °C y 80 °C, preferiblemente a una temperatura de entre 60 °C y 70 °C.
En otra realización preferida de la presente invención, la reacción entre el reactivo de Vilsmeier y la y-ciclodextrina se lleva a cabo a una temperatura de entre 50 °C y 80 °C, preferiblemente a una temperatura de entre 60 °C y 70 °C.
En una realización particularmente preferida de la presente invención, la reacción entre cloruro de N-metil-N-{[(metilsulfonil)oxi]metiliden}metanaminio (compuesto VI-A) y y-ciclodextrina se lleva a cabo a una temperatura de entre 50 °C y 80 °C, preferiblemente a una temperatura de entre 60 °C y 70 °C.
Otro aspecto que no forma parte de la presente invención proporciona un proceso para preparar el compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo,
en donde X es CI, Br, I, que comprende
a) hacer reaccionar un haluro de sulfonilo con un compuesto de amida terciaria para formar un reactivo de Vilsmeier; y
b) hacer reaccionar el reactivo de Vilsmeier con y-ciclodextrina
en donde la etapa b) se lleva a cabo en presencia de una sal de haluro.
El reactivo de Vilsmeier que se forma puede aislarse o puede hacerse reaccionar directamente con y-ciclodextrina sin realizar ninguna etapa de aislamiento.
En una realización preferida de la presente invención, el haluro de sulfonilo se añade a una mezcla que comprende yciclodextrina, un compuesto de amida terciaria y una sal de haluro.
En una realización preferida particular, X es CI, el haluro de sulfonilo es un cloruro de sulfonilo y la sal de haluro es una sal de cloruro y, en consecuencia, se obtiene 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina, compuesto de fórmula (II-A) o un hidrato o solvato del mismo.
Preferiblemente, el cloruro de sulfonilo de la etapa a) usado para preparar el compuesto de fórmula (II-A) o un hidrato o solvato del mismo, se selecciona del grupo que comprende cloruro de metanosulfonilo, cloruro de etanosulfonilo, cloruro de alilsulfonilo, cloruro de 1-propanosulfonilo, cloruro de bencenosulfonilo, cloruro de toluenosulfonilo, cloruro de 4-etilbencenosulfonilo, cloruro de m-xileno-4-sulfonilo, cloruro de p-xileno-2-sulfonilo, cloruro de 4-dodecilbencenosulfonilo, cloruro de 2-mesitilensulfonilo, cloruro de 2,3,5-triclorobencenosulfonilo, cloruro de 2,4-dinitrobencenosulfonilo, cloruro de 4-bromobencenosulfonilo, cloruro de 4-clorobencenosulfonilo, cloruro de
heptadecafluorooctanosulfonilo, cloruro de 1-naftalenosulfonilo, cloruro de 2-naftalenosulfonilo, cloruro de 1,3,6-naftalenotrisulfonilo, cloruro de 2,6-naftalenodisulfonilo, cloruro de 1,5-naftalenodisulfonilo, cloruro de 1-pirensulfonilo, y/o mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el cloruro de sulfonilo es cloruro de metanosulfonilo.
Preferiblemente, la sal de cloruro de la etapa b) para preparar el compuesto de fórmula (II-A) o un hidrato o solvato del mismo se selecciona del grupo que comprende cloruro de litio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de cesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, un cloruro de amonio cuaternario, y/o mezclas de los mismos. Más preferiblemente, la sal de cloruro es cloruro de litio.
Bull. Soc. Chim. Fr. 1995, 132, 857-866 divulga la preparación de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina por reacción de y-ciclodextrina con cloruro de metanosulfonilo en N,N-dimetilformamida seca a 65 °C (compuesto 2y) con un rendimiento del 97 %. No se notifica la pureza de la 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina obtenida.
Los autores de la presente invención han encontrado que tanto el rendimiento como la pureza del compuesto de fórmula (II), en donde X es CI, Br, I, preferiblemente compuesto de fórmula (II-A), o un hidrato o solvato del mismo son mayores cuando la reacción entre el reactivo de Vilsmeier y la y-ciclodextrina de la etapa b) se lleva a cabo en presencia de una sal de haluro, preferiblemente una sal de cloruro.
En una realización preferida de la presente invención, se añade cloruro de metanosulfonilo sobre una disolución de yciclodextrina y cloruro de litio en N,N-dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (II), preferiblemente compuesto de fórmula (II-A), o un hidrato o solvato del mismo producido según el proceso de la presente invención son de mayor pureza.
Preferiblemente, el compuesto de amida terciaria de la etapa a) para preparar el compuesto de fórmula (II), en donde X es CI, Br, I, o un hidrato o solvato del mismo, se selecciona del grupo que comprende N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, y/o mezclas de las mismas. Más preferiblemente, el compuesto de amida terciaria es N,N-dimetilformamida.
En otra realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo, preferiblemente 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina, compuesto de fórmula (II-A) o un hidrato o solvato del mismo, puede purificarse por recristalización o suspensión en agua, disolventes orgánicos o mezclas de los mismos. Los disolventes orgánicos usados para la purificación del compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo, preferiblemente 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina, compuesto de fórmula (II-A) o un hidrato o solvato del mismo, son preferiblemente disolventes apróticos polares tales como dimetilsulfóxido, N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida y similares; disolventes de alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y similares; disolventes de cetona tales como acetona, metil etil cetona y metil isobutil cetona y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo, preferiblemente 6-per-desoxi-6-percloro-y-ciclodextrina, compuesto de fórmula (II-A) o un hidrato o solvato del mismo, puede purificarse por recristalización o suspensión en una mezcla de disolventes que comprende N,N-dimetilformamida, acetona y agua, o en una mezcla de disolventes que comprende metanol y agua, por ejemplo, en una mezcla de metanol, acetona y agua. En una realización preferida, la recristalización o suspensión del compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo, preferiblemente 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina, compuesto de fórmula (II-A) o un hidrato o solvato del mismo, se realiza a una temperatura de entre -30 °C y 80 °C, preferiblemente entre -20 °C y 60 °C.
Adicionalmente, el compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo, preferiblemente 6-per-desoxi-6-percloro-y-ciclodextrina, compuesto de fórmula (II-A) o un hidrato o solvato del mismo, puede purificarse por recristalización o suspensión en una mezcla que comprende agua y disolventes orgánicos como se describió anteriormente en el presente documento, en donde el pH de la mezcla se ajusta a entre 0,5 y 13,5, preferiblemente entre 8,0 y 13,0, usando ácido clorhídrico o hidróxido de sodio acuoso.
Adicionalmente, el compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo, preferiblemente 6-per-desoxi-6-percloro-y-ciclodextrina, compuesto de fórmula (II-A) o un hidrato o solvato del mismo, puede purificarse por recristalización o suspensión en una mezcla que comprende agua y disolventes orgánicos como se describió anteriormente en el presente documento, en donde el pH de la mezcla se ajusta a entre 0,5 y 13,5, preferiblemente entre 0,5 y 1,5, usando ácido clorhídrico o hidróxido de sodio acuoso.
Otro aspecto que no forma parte de la presente invención proporciona compuestos de fórmula (II) o un hidrato o solvato de los mismos, en donde X es CI, Br, I, preferiblemente 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina (II-A) o un hidrato o solvato de la misma, obtenida siguiendo el proceso divulgado en la presente invención.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un proceso para preparar Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, a partir de los compuestos de fórmula (II) o un hidrato o solvato de los mismos, en donde X es CI, Br, I, preferiblemente 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina (ll-A) o un hidrato o solvato de la misma, producida según el proceso divulgado en la presente invención.
Ventajosamente, el Sugammadex obtenido o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, según cualquiera de los procesos de la presente invención, puede purificarse por recristalización o suspensión en agua, disolventes orgánicos o mezclas de los mismos. Los disolventes orgánicos usados para la purificación de Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, son preferiblemente disolventes apróticos polares tales como dimetilsulfóxido, W,N-dimetilacetamida, W,N-dimetilformamida y similares; disolventes de alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol y similares; disolventes hidrocarbonados tales como benceno, tolueno, xileno, heptano, hexano y ciclohexano; disolventes de éter tales como di-terc-butiléter, dietil éter, diisopropil éter, 1,4-dioxano, metil terc-butil éter, etil terc-butil éter, tetrahidrofurano y dimetoxietano y mezclas de los mismos. Preferiblemente, Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, se purifica por recristalización o suspensión en una mezcla de agua y un disolvente de alcohol, más preferiblemente por recristalización o suspensión en una mezcla de agua y metanol y/o etanol, opcionalmente también usando heptano.
Opcionalmente, Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, obtenido según cualquiera de los procesos de la presente invención, puede purificarse adicionalmente haciendo reaccionar Sugammadex obtenido o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, con ácido acrílico o una sal o un éster del mismo, preferiblemente con acrilato de metilo, con el fin de reducir la cantidad de Imp1200. Cuando Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, que contiene Imp1200, se hace reaccionar con un éster de ácido acrílico tal como acrilato de metilo, el derivado de monoéster de Sugammadex resultante se hidroliza adicionalmente, en condiciones básicas preferiblemente, para recuperar Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico.
El proceso de la presente invención conduce a un Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, de alta pureza sin la necesidad de usar técnicas de purificación que no sean convenientes a escala industrial.
El término “técnicas de purificación no convenientes a escala industrial”, como se usa en el presente documento, significa todas las técnicas de purificación diferentes de las operaciones comunes realizadas a escala industrial, tales como filtración, extracción, cristalización, recristalización o suspensión. Técnicas de purificación tales como cromatografía, adsorción, diálisis o ultrafiltración se incluirían dentro del término “técnicas de purificación no convenientes a escala industrial”.
Otro aspecto que no forma parte de la presente invención proporciona Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico de alta pureza.
El término “de alta pureza” como se usa en el presente documento se refiere a Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, que tiene una pureza de más del 95 % (% de área) cuando se analiza mediante un método de HPLC para determinar la pureza cromatográfica, preferiblemente una pureza de más del 96,5 % (% de área) cuando se analiza mediante un método de HPLC para determinar la pureza cromatográfica, más preferiblemente
una pureza de más del 98,0 % (% de área) cuando se analiza mediante un método de HPLC para determinar la pureza cromatográfica e incluso más preferiblemente una pureza de más del 99,0 % (% de área) cuando se analiza mediante un método de HPLC para determinar la pureza cromatográfica.
El % de área de un compuesto específico como se usa en la presente invención se calcula de la siguiente manera: el área del compuesto específico del cromatograma de HPLC obtenido como se define en el método de HPLC para la pureza cromatográfica de la presente invención se divide entre la suma de las áreas de todos los picos del cromatograma de HPLC obtenido como se define en el método de HPLC para la pureza cromatográfica de la presente invención. El valor obtenido se multiplica entonces por 100.
El método de HPLC para la pureza cromatográfica según la presente invención comprende cualquier método de HPLC usado para determinar la pureza de Sugammadex o sus sales, preferiblemente de Sugammadex sódico. Preferiblemente, el método de HPLC para la pureza cromatográfica comprende el método de HPLC para la pureza cromatográfica usado en la presente invención.
El proceso según la presente invención conduce a Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, que tiene una pureza de más del 95 % (% de área) cuando se analiza mediante un método de HPLC para determinar la pureza cromatográfica, preferiblemente una pureza de más del 96,5 % (% de área) cuando se analiza mediante un método de HPLC para determinar la pureza cromatográfica, más preferiblemente una pureza de más del 98,0 % (% de área) cuando se analiza mediante un método de HPLC para determinar la pureza cromatográfica, incluso más preferiblemente una pureza de más del 99,0 % (% de área) cuando se analiza mediante un método de HPLC para determinar la pureza cromatográfica.
Otro aspecto que no forma parte de la presente invención proporciona Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, que tiene una pureza de más del 95 % (% de área) cuando se analiza mediante un método de HPLC para determinar la pureza cromatográfica, preferiblemente una pureza de más del 96,5 % (% de área) cuando se analiza mediante un método de HPLC para determinar la pureza cromatográfica, más preferiblemente una pureza de más del 98,0 % (% de área) pura cuando se analiza mediante un método de HPLC para determinar la pureza cromatográfica, incluso más preferiblemente una pureza de más del 99,0 % (% de área) cuando se analiza mediante un método de HPLC para determinar la pureza cromatográfica.
Otro aspecto que no forma parte de la presente invención proporciona la sal monosódica de ácido 3-mercaptopropiónico de fórmula (IV-A). En particular, la sal monosódica aislada de ácido 3-mercaptopropiónico de fórmula (IV-A).
Preferiblemente, la sal monosódica aislada de ácido 3-mercaptopropiónico de fórmula (IV-A) se caracteriza por tener un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a 6,1 y 24,9 0,2° 2-theta (20), que comprende preferiblemente picos a 6,1, 6,6, 24,9, 27,6, 30,2, 30,7 y 37,7 0,2° 2-theta (20), y más preferiblemente que comprende picos a 6,1, 6,6, 9,0, 12,3, 17,9, 18,6, 21,1,22,8, 24,9, 25,2, 27,6, 28,2, 30,2, 30,7, 37,7 y 46,2 0,2° 2-theta (20). En concreto, la sal monosódica de ácido 3-mercaptopropiónico se caracteriza por tener un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) sustancialmente equivalente al gráfico de difracción representado en la figura 2.
Otro aspecto que no forma parte de la presente invención proporciona el uso de la sal monosódica de ácido 3-mercaptopropiónico de fórmula (IV-A) para preparar Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico.
Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, obtenido según el proceso de la presente invención, se usa para la preparación de un medicamento para la reversión del bloqueo neuromuscular inducido por fármacos.
Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, obtenido según el proceso de la presente invención, se administran preferiblemente por vía parenteral. La vía de inyección puede ser intravenosa, subcutánea, intradérmica, intramuscular o intraarterial. La vía intravenosa es la preferida. La dosis exacta que va a usarse dependerá necesariamente de las necesidades del sujeto individual al que está administrándose el medicamento, el grado de actividad muscular que ha de restaurarse y el juicio del anestesista/especialista en cuidados críticos.
Otro aspecto que no forma parte de la presente invención implica composiciones farmacéuticas que comprenden el Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, obtenido según el proceso de la presente invención.
Preferiblemente, la composición farmacéutica puede aplicarse en forma de una disolución, por ejemplo, para su uso como preparación de inyección.
Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas, preferiblemente composiciones farmacéuticas para su uso como preparación de inyección, se preparan mezclando Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, con agua para inyección. Preferiblemente, el agua para inyección contiene menos de 100 ppm de oxígeno, preferiblemente menos de 10 ppm de oxígeno, más preferiblemente menos de 1 ppm de oxígeno. El agua para inyección que contiene menos de 100 ppm de oxígeno, preferiblemente menos de 10 ppm de oxígeno, más
preferiblemente menos de 1 ppm de oxígeno, puede prepararse burbujeando el agua con un gas inerte. El gas inerte puede ser nitrógeno o argón, preferiblemente nitrógeno.
La disolución formada durante el proceso de mezclar Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, con el agua para inyección que tiene menos de 100 ppm de oxígeno, preferiblemente menos de 10 ppm de oxígeno, más preferiblemente menos de 1 ppm de oxígeno, se burbujea preferiblemente con un gas inerte, preferiblemente nitrógeno. La disolución obtenida se filtra entonces preferiblemente y se llenan viales con la misma. Finalmente, los viales pueden esterilizarse mediante esterilización con vapor al calentarse en un autoclave, preferiblemente a una temperatura de 121 °C durante 15 minutos, aunque también pueden usarse otras condiciones de temperatura y tiempo.
Las composiciones farmacéuticas se preparan mezclando Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, obtenido según el proceso de la presente invención, con un líquido farmacéuticamente adecuado y opcionalmente también con auxiliares farmacéuticos adecuados, por ejemplo, como se describe en la referencia convencional, Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences, (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, Part 8: Pharmaceutical preparations and Their Manufacture; véase especialmente el capítulo 84 en “Parenteral preparations”, págs. 1545-1569; y el capítulo 85 en “Intravenous admixtures”, págs. 1570-1580). Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas se preparan mezclando Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, obtenido según el proceso de la presente invención, con agua purificada.
Alternativamente, las composiciones farmacéuticas pueden presentarse en recipientes de dosis unitarias o multidosis, por ejemplo, viales y ampollas sellados, y pueden almacenarse en una condición secada por congelación (liofilizada) que requiere solo la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, agua antes de su uso.
Un aspecto adicional que no forma parte de la invención está relacionado con un kit para proporcionar bloqueo neuromuscular y su reversión que comprende (a) un agente de bloqueo neuromuscular y (b) Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, preparado según el proceso de la presente invención.
Un kit preferido contiene un Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, preparado según el proceso de la presente invención, y un agente de bloqueo neuromuscular que se selecciona del grupo que consiste en rocuronio, vecuronio, pancuronio, rapacuronio, mivacurio, atracurio, (cis) atracurio, tubocurarina y suxametonio.
El término “aproximadamente”, cuando se usa en la presente invención precediendo a un número y refiriéndose al mismo, pretende designar cualquier valor que se encuentre dentro del intervalo definido por el número 10 % de su valor, preferiblemente un intervalo definido por el número 5 %, más preferiblemente un intervalo definido por el número 2 %, todavía más preferiblemente un intervalo definido por el número 1 %. Por ejemplo, “aproximadamente 10” debe interpretarse que significa dentro del intervalo de 9 a 11, preferiblemente dentro del intervalo de 9,5 a 10,5, más preferiblemente dentro del intervalo de 9,8 a 10,2 y todavía más preferiblemente dentro del intervalo de 9,9 a 10 ,1.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención pero, por supuesto, no debe interpretarse de ninguna manera que limitan su alcance.
Ejemplos
Condiciones experimentales generales:
Método de HPLC usado para 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrma (compuesto II-A)
La separación cromatográfica se llevó a cabo usando una columna Inertsil C8-3, 5 μm y 4,6 x 250 mm, a 30 °C.
La fase móvil fue disolución de ácido trifluoroacético al 0,08 % v/v en agua/acetonitrilo de calidad de gradiente (50:50) v/v.
El cromatograma se ejecutó durante 30 minutos.
El cromatógrafo estaba equipado con un detector ELSD o CAD. El caudal fue de 1,0 ml/min.
Las muestras de prueba tenían una concentración de 1 mg/ml y se prepararon, por ejemplo, disolviendo 20 mg de muestra en metanol en un matraz volumétrico de 20 ml.
Método de HPLC usado para la sal monosódica de ácido 3-mercaptopropiónico (fórmula IV-A)
La separación cromatográfica se llevó a cabo usando una columna Atlantis T3, 5 μm y 4,6 x 250 mm, a 20-25 °C.
La fase móvil A fue tampón fosfato 10 mM a pH 2,5.
La fase móvil B fue acetonitrilo de calidad de gradiente.
El cromatógrafo se programó de la siguiente manera: isocrático de 10 min inicial del 95 % de fase móvil A; gradiente lineal de 10-25 min hasta el 80 % de fase A; isocrático de 25-45 min del 80 % de fase A; gradiente lineal de 45-50 min hasta el 95 % de fase A; isocrático de 50-60 min del 95 % de fase A.
El cromatógrafo estaba equipado con un detector UV Waters 2487 (210 nm). El caudal fue de 1,0 ml/min.
Las muestras tienen una concentración de 15 mg/ml y se prepararon, por ejemplo, disolviendo 150 mg en 10 ml de diluyente (diluyente: disolución de HCl al 1,0 % v/v en agua/acetonitrilo (6:4) v/v).
Método de HPLC usado para Sugammadex sódico (compuesto I)
La separación cromatográfica se llevó a cabo usando una columna YMC Pack Pro C183 μm, 4,6 x 250 mm, a 40 °C.
La fase móvil A fue tampón fosfato 10 mM a pH 2.
La fase móvil B fue una mezcla de metanol/acetonitrilo de calidad de gradiente (95:5) v/v.
El cromatógrafo se programó de la siguiente manera: isocrático de 4 min inicial del 65 % de fase móvil A; gradiente lineal de 4-8 min hasta el 60 % de fase A; isocrático de 8-27 min del 60 % de fase A; gradiente lineal de 27-85 min hasta el 50 % de fase A; isocrático de 85-90 min del 50 % de fase A; gradiente lineal de 90-95 min hasta el 65 % de fase A; isocrático de 95-105 min del 65 % de fase A.
El cromatógrafo estaba equipado con un detector UV Waters 2487 (210 nm). El caudal fue de 0,95 ml/min.
Las muestras tienen una concentración de 8 mg/ml y se prepararon, por ejemplo, disolviendo 80 mg en 10 ml de diluyente (diluyente: agua/metanol (9:1) v/v).
Difracción de rayos X en polvo (XRPD):
El patrón de XRPD se registró en un difractómetro Siemens D5000 equipado con dos goniómetros verticales montados simétricamente (geometría Bragg-Brentano) con platinas de muestra horizontales, un tubo de rayos X, un generador de alto voltaje (que funciona a 45 kV y 35 mA) y detectores de centelleo convencionales. Se usó una fuente de ánodo de Cu filtrada con Ni y la radiación difractada se monocromatizó adicionalmente con un cristal de grafito para evitar efectos de fluorescencia [X(Ka ) = 1,54056 Á]. El patrón de difracción se registró incluyendo valores de 20 que varían entre 2 y 50° con una tasa de muestreo de 0,02° por segundo y un tiempo de etapa de 1 segundo por etapa. La muestra en polvo se prensó entre dos placas de vidrio, formando una película. Se usó el software de medición DIFFRAC Plus con el software de evaluación EVA (Bruker) para registrar los datos y para un análisis primario del patrón de difracción. El equipo se calibró periódicamente usando cuarzo y silicio.
Ejemplo 1: Preparación de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina (compuesto II-A)
Se disolvieron 24,0 g de y-ciclodextrina (contenido de agua por debajo del 0,5 %) y 13,5 g (314,5 mmol) de cloruro de litio en 840 ml de W,N-dimetilformamida a 20-25 °C, bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 24,4 ml de cloruro de metanosulfonilo y la mezcla resultante se calentó hasta 60-70 °C y se agitó a esta temperatura hasta la finalización de la reacción. La mezcla se enfrió hasta 25 °C. La mezcla resultante se diluyó con acetona y se basificó con hidróxido de sodio acuoso hasta pH 8. El sólido se aisló por filtración y se lavó con acetona. Pureza por HPLC: 98,1 %. El sólido en bruto se suspendió en una mezcla de 50 ml de metanol, 125 ml de acetona y 125 ml de agua desionizada. La suspensión resultante se filtró, y el sólido se lavó con acetona y se secó al vacío hasta un peso constante para dar 20 g de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina. Rendimiento: 75 %. Pureza (HPLC): 99,5 %.
Ejemplo 2: Preparación de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina (compuesto II-A)
Se disolvieron 29,0 kg de y-ciclodextrina seca (contenido de agua por debajo del 0,5 %) y 16,2 kg de cloruro de litio en 1014 l de W,N-dimetilformamida a 20-25 °C, bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadieron 60,5 kg de cloruro de metanosulfonilo y la mezcla resultante se calentó hasta 60-70 °C y se agitó a esta temperatura hasta la finalización de la reacción. La mezcla se enfrió hasta 25 °C. La mezcla resultante se diluyó con acetona y se basificó hasta pH > 12 con hidróxido de sodio acuoso. Después, la mezcla se enfrió hasta -10 °C, el pH se llevó a 8,5 con ácido clorhídrico acuoso y se filtró. La mezcla se suspendió en una mezcla de 58 l de metanol y 145 l de agua y el pH se llevó a < 1,0 con ácido clorhídrico acuoso. La mezcla se calentó a 50 °C durante 5 h, después se enfrió de nuevo hasta 20-25 °C y se añadieron 145 l de acetona. La mezcla se enfrió hasta -10 °C y se filtró. El sólido se suspendió en 58 l de metanol. Se añadieron 145 l de agua y el pH se ajustó a 8,5 con hidróxido de sodio. Se añadieron 145 l de acetona. La mezcla se enfrió hasta -10 °C, se filtró y se secó. Rendimiento 70,9 %.
Ejemplo 3: Preparación de 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina (compuesto II-A)
Se disolvieron 5,0 g de y-ciclodextrina seca en 175 ml de N,N-dimetilformamida bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Después de la disolución, se añadieron 5,09 ml de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla de reacción se calentó hasta 65 °C y se agitó hasta la finalización de la reacción. La mezcla se enfrió hasta 20-25 °C y se añadieron 100 ml de acetona seguido de 100 ml de agua. Se añadieron gota a gota 8 ml de NaOH al 50 % p/v y después se añadió HCl 5 M a la suspensión anterior hasta pH = 8. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se filtró. El sólido resultante se lavó con acetona y se secó al vacío hasta un peso constante para dar 6-perdesoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina en bruto. Pureza (HPLC): 94,0 %.
Ejemplo 4: Preparación de la sal monosódica de ácido 3-mercaptopropiónico (compuesto IV-A)
Se añadieron 50 g de ácido 3-mercaptopropiónico (471,08 mmol) en 200 ml de isopropanol. La solución resultante se agitó durante al menos 10 minutos a 20-25 °C. Se añadieron 19 g de hidróxido de sodio sólido (gránulos) a 20-30 °C. La suspensión resultante se agitó a 20-25 °C durante 2 h. Después de eso, se añadieron 25 ml de n-heptano y la suspensión se enfrió hasta 5-10 °C. Después de agitarla a 5-10 °C durante 1 h, el sólido precipitado se filtró, se lavó con n-heptano y se secó al vacío a 60-65 °C durante un mínimo de 4 h para obtener 48,3 g del compuesto del título. Rendimiento: 80 %. Pureza (HPLC): 98,68 %.
Ejemplo 5: Preparación de la sal monosódica de ácido 3-mercaptopropiónico (compuesto IV-A)
Se disolvieron 90 g de ácido 3-mercaptopropiónico (847,94 mmol) en 360 ml de isopropanol. La disolución resultante se agitó durante al menos 10 minutos a 20-25 °C. Se añadieron 32,5 g de hidróxido de sodio sólido (gránulos) a 20 30 °C. La suspensión resultante se agitó a 20-25 °C durante 2 h. Después de eso, se añadieron 44 ml de n-heptano y la suspensión se enfrió hasta 5-10 °C. Después de agitarla a 5-10 °C durante 1 h, el sólido precipitado se filtró, se lavó con n-heptano y se secó al vacío a 60-65 °C durante un mínimo de 4 h para obtener 82,6 g del compuesto del título. Rendimiento: 76 %. Pureza (HPLC): 97,60 %.
Ejemplo 6: Preparación de Sugammadex sódico (compuesto I) aislando la sal monosódica de ácido 3-mercaptopropiónico (compuesto IV-A)
Se cargó un matraz de fondo redondo con 14,19 g de sal de 3-mercaptopropionato monosódico, preparado según el ejemplo 4, 120 ml de W,N-dimetilformamida y 30 ml de metanol. Se añadió una disolución de 10 g de 6-per-desoxi-6-per-cloro-gamma-ciclodextrina, preparada según el ejemplo 1, en 80 ml de W,N-dimetilformamida, a la disolución anterior a 20-25 °C bajo nitrógeno. Después de agitar durante 15 minutos, se añadieron 4,43 g de NaOH (gránulos) en porciones a 20-25 °C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 20-30 °C. La suspensión resultante se agitó durante 6 h a 95-100 °C seguido de 10 h a 105-110 °C. Después de enfriarla hasta 20-25 °C, se añadieron 50 ml de agua y 100 ml de metanol y el pH se ajustó a 8 0,5 añadiendo ácido clorhídrico 4-5 M. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con metanol. Pureza (HPLC): 95,14 %.
Ejemplo 7: Purificación de Sugammadex sódico (compuesto I)
Se disolvió Sugammadex sódico obtenido en el ejemplo 6 en 30 ml de agua desionizada y se precipitó añadiendo 200 ml de metanol bajo nitrógeno a 20-25 °C. La suspensión resultante se filtró y se lavó con metanol para obtener un sólido húmedo. Pureza (HPLC): 95,57 %.
El sólido obtenido se disolvió en 30 ml de agua desionizada y se precipitó añadiendo 200 ml de metanol bajo nitrógeno a 20-25 °C. La suspensión resultante se filtró y se lavó con metanol para obtener 13,58 g de sólido húmedo. Pureza (HPLC): 97,70 %.
Los 13,58 g de Sugammadex sódico húmedo se disolvieron en 30 ml de agua desionizada bajo nitrógeno a 20-25 °C. Después de la disolución, el pH se ajustó a 9,75 0,25 añadiendo hidróxido de sodio 1 M. Se añadió lentamente una disolución de 24,1 mg de acrilato de metilo en 5,59 ml de metanol a la disolución anterior manteniendo la temperatura entre 20-25 °C. La disolución resultante se agitó durante 2 h a 20-25 °C. Tras la finalización de la reacción, se añadieron 30 ml de n-heptano y la disolución bifásica resultante se agitó durante 2 h a 20-25 °C. Después de eso, se añadieron 170 ml de metanol. El precipitado resultante se agitó durante 1 h a 20-25 °C, se filtró y se lavó con metanol para obtener 10,36 g de sólido de Sugammadex húmedo. Pureza (HPLC): 98,42 %.
El sólido húmedo resultante se disolvió en 45 ml de agua desionizada bajo nitrógeno a 20-25 °C. Después de la disolución, el pH se ajustó a 11,75 0,25 añadiendo hidróxido de sodio 1 M. La disolución resultante se agitó durante 4 h a 20-25 °C, se filtró y se lavó con 5 ml de agua desionizada para obtener una disolución transparente. El filtrado se agitó a 20-25 °C y se añadieron 10 ml de etanol al filtrado. La disolución resultante se añadió lentamente a 50 ml de etanol, seguido de la adición de 100 ml de etanol a 20-25 °C. El contenido se agitó durante 1 h a la misma temperatura, se filtró, se lavó con etanol y se secó al vacío a 70-75 °C para obtener 7,38 g de Sugammadex sódico.
Pureza (HPLC): 99,28 %. Difracción de rayos X en polvo: Véase la tabla 1 y la figura 3.
Tabla 1
Ejemplo 8: Preparación de Sugammadex sódico (compuesto I) aislando la sal monosódica de ácido 3-mercaptopropiónico (compuesto IV-A)
Se cargó un reactor con 1,42 kg de sal de 3-mercaptopropionato monosódico, preparado según el ejemplo 5, 12 l de W,N-dimetilformamida y 3 l de metanol. Se añadió una disolución de 1 kg de 6-per-desoxi-6-per-cloro-gammaciclodextrina, preparada según el ejemplo 1, en 8 l de N,N-dimetilformamida a la disolución anterior a 20-25 °C bajo nitrógeno. Después de agitar durante 15 minutos, se añadieron 440 g de NaOH (gránulos) en porciones a 20-25 °C bajo nitrógeno. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 20-30 °C. La suspensión resultante se agitó durante 6 h a 95-100 °C seguido de 10 h a 105-110 °C. Después de enfriarla hasta 20-25 °C, se añadieron 5 l de agua y 10 l de metanol y el pH se ajustó a 8 0,5 añadiendo ácido clorhídrico 5 M. El sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con metanol. Pureza (HPLC): 95,9 %.
Ejemplo 9: Purificación de Sugammadex sódico (compuesto I)
Se disolvió Sugammadex sódico obtenido en el ejemplo 8 en 3 l de agua desionizada y se precipitó añadiendo 19,8 l de metanol bajo nitrógeno a 20-25 °C. La suspensión resultante se filtró y se lavó con metanol para obtener un sólido húmedo.
El sólido obtenido se disolvió en 3 l de agua desionizada y se precipitó añadiendo 19,8 l de metanol bajo nitrógeno a 20-25 °C. La suspensión resultante se filtró y se lavó con metanol para obtener un sólido húmedo.
El Sugammadex sódico húmedo obtenido se disolvió en 3 l de agua desionizada bajo nitrógeno a 20-25 °C. Después de la disolución, el pH se ajustó a 9,75 0,25 añadiendo hidróxido de sodio 4 M. Se añadió lentamente una disolución de 2,4 g de acrilato de metilo en 0,56 l de metanol a la disolución anterior manteniendo la temperatura entre 20-25 °C. La disolución resultante se agitó durante 4 h a 20-25 °C. Tras la finalización de la reacción, se añadieron 3 l de nheptano y la mezcla resultante se agitó durante 2 h a 20-25 °C. Después de eso, se añadieron lentamente 17 l de metanol. El precipitado resultante se agitó durante 1 h a 20-25 °C, se filtró y se lavó con metanol para obtener sólido de Sugammadex sódico húmedo.
El sólido húmedo resultante se disolvió en 4,5 l de agua desionizada bajo nitrógeno a 25-30 °C. Después de la disolución, el pH se ajustó a 11,75 0,25 añadiendo hidróxido de sodio. La disolución resultante se agitó durante 4 h a 25-30 °C. El pH se ajustó luego a 9,25 0,25 a 25-30 °C añadiendo ácido clorhídrico. La disolución se filtró y se lavó con 0,5 l de agua desionizada para obtener una disolución transparente. El filtrado se agitó a 20-25 °C y se añadió 1 l de etanol al filtrado. La disolución resultante se añadió lentamente a 5 l de etanol, seguido de la adición de 1 l de etanol a 20-25 °C. El contenido se agitó durante 1 h a la misma temperatura, se filtró, se lavó con etanol y se secó al vacío a 70-75 °C para obtener 0,867 kg de Sugammadex sódico. Pureza (HPLC): 98,90 %.
Ejemplo 10: Estudio comparativo de higroscopicidad de la sal monosódica de ácido 3-mercaptopropiónico (compuesto IV-A) y la sal disódica de ácido 3-mercaptopropiónico (compuesto V-A) obtenida según el documento WO 2017/163165 A1
Las propiedades higroscópicas tanto de la sal monosódica de ácido 3-mercaptopropiónico (compuesto IV-A), obtenida como se divulga en los ejemplos 4 o 5, como la sal disódica de ácido 3-mercaptopropiónico (compuesto (V-A), obtenida
según el documento WO 2017/163165 A1, se midieron según el método de higroscopicidad de la Farmacopea Europea 5.0, que se usa para proporcionar una indicación del grado de higroscopicidad de las muestras.
Se pesaron un recipiente de pesaje de vidrio que tenía 50 mm de diámetro externo y 15 mm de altura y el tapón (m1). La muestra que iba a someterse a prueba se colocó en el recipiente y se pesó el recipiente tapado con la muestra (m2). El recipiente sin tapar con la muestra se colocó en un desecador a 25 °C que contenía una disolución saturada de cloruro de amonio para mantener un 80 2 % de humedad relativa. El recipiente de pesaje con la muestra y el tapón se pesaron en diferentes momentos (m3).
El aumento de peso para cada muestra en un momento determinado se calculó usando la siguiente expresión:
La tabla 2 muestra los resultados obtenidos para cada sal:
Tabla 2
Los resultados se representan en la figura 4, que muestra el aumento porcentual en peso de la sal monosódica de ácido 3-mercaptopropiónico (compuesto IV-A) y la sal disódica de ácido 3-mercaptopropiónico (compuesto V-A), durante el proceso de hidratación a un 80 2 % de humedad relativa (HR) y a 25 °C como sucede inmediatamente después del secado. Un menor aumento de peso a la misma humedad relativa significa un menor riesgo de introducir una cantidad no controlada de agua adicional durante la manipulación. Por lo tanto, se prefiere la sal monosódica para esta reacción.
Los datos muestran que la sal monosódica (compuesto IV-A) es menos higroscópica que la sal disódica (compuesto V-A).
Todas las referencias, incluidas publicaciones, solicitudes de patente y patentes, citadas en el presente documento se incorporan por referencia en la misma medida que si cada referencia se indicara individual y específicamente que se incorpora por referencia y se expone en su totalidad en el presente documento.
El uso de los términos “un” y “una” y “el/la” y “al menos uno” y referentes similares en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) debe interpretarse que cubre tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto. El uso del término “al menos uno” seguido de una lista de uno o más elementos (por ejemplo, “al menos uno de A y B”) debe interpretarse como un elemento seleccionado de los elementos enumerados (A o B) o cualquier combinación de dos o más de los elementos enumerados (A y B), a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto. Los términos “que comprende”, que tiene”, “que incluye” y “que contiene” deben interpretarse como términos abiertos (es decir, que significan “que incluye, pero sin limitarse a,”) a menos que se indique lo contrario. La mención de intervalos de valores en el presente documento tiene la única intención de servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que se encuentre dentro del intervalo, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor separado se incorpora en la memoria descriptiva como si se mencionara individualmente en el presente documento. Todos los métodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que se contradiga claramente por el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o expresiones a modo de ejemplo (por ejemplo, “tal como”) proporcionados en el presente documento, tiene la única intención de iluminar mejor la invención y no plantea una limitación en el alcance de la invención a menos que se reivindique lo contrario. Ninguna expresión en la memoria descriptiva debe interpretarse como una indicación de que cualquier elemento no reivindicado sea esencial para la práctica de la invención.
En el presente documento se describen realizaciones preferidas de esta invención, incluyendo el mejor modo conocido
por los inventores para llevar a cabo la invención. Pueden resultar evidentes variaciones de esas realizaciones preferidas para los expertos habituales en la técnica tras la lectura de la descripción anterior. Los inventores esperan que los expertos en la técnica empleen tales variaciones según sea apropiado, y los inventores pretenden que la invención se lleve a la práctica de manera alternativa a la descrita específicamente en el presente documento. Por consiguiente, esta invención incluye todas las modificaciones y equivalentes de la materia mencionada en las reivindicaciones adjuntas a la misma según lo permitido por la ley aplicable. Además, cualquier combinación de los elementos descritos anteriormente en todas las posibles variaciones de los mismos está abarcada por la invención a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que se contradiga claramente por el contexto.
Claims (15)
- REIVINDICACIONESi. Proceso para la preparación de Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, que comprende:a) hacer reaccionar ácido 3-mercaptopropiónico de fórmula (III)
con una base iónica para obtener la monosal de fórmula (IV),
en donde M es un metal alcalino;b) aislar la monosal de fórmula (IV);c) hacer reaccionar la monosal de fórmula (IV) con el compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo, en presencia de una base iónica,
en donde X es CI, Br, I u OSO2R, en donde R es alquilo C1-C4 , opcionalmente sustituido con F, Cl, Br o I; fenilo o alquil Ci-C4-fenilo. - 2. Proceso según la reivindicación 1, en donde la monosal de fórmula (IV) es la sal monosódica de fórmula (IV A)
- 3. Proceso según la reivindicación 2, en donde la sal monosódica de fórmula (IV-A) se caracteriza por tener un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos a 6,1 y 24,9 0,2° 2-theta (20), que comprende preferiblemente picos a 6,1, 6,6, 24,9, 27,6, 30,2, 30,7 y 37,7 0,2° 2-theta (20).
- 4. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la base iónica de la etapa a) y la etapa c) es una base iónica de sodio, preferiblemente seleccionada del grupo que comprende amida de sodio, hidruro de sodio, alcóxido de sodio, hidróxido de sodio y/o mezclas de los mismos.
- 5. Proceso según la reivindicación 4, en donde la base iónica de la etapa a) y la etapa c) es hidróxido de sodio en forma sólida.
- 6. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde la etapa a) se lleva a cabo en disolventes de alcohol tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol o mezclas de los mismos, preferiblemente en isopropanol, y la etapa c) se lleva a cabo en una mezcla de W,N-dimetilformamida y metanol.
- 7. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde la etapa c) tiene lugar a una temperatura de entre 95 °C y 110 °C.
- 8. Proceso según la reivindicación 7, en donde la etapa c) tiene lugar durante de 4 a 8 horas a de 95 a 100 °C, seguido de 8 a 12 horas a de 105 a 110 °C.
- 9. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo se selecciona del grupo que consiste en 6-per-desoxi-6-per-cloro-y-ciclodextrina, 6-per-desoxi-6-per-bromo-Y-ciclodextr¡na y 6-per-desoxi-6-per-yodo-y-ciclodextrina o un hidrato o solvato de las mismas.
- 10. Proceso según la reivindicación 9, en donde el compuesto de fórmula (II) o un hidrato o solvato del mismo es 6-per-desoxi-6-per-cloro-Y-ciclodextrina, compuesto de fórmula (II-A)
o un hidrato o solvato del mismo. - 11. Proceso según la reivindicación 10, en donde el compuesto de fórmula (II-A) o un hidrato o solvato del mismo se prepara mediante un proceso que comprende las siguientes etapas:a) hacer reaccionar un cloruro de sulfonilo con un compuesto de amida terciaria para formar un reactivo de Vilsmeier; yb) hacer reaccionar el reactivo de Vilsmeier con y-ciclodextrina.
- 12. Proceso según la reivindicación 11, en donde el cloruro de sulfonilo es cloruro de metanosulfonilo y la amida terciaria es W,N-dimetilformamida.
- 13. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 11 o 12, en donde la reacción entre el reactivo de Vilsmeier y la y-ciclodextrina de la etapa (b) se lleva a cabo en presencia de una sal de cloruro seleccionada del grupo que comprende cloruro de litio, cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de cesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, un cloruro de amonio cuaternario, y/o mezclas de los mismos.
- 14. Proceso según la reivindicación 13, en donde la sal de cloruro es cloruro de litio.
- 15. Proceso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en donde el proceso comprende además la purificación de Sugammadex o sus sales, preferiblemente Sugammadex sódico, por recristalización o suspensión en mezclas de agua y metanol o etanol, opcionalmente también usando heptano.
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