ES2934672T3 - Proceso para fabricar triflatos de sililoxietilo trisustituidos - Google Patents
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Abstract
Se proporciona un proceso mejorado para preparar, estabilizar y controlar el compuesto de fórmula general (3) en el que R1,R2,R3 son independientemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono y/o un grupo fenilo. Los compuestos de fórmula (3) son intermediarios importantes en la preparación del compuesto farmacéuticamente activo everolimus. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Proceso para fabricar triflatos de sililoxietilo trisustituidos
Antecedentes de la invención
Sulfonatos (triflatos) de sililoxietiltrifluorometano trisustituidos de fórmula general (3):
en la que R1, R2, R3 son independientemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono y/o un grupo fenilo, son reactivos importantes útiles, entre otros, en la síntesis del compuesto farmacéuticamente activo everolimus a partir de rapamicina.
Everolimus, 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina de fórmula (1) es un derivado sintético de la rapamicina (sirolimus) de fórmula (2), que es producida por una determinada cepa bacteriana y también es farmacéuticamente activa.
Everolimus se comercializa bajo la marca Certican para la prevención de episodios de rechazo después de un trasplante de corazón y riñón, y bajo la marca Afinitor para el tratamiento del cáncer de riñón avanzado.
Debido a su complicada estructura química macrólida, everolimus es, de forma análoga a la rapamicina parental, un compuesto extremadamente inestable. Es sensible, concretamente, a la oxidación, incluyendo la oxidación aérea. También es inestable a temperaturas mayores de 25 °C y a pH alcalino.
Se han desvelado everolimus y un proceso para fabricarlo en el documento WO 94/09010 (US 5,665,772, EP 663916). El principio del procedimiento se muestra en el esquema a continuación, en donde la abreviatura RAP-OH se ha usado como una abreviatura de la estructura de rapamicina de fórmula (2) anterior, L es un grupo saliente y P es un grupo sililo trisustituido que sirve como grupo protector de OH.
RAP-OH L-CH2-CH2-O-P ---- > RAP-O-CH2-CH2-O-P -----> RAP-O-CH2-CH2-OH
(2) (4) (1)
De manera específica, el grupo L es un grupo trifluorometanosulfonato (triflato) y el grupo protector P es normalmente un grupo terc-butildimetilsililoxi. En consecuencia, el reactivo útil conocido de la fórmula general (3) anterior para fabricar everolimus a partir de rapamicina es triflato de 2-(ferc-butildimetilsililoxi)etilo de fórmula (3A):
De acuerdo con un conocido procedimiento sintético divulgado en el Ejemplo 8 del documento WO 94/09010 y en el Ejemplo 1 de la solicitud de EE.UU 2003/0125800, la rapamicina (2) reacciona en tolueno caliente y en presencia de 2,6-lutidina con un exceso molar del compuesto (3A), que se carga en varias porciones, para formar everolimus protegido con t-butildimetilsililo (4A). Este compuesto se aísla y desprotege mediante HCl acuoso 1 N en metanol. Entonces, el everolimus bruto se purifica por cromatografía en columna. No se informaron los rendimientos.
En un artículo de Moenius et al. (J. Labelled Cpd. Radiopharm. 43, 113-120 (2000)), que usó el procedimiento anterior para fabricar everolimus marcado con C14 y tritiado, un grupo protector de difenil-terc-butilsililoxi se utilizó como agente de alquilación de fórmula (3B).
Solo se ha comunicado un 8 % de rendimiento del compuesto correspondiente (4B)
y un 21 % de rendimiento
Se sabe poco sobre los compuestos de fórmula general (3) y los métodos para su preparación. La síntesis del compuesto (3A) se desveló en el Ejemplo 1 de la solicitud de E E . U u 2003/0125800. Cabe señalar que en la descripción se omitió la especificación del disolvente de reacción en la etapa B clave de esta síntesis; sin embargo, los datos de aislamiento del producto permiten estimar que dicho disolvente es el diclorometano. Del mismo modo también un segundo artículo de Moenius et al. (J. Labelled Cpd. Radiopharm.42, 29-41 (1999)) enseña que el diclorometano es el disolvente de la reacción.
Parece que los compuestos de fórmula (3) son muy reactivos y, por lo tanto, también compuestos muy inestables. Esto se refleja en el hecho de que los rendimientos de la reacción con rapamicina son muy bajos y el compuesto (3) se carga en una elevada proporción molar. Sin embargo, no existen métodos para monitorizar la reactividad y/o mejorar la estabilidad de los compuestos de fórmula general (3).
Por lo tanto, sería útil mejorar tanto los procesos de elaboración de compuestos de fórmula (3) y, además, como los procesos de su aplicación en síntesis química.
Breve descripción de la invención
La presente invención se refiere a un proceso mejorado para preparar los compuestos de fórmula general (3) a continuación. También se refiere a un proceso adicional de monitorización de su reactividad y estabilidad.
Un primer aspecto de la invención se refiere a un proceso de elaboración y/o estabilización de compuestos de fórmula general (3),
que comprende
a. hacer reaccionar 2-([trisustituido]sililoxi)etanol de fórmula general (5):
con anhídrido trifluorometano sulfónico, en presencia de una base, en donde la base se selecciona entre N-etil-N-isopropil-2-aminopropano o triisobutilamina, para formar triflato de 2-([trisustituido] sililoxi)etilo de fórmula general (3),
en donde R1, R2, R3 en los compuestos de fórmulas (3) y/o (5) son independientemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono y/o un grupo fenilo,
caracterizado por que el proceso se realiza en un disolvente de alcano, que tiene de 5 a 12 carbonos, tales como n-pentano, n-hexano o n-heptano, en donde "alcano" significa un alcano lineal o ramificado o cíclico, así como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos con un areno, por ejemplo, benceno o tolueno. b. eliminación de la sal del ácido tríflico con la base por filtración.
En un aspecto específico, el compuesto de fórmula general (3) se aísla de la mezcla de reacción después de una etapa de filtración de los sólidos fuera de la mezcla de reacción.
Preferentemente, el compuesto de fórmula general (3) es un compuesto de fórmula (3A), (3B) o (3C):
sintética(s) para finalmente formar everolimus de fórmula (1) anterior.
Un aspecto específico de la invención se refiere a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula general (3) sustancialmente libres de sales, por ejemplo, sales de ácido trifluorometano sulfónico, formado como un producto secundario de la reacción del compuesto de fórmula (5) con la base. La eliminación de dichas sales aumenta la estabilidad del compuesto (3).
Un segundo aspecto se refiere adicionalmente con un proceso de seguimiento del compuesto de fórmula general (3),
en donde R1, R2, R3 son independientemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono y/o un grupo fenilo, que comprende una reacción del compuesto de fórmula (3) con una amina secundaria aromática, normalmente N-metilanilina, y una detección y/o determinación del contenido del producto de la reacción mediante una técnica analítica adecuada.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere al proceso que forma parte de una vía de reacción que conduce a everolimus de fórmula (1), en el que la rapamicina de fórmula (2) se O-alquila selectivamente en la posición 40 por el compuesto de fórmula general (3)
en donde R1, R2, R3 son independientemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono y/o un grupo fenilo.
A continuación, el producto de la O-alquilación se convierte en everolimus mediante la eliminación del grupo protector sililo trisustituido.
El proceso se ilustra en el esquema a continuación, en donde la abreviatura RAP-OH se ha usado como una abreviatura de la estructura de rapamicina de fórmula (2) anterior, L es el grupo saliente triflato y P es el grupo sililo trisustituido definido anteriormente que sirve como grupo protector de OH.
RAP-OH L-CH2-CH2-O-P ---- > RAP-O-CH2-CH2-O-P -----> RAP-O-CH2-CH2-OH
(2) (4) (1)
De acuerdo con la enseñanza anterior, la selección apropiada tanto del grupo saliente L como del grupo protector P-es aparentemente de suma importancia. Por ejemplo, podría esperarse que la etapa de O-alquilación en el grupo OH unido al carbono 40 del esqueleto de rapamicina pudiera realizarse esencialmente en las mismas condiciones que, por ejemplo, en un ciclohexanol. No obstante, los grupos salientes comunes para la reacción de O-alquilación requieren condiciones de reacción relativamente duras, de modo que la reacción de alquilación de la rapamicina se acompaña de enormes cantidades de productos secundarios y de descomposición. Por lo tanto, el uso de un grupo saliente trifluorometanosulfonato (triflato) extremadamente reactivo es una buena opción, ya que puede alquilar el grupo OH de forma selectiva en la posición 40 en condiciones muy suaves.
No obstante, un compuesto reactivo es también un compuesto inestable. Ya se ha tratado anteriormente que los rendimientos de la alquilación de rapamicina con el compuesto de fórmula (3A) son relativamente bajos y el compuesto (3A), en un gran exceso molar, se carga en la mezcla de reacción en varias porciones. Estas dos características indican que el compuesto (3A) se ha descompuesto en gran medida durante el almacenamiento o en las condiciones de reacción elegidas. De hecho, el compuesto (3A) se usa realmente in situ, es decir, inmediatamente después de hacerlo.
Sería deseable estabilización de los compuestos de fórmula general (3), preferentemente sin pérdida de reactividad,
sin embargo, no se ha proporcionado ninguna indicación de cómo estabilizar estos compuestos en la técnica anterior.
Los compuestos de fórmula (3) se pueden producir mediante un proceso que comprende una etapa de reacción de 2-([trisustituido]sililoxi)etanol de fórmula (5)
en la que Si(R1)(R2)(R3) es como se ha definido anteriormente,
con ácido trifluorometanosulfónico [tríflico] o anhídrido de ácido tríflico en presencia de una base. El proceso de la invención se define en las reivindicaciones. Mientras que los documentos de la técnica anterior prefieren el diclorometano como disolvente, los presentes inventores descubrieron que dicha reacción puede transcurrir ventajosamente en un disolvente de alcano, que tiene, preferentemente, de 5 a 12 carbonos.
El "alcano" en esta consecuencia particular significa un alcano lineal o ramificado o cíclico así como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos con un areno, por ejemplo, benceno o tolueno.
La "base" en esta consecuencia particular significa tanto una base inorgánica como orgánica y es preferentemente una base de amina.
La principal ventaja de este disolvente de alcano es que el segundo producto de la reacción, una sal de ácido tríflico con la base, es insoluble en este disolvente y puede ser eliminada por una simple filtración. Por el contrario, el disolvente de diclorometano disuelve esta sal, que a continuación debe eliminarse mediante una extracción acuosa relativamente complicada. Cabe señalar que la extracción acuosa también puede provocar la formación de productos secundarios por hidrólisis parcial del grupo triflato reactivo durante la extracción. Por lo tanto, aparte de su sencillez, el proceso que emplea el disolvente de alcano tiene la ventaja de proporcionar un producto más puro.
Con más detalle, el proceso global para preparar el compuesto de fórmula (3) comprende dos etapas. En una primera etapa, que no es una parte de la presente invención, el etilenglicol reacciona con el cloruro de sililo [trisustituido] correspondiente en un disolvente inerte o, de manera ventajosa, sin usar un disolvente, en presencia de una base, que puede ser una base de hidruro o, de manera ventajosa, es una base de amina. Este proceso proporciona el compuesto de fórmula general (5) anterior.
En la segunda etapa, el compuesto de fórmula (5) puede reaccionar con ácido trifluorometanosulfónico o un derivado activado del mismo, por ejemplo, con anhídrido trifluorometanosulfónico (anhídrido tríflico), en un disolvente de alcano C5-C12 (como se ha definido anteriormente), que ventajosamente puede ser n-pentano, n-hexano o n-heptano, en presencia de una base, que es preferentemente una base de amina, ventajosamente una base de amina terciaria. La temperatura de reacción es normalmente ambiente o inferior a la ambiente, ventajosamente de -10 a -40 °C. La sal tríflica insoluble formada de la base se elimina por filtración y el producto se aísla del filtrado, por ejemplo, por evaporación del disolvente. Después del aislamiento y una purificación opcional, el compuesto se puede obtener como un producto oleoso. El proceso de la invención se define en las reivindicaciones.
El proceso de la presente invención es específicamente útil tanto para preparar los compuestos conocidos de fórmulas (3A) y (3B) a continuación, y generalmente también es útil para preparar varios otros compuestos de fórmula general (3). De manera específica, uno de los compuestos más útiles en la síntesis de everolimus es el compuesto triflato de 2-(t-hexildimetilsililoxi)etilo de fórmula (3C), que proporciona everolimus con mayores rendimientos y mejor pureza que los reactivos conocidos (3A) y/o (3B). Este compuesto se puede preparar ventajosamente mediante el proceso desvelado anteriormente y, por consiguiente, el proceso de preparación del compuesto de fórmula (3C) por la vía sintética anterior forma un aspecto específico de la invención.
De acuerdo con lo anterior, también se puede usar una combinación de la etapa de producción asociada a una etapa de filtración para la estabilización del compuesto de fórmula general (3). Por lo tanto, la presente invención proporciona un proceso de estabilización del compuesto de fórmula general (3), que comprende:
a) hacer reaccionar 2-([trisustituido]sililoxi)etanol de fórmula general (5) con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de una base, en donde la base se selecciona entre N-etil-N-isopropil-2-aminopropano o triisobutilamina, en un disolvente de alcano (como se ha definido anteriormente) que tiene preferentemente de 5 a 12 carbonos, tales como n-pentano, n-hexano o n-heptano, para formar triflato de 2-([trisustituido] sililoxi)etilo de fórmula general (3);
b) eliminación de las sales de triflato formadas de la base de la mezcla de reacción por filtración.
Los compuestos de fórmula (3) se obtienen mediante el proceso de la presente invención sustancialmente libres de sales, particularmente sales de ácido tríflico con la base, lo cual es ventajoso ya que también la presencia de tales sales en el producto disminuye la estabilidad del producto. Por lo tanto, un compuesto de fórmula general (3) sustancialmente libre de sales, por ejemplo, sales de ácido trifluorometanosulfónico son útiles para hacer everolimus. "Sustancialmente libre" significa, preferentemente, que el producto de fórmula (3) contiene menos del 10 %, preferentemente menos del 5 % y en algunas realizaciones menos del 1 % de la cantidad formada originalmente de la sal del ácido tríflico con la base.
Los presentes inventores descubrieron que, debido a la estabilidad limitada, el contenido y la pureza del triflato de fórmula (3) producido deben determinarse ventajosamente antes de su uso en el proceso de elaboración de everolimus. Como los triflatos más útiles (3A) y (3C) no son detectables por métodos analíticos basados en la detección de UV (porque no hay ningún grupo absorbente de UV presente en la molécula), los métodos analíticos convencionales, tales como HPLC y t Lc , fallan.
En consecuencia, la presente invención proporciona un proceso para monitorizar compuestos de fórmula general (3) preparados de acuerdo con el proceso de la presente invención, es decir, para analizar su contenido y/o pureza, determinar su estabilidad y/o detectar su presencia. El proceso se basa en un método de derivatización, más específicamente sobre la reacción de sustitución del grupo triflato en el compuesto de fórmula general (3) con un agente de derivatización, que es preferentemente una amina secundaria aromática, por ejemplo N-metilanilina. La amina terciaria aromática formada, que ahora lleva un grupo cromóforo, puede entonces ser detectada y/o su contenido puede determinarse mediante una técnica analítica adecuada, por ejemplo, por HPLC.
Por lo tanto, una muestra que comprende el compuesto de fórmula (3), ya sea en estado aislado o en un disolvente, se pone en contacto, esencialmente a temperatura ambiente, con una solución del agente de derivatización. El agente de derivatización debe usarse preferentemente en una proporción molar, por ejemplo, hasta 10 molar de extensión. La reacción de derivatización dura normalmente de 10 a 30 minutos. Luego, la muestra se diluye a una concentración adecuada y se analiza, por ejemplo, mediante HPLC. En un modo ventajoso, se puede preparar un material de referencia a partir de un triflato esencialmente puro y se puede analizar en paralelo para obtener un resultado cuantitativo.
Los detalles del proceso analítico dependen del propósito real y pueden ser establecidos por un analista experto mediante experimentación de rutina.
Cabe señalar que también las impurezas relacionadas que contienen el grupo triflato pueden controlarse mediante el método anterior, ya que son derivatizables de la misma manera.
En un aspecto particular, el proceso de derivatización se aplica dentro de un proceso de fabricación del compuesto de
fórmula (3). El proceso de derivatización también puede usarse en el proceso de elaboración de everolimus a partir del compuesto (3).
En la primera etapa de dicho proceso, el compuesto (3) reacciona con rapamicina en un disolvente inerte y en presencia de una base. El disolvente puede ser un hidrocarburo alifático, cíclico o aromático de 5 a 10 átomos de carbono, normalmente tolueno, un hidrocarburo clorado de 1 a 6 átomos de carbono, normalmente diclorometano, un éter alifático o cíclico de 4 a 10 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de oxígeno, normalmente dimetoxietano y mezclas de los mismos. La base es normalmente una base de tipo amina terciaria altamente impedida estéricamente, ya que dicha base es débilmente nucleófila debido al impedimento estérico. Los ejemplos incluyen tris(2-metilpropil)amina y N,N-diisopropiletilamina. La relación molar del compuesto (3) a rapamicina preferentemente no supera 5:1 y normalmente es inferior a 4:1, en algunas realizaciones inferior a 3:1.
La reacción se monitoriza de forma ventajosa para determinar la presencia del triflato que todavía no ha reaccionado (3), ya que se ha descubierto que la presencia del triflato que no ha reaccionado (3) en la mezcla de reacción debe evitarse en la siguiente fase de elaboración de la mezcla de reacción. Por las razones tratadas anteriormente, la presencia/no presencia del triflato se controla ventajosamente mediante el método de derivatización anterior basado en la reacción del triflato (3) con un agente de derivatización, que es preferentemente una amina secundaria aromática, normalmente N-metilanilina.
Las mejoras de la presente invención también se pueden usar para hacer derivados de everolimus, particularmente aquellos, que usan everolimus como material de partida. En un aspecto particular, el compuesto de fórmula (3) se puede usar para proteger o enmascarar el grupo 40-O- (2-hidroxietilo) en el anillo de rapamicina en un proceso de fabricación de derivados de everolimus.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, pero no se deben interpretar como limitantes del alcance de la presente invención de ningún modo.
Ejemplos
Etapa 1: -2-(2,3-dimetilbut-2-il)dimetilsililoxi)etanol
En un matraz de fondo redondo de 1 l se mezclaron etano-1,2-diol (100,02 g, 1,611 mol) y cloro(2,3-dimetilbutan-2-il)dimetilsilano (43,40 g, 243 mmol) para dar dos líquidos incoloros. capas no miscibles. El matraz se colocó en un baño de agua ajustado a 30 °C. Se añadió piridina (299 ml, 3,699 mol) en aproximadamente 30 segundos con agitación, por la que se formó una solución. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora.
Después se neutralizó la mezcla con 2,00 g de acetato sódico y 12,75 g de carbonato sódico. La mezcla se agitó durante 20 minutos a 30 °C y se dejó durante una noche.
La piridina se separó por destilación usando vacío (vacío 5000 Pa (50 mbares), temperatura del baño 50 °C-75 °C). El residuo (suspensión amarilla) se enfrió y se repartió entre agua (200 ml) y metil t-butiléter (200 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (200 ml) y se secó sobre Na2SO4 (20 g). Los disolventes se eliminaron por destilación al vacío (33.000 a 16.000 Pa (330 a 160 mbares), temperatura del baño 60 °C) para dar el producto crudo como un aceite amarillo (57,5 g). El producto crudo se purificó adicionalmente por destilación al vacío (vacío de 2.500 a 200 Pa (25 a 2 mbares), temperatura del lote de 90 °C a 100 °C). Se recogieron dos fracciones que contenían producto: fracción 2 (24,10 g, punto de ebullición 50-55 °C/200-300 Pa (2-3 mbares)) y fracción 3 (17,40 g, punto de ebullición 55-60 °C/200-300 Pa (2-3 mbares)). En total se obtuvieron 41,2 g (82,9 % del rendimiento teórico.
Ejemplo 2: Triflato de 2-((2,3-dimetilbut-2-il)dimetilsililoxi)etil]
La reacción se llevó a cabo en nitrógeno. En un matraz de fondo redondo de 1 l, 2-((2,3-dimetilbut-2-il)dimetilsililoxi)etanol (18,29 g, 89 mmol) y N-etil-N-isopropil-2-aminopropano (12,14 g, 94 mmol) se agitaron en nheptano ( 366 ml) para dar una solución incolora. La solución se enfrió bajo agitación (temperatura del baño de -30 °C). Se cargó un embudo cuentagotas de 250 ml con una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (25,20 ml, 89 mmol) en n-heptano (183 ml). Esta solución se añadió gota a gota durante 15 minutos a la mezcla de reacción (el precipitado blanco comenzó a formarse inmediatamente) mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción entre -33 °C y -25 °C. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura entre -30 °C y -15 °C durante 120 minutos. El precipitado se separó por filtración. El filtrado se filtró a través de gel de sílice (65 g), el gel de sílice se lavó con heptano (1000 ml). El líquido combinado se evaporó para dar el producto deseado.
El rendimiento total fue de 26,07 g (86,6 % del rendimiento teórico).
- , - -2-il)dimetilsililoxi)etilo (3C)
Muestra modelo:
se cargó 2-((2,3-dimetilbut-2-il)dimetilsililoxi)etanol (232 mg, pureza 97,9 %, 1,112 mmol) en un matraz de reacción y se añadió pentano (3 ml) seguido de N-etil-N- isopropil-2-aminopropano (0,203 ml, 1,192 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. Se disolvió anhídrido trifluorometanosulfónico (320 mg, 1,135 mmol) en 3 ml de pentano y esta solución se añadió a la mezcla de reacción agitada durante 5 minutos usando una jeringa mientras se mantenía la temperatura a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos.
Derivatización:
se añade inmediatamente a la muestra modelo, 10 ml de solución de agente de derivatización (solución 1M de N-metilanilina en acetonitrilo:diclorometano 3:1 v/v) usando una pipeta y el matraz de reacción con la mezcla se sumerge en un baño de agua (temperatura ambiente). La mezcla de derivatización se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. El contenido del matraz de reacción se transfiere a un matraz aforado de 50 ml y el volumen se enrasa con acetonitrilo. 1,0 ml de esta solución se transfiere a un matraz aforado de 25 ml y el volumen se enrasa con acetonitrilo. Esta muestra (10 |jl) se inyecta en la HPLC y se analiza. La recuperación determinada por HPLC es de 355 mg (95 % del rendimiento teórico).
Ejemplo 3B: Método de derivatización para la determinación de 2-(terc-butildimetilsililoxi)etilo trifluorometanosulfonato (3A)
El 2-(terc-butildimetilsililoxi)etanol (200 mg, 1,134 mmol) se pesa en un matraz de reacción y se añaden 3 ml de ciclohexano:tolueno (1:1) seguido de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,203 ml, 1,191 mmol) (utilizando una jeringa de 250 |jl). La mezcla de reacción se enfría a 5 °C. Se pesa anhídrido trifluorometanosulfónico (320 mg, 1,134 mmol) en un vial de 5 ml y se añaden 3 ml de ciclohexano:tolueno (1:1). Esta solución se añade a la mezcla de reacción durante 5 minutos usando una jeringa mientras se mantiene la temperatura a 5 °C. La mezcla de reacción se agita a 5 °C durante 30 minutos.
Después de eso, 10 ml de solución de agente de derivatización (solución 1M de N-metilanilina en acetonitrilo: diclorometano 3:1 v/v) se añade de una vez con una pipeta y el matraz de reacción con la mezcla de reacción se sumerge en un baño de agua (temperatura ambiente). La mezcla de derivatización se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de derivatización se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos. El contenido del matraz de reacción se transfiere a un matraz aforado de 50 ml y se completa con acetonitrilo. 1,0 ml de esta solución se transfiere a un matraz aforado de 25 ml y el volumen se enrasa con acetonitrilo. Esta muestra (10 j l) se inyecta en la HPLC y se analiza. Recuperación determinada por HPLC: 297 mg (85 % del rendimiento teórico).
Ajustes de HPLC:
Columna analítica: Gemini C18 110 A, 150 x 4,6 mm, 5 jm
Columna Guard: n.a.
Temperatura de columna ambiente
Caudal 1 ml/min
Detección UV 255 nm
Volumen de inyección 10 j l
Programa de gradiente: Tiempo [min] conc. de B [%]
0 50
5 55
11 95
18 95
19 50
24 50
Fase móvil A: tampón formiato de amonio 20 mM a pH 4,0 (1,26 g de NH4CO2H en 1 l de agua, pH ajustado a pH = 4,0 por ácido fórmico (diluido)).
Fase móvil B: Acetonitrilo
Ejemplo 4: Uso del método de derivatización para ensayar la estabilidad del triflato (3C)
a] Estabilidad del triflato en diclorometano
A un matraz de reacción de 10 ml se añadieron 2-((2,3-dimetilbut-2-il)dimetilsililoxi)etanol (200 mg, 0,979 mmol) y triisobutilamina (181 mg, 0,979 mmol) en CH2Ch (3 ml). La mezcla de reacción se enfrió hasta -10 °C en nitrógeno. En un matraz de 5 ml, se preparó una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico (276 mg, 0,979 mmol) en CH2Cl2 (3,00 ml) se preparó. Esta solución se añadió gota a gota a la mezcla de reacción durante 5 minutos. La mezcla de reacción (solución) se agitó durante 20 minutos a -10 °C. La temperatura de la mezcla de reacción se ajustó a temperatura ambiente y el contenido de triflato se determinó por el procedimiento de HPLC en varios momentos. Los
resultados se presentan en la siguiente tabla (el contenido de triflato se expresa como % del rendimiento teórico corregido para la pureza del material de partida 2-((2,3-dimetilbut-2-il)dimetilsililoxi)etanol).
b) Estabilidad de triflato en pentano
A un matraz de reacción se añadieron 2-((2,3-dimetilbut-2-il)dimetilsililoxi)etanol (400 mg, 1,957 mmol) y triisobutilamina (0,474 ml, 1,957 mmol) en 6 ml de pentano. La mezcla de reacción se enfrió hasta -10 °C en nitrógeno. En un matraz se preparó una solución de anhídrido trifluorometanosulfónico ((552 mg, 1,957 mmol) en pentano (6 ml). Esta solución se añadió gota a gota a la mezcla de reacción durante 5 minutos La suspensión de reacción se agitó a -10 °C durante 20 minutos y los sólidos se separaron por filtración y se lavaron con 5 ml de pentano. La temperatura del filtrado se ajustó a temperatura ambiente y el contenido de triflato se determinó por el procedimiento de HPLC en varios momentos. Los resultados se presentan en la siguiente tabla (el contenido de triflato se expresa como % del rendimiento teórico corregido para la pureza del material de partida 2-((2,3-dimetilbut-2-il)dimetilsililoxi)etanol).
Ejemplo 5: 2-(terc-butildimetilsililoxi)etilo trifluorometanosulfonato
El 2-(ferc-butildimetilsililoxi)etanol (200 mg, 1,134 mmol) se pesó en un matraz de reacción y se añaden 3 ml de ciclohexano seguido de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,203 ml, 1,191 mmol) (utilizando una jeringa de 250 |jl). La mezcla de reacción se enfrió a 10 °C. Se pesó anhídrido trifluorometanosulfónico (320 mg, 1,134 mmol) en un vial de 5 ml y se añadieron 3 ml de ciclohexano. Esta solución se añadió a la mezcla de reacción durante 5 minutos usando una jeringa mientras se mantenía la temperatura a 10 °C. La mezcla de reacción se agitó a 10 °C durante 30 minutos. Los sólidos se filtraron y se lavaron con 2x 1 ml de ciclohexano. El filtrado se evaporó a sequedad para dar 323,74 mg de producto, ensayo (HPLC) 87,55 %, correspondiente a 283,4 mg de 100 % de material (81 % de rendimiento teórico).
Ejemplo 6: 40-O-[2-((2,3-dimetilbut-2-il)dimetilsililoxi)etil]rapamicina
En un matraz de 100 ml, se disolvió rapamicina (6 g, 6,56 mmol) en dimetoxietano (4,2 ml) y tolueno (24 ml) para dar una suspensión blanca y se elevó la temperatura a 70 °C. Después de 20 minutos, se añadieron N,N-diisopropiletilamina (4,56 ml, 27,6 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2-((2,3-dimetilbutan-2-il)dimetilsililoxi)etilo (8,83 g, 26,3 mmol) en 2 porciones con un intervalo de 2 horas a 70 °C. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente, entonces se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. (30 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto bruto se cromatografió en una columna de gel de sílice (EtOAc/heptano 1/1; rendimiento de 4,47 g).
Ejemplo 7: 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina [everolimus]
En un matraz de 100 ml, se disolvió 40-O-[2-((2,3-dimetilbut-2-il)dimetilsililoxi)etil]rapamicina (4,47 g, 4,06 mmol) en metanol (20 ml) para dar una solución incolora. A 0 °C, se añadió ácido clorhídrico acuoso 1N (2,0 ml, 2,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 90 minutos. La reacción fue seguida por TLC (acetato de etilo/n-heptano 3:2) y HPLC. Entonces se añadieron 20 ml de NaHCO3 acuoso saturado, seguido de 20 ml de salmuera y 80 ml de acetato de etilo. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado hasta pH de 6/7. La capa orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 3,3 g del producto.
La invención que ha sido descrita será evidente que la misma puede variarse de muchas maneras y todas estas modificaciones se contemplan por estar dentro del alcance de la invención como se define por las siguientes reivindicaciones.
Claims (9)
1. Un proceso para hacer el compuesto de fórmula general (3):
en la que R1, R2, R3 son independientemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono y/o un grupo fenilo, que comprende:
a. hacer reaccionar 2-([trisustituido]sililoxi)etanol de fórmula general (5):
con anhídrido trifluorometano sulfónico, en presencia de una base, para formar triflato de 2-([trisustituido] sililoxi)etilo de fórmula general (3) y una sal de ácido tríflico con la base
caracterizado por que la reacción se lleva a cabo en un disolvente de alcano que tiene de 5 a 12 carbonos, en donde "alcano" significa un alcano lineal o ramificado o cíclico, así como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos con un areno, por ejemplo, benceno o tolueno, y en donde la base se selecciona entre N-etil-N-isopropil-2-aminopropano o triisobutilamina
b. eliminación, por filtración, de la sal del ácido tríflico con la base.
2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el alcano es n-pentano, n-hexano o n-heptano.
3. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-2, en el que el compuesto (3) es triflato de 2-(thexildimetilsililoxi)etilo de fórmula (3C):
4. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en el que se aísla el compuesto de fórmula (3) de la mezcla de reacción después de eliminar, por filtración, los sólidos de dicha mezcla de reacción.
5. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, que comprende además una etapa de someter el compuesto de fórmula (3) a una o más etapas de síntesis para finalmente formar everolimus de fórmula (1).
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que se monitoriza la presencia del compuesto de fórmula (3) en la etapa de síntesis, mediante un método de derivatización basado en la reacción del compuesto (3) con un agente de derivatización.
7. El método de acuerdo con las reivindicaciones 6, en el que el agente de derivatización es una amina secundaria aromática.
8. El proceso de acuerdo con las reivindicaciones 6-7, en el que el agente de derivatización es N-metilanilina.
9. Un proceso de estabilización del compuesto de fórmula general (3),
en el que R1, R2, R3 son independientemente un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 10 átomos de carbono y/o un grupo fenilo, que comprende:
a) hacer reaccionar 2-([trisustituido]sililoxi)etanol de fórmula general (5):
con anhídrido trifluorometano sulfónico, en presencia de una base, en donde la base se selecciona entre N-etil-N-isopropil-2-aminopropano o triisobutilamina, en un disolvente de alcano que tiene de 5 a 12 carbonos, tales como n-pentano, n-hexano o n-heptano, en donde "alcano" significa un alcano lineal o ramificado o cíclico, así como mezclas de los mismos, incluyendo mezclas de los mismos con un areno, por ejemplo, benceno o tolueno, para formar triflato de 2-([trisustituido] sililoxi)etilo de fórmula general (3); y
b) eliminación, por filtración, de las sales de triflato formadas de la base de la mezcla de reacción.
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