CN103073475A - 1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的合成方法 - Google Patents

1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的新的制备方法，主要解决现有1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物制备方法少，原料昂贵，从而导致此类化合物市场供应少，价格高的问题。本发明技术方案：以1-Boc-3-羟基吡咯烷为原料，经叔丁基二甲硅基或甲氧基甲基保护，异丁基锂条件下加入不同的反应试剂两步反应得到目标产物，本发明获得的1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物是一类非常重要的医药中间体。

Description

1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的制备方法。
背景技术
1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物是一类非常重要的医药中间体，不仅可以直接做为药物片断，而且由于有多个官能团的存在，可以由此衍生出许多其他的中间体而成药。
1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基化合物直接做为药物片断存在于维吉尼霉素中，维吉尼霉素由70％M1大环内酯和30％S1环状多肽混合组成，1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基化合物就存在于其主要成分大环内酯中，它只对革兰氏阳性菌有抑制作用，而且不产生耐药性。四面体通讯杂志报道维吉尼霉素还可用于治疗由革兰氏阳性菌所造成的医院感染（Tetrahedron Lett.：46：2005：7377-7380）。1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基化合物的衍生物也用于制备各类药物，专利（WO2006115918）报道通过将双键加成后的产物用于制备的1-苯磺酰基吡咯-苯胺类衍生物是整合素VLA-4的拮抗剂，对于与整合素VLA-4相关的疾病如哮喘、关节炎及多发性硬化症等有着较好的治疗、预防和抑制作用。
然而对于这类化合物的合成鲜有报道， 欧洲有机化学期刊（European Journal of Organic Chemistry, (20) 3368-3386, 2009）报道如下方法合成1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧酸甲酯，通过消除反应来得到烯键，但该方法原料非常昂贵，不易得到。
Figure 2013100476371100002DEST_PATH_IMAGE001
俄罗斯有机化学期刊（Russian Journal of Organic Chemistry, 44(6) 933-934, 2008）报道用六甲基二硅氨基锂在低于零下90℃下加入液溴，然后加酸消除得到产物，此方法要在超低温<-90℃条件，否则会有很多副产物出现，这对于实验室和工业化生产都非常困难，实际应用性不强。
Figure 356022DEST_PATH_IMAGE002
。
发明内容
本发明的目的在于提供一系列重要药物中间体1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的合成方法。主要解决现有合成路线缺乏以及存在的反应原料昂贵，放大困难，适用性不广等技术问题。其创新点在：1、起始原料便宜易得；2、步骤短，收率高；3、通过简单有效的方法迅速合成一系列化合物。
本发明的技术方案：1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物，结构通式如下：
Figure 2013100476371100002DEST_PATH_IMAGE003
式中R为氢、直链烷基、含有取代基侧链的烷基、苯基及取代苯基中的一种。所述的含有取代基侧链的烷基，其取代基是烷基或芳基；取代苯基为单取代或多取代。
本发明的优选化合物是具有下述结构的化合物：
Figure 30717DEST_PATH_IMAGE004
本发明公开的化合物可由下列反应路线获得：
以1-Boc-3-羟基吡咯烷为原料，经保护基保护，锂化试剂条件下加入不同的反应试剂两步反应得到目标产物，式中保护基R1为四甲基硅基（TMS）、叔丁基二甲硅基（TBS）、叔丁基二苯硅基（TBDPS）、甲氧基甲基（MOM）、甲氧基乙氧基甲基（MEM）中的一种，R为氢、直链烷基、含有取代基侧链的烷基、苯基及取代苯基中的一种，锂化试剂为正丁基锂、异丁基锂或叔丁基锂中的一种。
化合物1的制备方法，制备过程如下式：
Figure 381800DEST_PATH_IMAGE006
化合物1的制备过程：将1-Boc-3-羟基吡咯烷用叔丁基二甲硅基（TBS）保护，异丁基锂条件下和氯甲酸乙酯反应得到化合物1。
化合物2的制备方法，制备过程如下式：
Figure 2013100476371100002DEST_PATH_IMAGE007
化合物2的制备过程：将1-Boc-3-羟基吡咯烷用叔丁基二甲硅基（TBS）保护，异丁基锂条件下和二碳酸二叔丁酯（Boc酸酐）反应得到化合物2。
化合物3的制备方法，制备过程如下式：
Figure 749327DEST_PATH_IMAGE008
化合物3的制备过程：将1-Boc-3-羟基吡咯烷用叔丁基二甲硅基（TBS）保护，异丁基锂条件下通入二氧化碳气体或干冰得到化合物3。
化合物4的制备方法，制备过程如下式：
    化合物4的制备过程：将1-Boc-3-羟基吡咯烷用甲氧基甲基（MOM）保护，异丁基锂条件下和氯甲酸苄酯（CbzCl）反应得到化合物4。
上述制备过程第一步反应在溶剂中进行，溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N，N－二甲基甲酰胺（DMF）中的一种，优选溶剂为DMF，反应温度为室温。第二步反应在溶剂中进行，溶剂为无水四氢呋喃或无水乙醚，优选溶剂为无水四氢呋喃，优选的锂化试剂为异丁基锂，反应温度为-78℃。
本发明的有益技术效果：本发明涉及1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的合成，提供了一种新的合成系列化合物的方法。该合成方法原料便宜易得，反应步骤短，收率高。只需合成一个中间体，即可通过同一方法短时间内合成一系列的1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物。
具体实施方式
以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容：
实施例1
1）冰水浴下将TBSCl （8.2 g, 55.0 mmol） 缓慢加入到化合物5 （9.35 g, 50.0 mmol）和咪唑（6.8 g, 100 mmol）的DMF（50 mL）溶液中，加完后缓慢恢复到室温，继续反应10小时。将反应液在减压下浓缩除去多余的DMF, 冷却缓慢加入100毫升碳酸氢钠溶液， 200毫升二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷层保留，用盐水洗涤，然后将二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品用快速层析柱分离得到11.3克无色油状化合物6（11.3 g, 收率：75.3%）。1H NMR (CDCl3 400MHz): δ4.36-4.32 (m, 1H), 3.49-3.14 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 0.87 (s, 9 H), 0.06 (s, 6 H)。
2）氮气保护下在一干燥的三口瓶内加入化合物6 （1.5 g，4.98 mmol）和四氢呋喃（20 mL），用干冰丙酮浴降至-78℃，将异丁基锂（4.98 mL, 6.48 mmol, 1.3M in THF）缓慢滴入反应液中，滴完后反应液在-78℃下搅拌3小时，然后滴加氯甲酸乙酯（2.0 g，18.43 mmol），继续搅拌半小时。向反应液中滴加10 mL的饱和NH4Cl水溶液，用100毫升乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥，浓缩经柱层析纯化得到化合物1 (0.92 g，收率：76.7%)。ESI-MS: 263.9 [M+22]+, 1H NMR (CDCl3 400MHz): δ5.76 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.91 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.63-2.58 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。
实施例2
1）冰水浴下将TBSCl （8.2 g, 55.0 mmol） 缓慢加入到化合物5 （9.35 g, 50.0 mmol）和咪唑（6.8 g, 100 mmol）的DMF（50 mL）溶液中，加完后缓慢恢复到室温，继续反应10小时。将反应液在减压下浓缩除去多余的DMF, 冷却缓慢加入100毫升碳酸氢钠溶液， 200毫升二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷层保留，用盐水洗涤，然后将二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品用快速层析柱分离得到11.3克无色油状化合物6（11.3 g, 收率：75.3%）。1H NMR (CDCl3 400MHz): δ4.36-4.32 (m, 1H), 3.49-3.14 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 0.87 (s, 9 H), 0.06 (s, 6 H)。
2）氮气保护下在一干燥的三口瓶内加入化合物6 （2.0 g，6.68 mmol）和四氢呋喃（20 mL），用干冰丙酮浴降至-78℃，将异丁基锂（5.56 mL, 7.23 mmol, 1.3M in THF）缓慢滴入反应液中，滴完后反应液在-78℃下搅拌3小时，向该反应液滴加Boc2O(2.18 g, 10.0 mmol)的四氢呋喃（5 mL）溶液，然后继续搅拌1小时。向反应液中滴加10 mL的饱和NH4Cl水溶液，用100毫升乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥，浓缩经柱层析纯化得到化合物2 (1.0 g，收率：53%)。 ESI-MS: 291.9 [M+22]+, 1H NMR (CDCl3 400MHz): δ5.74 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.88 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.57-2.52 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H)。
实施例3
Figure 2013100476371100002DEST_PATH_IMAGE011
1）冰水浴下将TBSCl （8.2 g, 55.0 mmol） 缓慢加入到化合物5 （9.35 g, 50.0 mmol）和咪唑（6.8 g, 100 mmol）的DMF（50 mL）溶液中，加完后缓慢恢复到室温，继续反应10小时。将反应液在减压下浓缩除去多余的DMF, 冷却缓慢加入100毫升碳酸氢钠溶液， 200毫升二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷层保留，用盐水洗涤，然后将二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到的粗品用快速层析柱分离得到11.3克无色油状化合物6（11.3 g, 收率：75.3%）。1H NMR (CDCl3 400MHz): δ4.36-4.32 (m, 1H), 3.49-3.14 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 0.87 (s, 9 H), 0.06 (s, 6 H)。
2）氮气保护，在-780C（干冰丙酮浴）将异丁基锂（15 mL, 19.5 mmol,1.3M in THF）缓慢滴加入到化合物6（3.01 g, 10 mmol）和TMEDA（1.86 g, 16 mmol）的50毫升无水四氢呋喃溶液中，加完后维持-780C，继续反应3到4小时，然后缓慢通入干燥的二氧化碳气体持续30分钟，反应30分钟后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后用60毫升乙酸乙酯萃取3次，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层，然后乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到无色油状化合物3 （1.7 g, 收率：79.8%）。ESI-MS: 236.0 [M+22]+, 158.0 [M-56]+。
实施例4
Figure 722596DEST_PATH_IMAGE009
1）将化合物5 （10 g, 53.4 mmol）溶在50毫升DMF中，降温至0oC，氮气保护下加入氢化钠（3.2 g, 80.1 mmol），继续搅拌1小时，加入氯甲基甲醚（13.6 mL, 80.1 mmol）。升温至室温搅拌3小时。向反应液中加入150毫升水，用50毫升乙酸乙酯萃取3次，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析纯化得到化合物7（10 g, 收率：81%）。1H NMR (CDCl3 400MHz): δ 4.63 (s, 2 H), 4.26-4.23 (m, 1 H), 3.43-3.36 (m, 4 H), 3.34 (s, 3 H), 1.97 (s, 2 H), 1.43 (s, 9 H)。
2）氮气保护下在一干燥的三口瓶内加入化合物7 （2.0 g，8.64 mmol）和四氢呋喃（50 mL），用干冰丙酮浴降至-78℃，将异丁基锂（10.0 mL, 13.0 mmol, 1.3M in THF）缓慢滴入反应液中，滴完后反应液在-78℃下搅拌2小时，向该反应液滴加CbzCl(1.85 mL, 13.0 mmol)，然后继续搅拌1小时。向反应液中滴加50 mL的饱和NH4Cl水溶液，用100毫升乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥，浓缩经柱层析纯化得到化合物4 (1.8 g，收率：70%)。1H NMR (CDCl3 400MHz): δ7.38-7.33 (m, 5 H), 5.82 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.91 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.64-2.59 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H)。

Claims (9)

1.一种1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的合成方法，其特征是制备步骤如下：
第一步反应：以1-Boc-3-羟基吡咯烷为原料，经保护基保护，第二步反应：锂化试剂条件下加入不同的反应试剂两步反应得到目标产物，反应式如下：
Figure 2013100476371100001DEST_PATH_IMAGE001
式中保护基R1为四甲基硅基、叔丁基二甲硅基、叔丁基二苯硅基、甲氧基甲基、甲氧基乙氧基甲基中的一种，R为氢、直链烷基、含有取代基侧链的烷基、苯基及取代苯基中的一种，锂化试剂为正丁基锂、异丁基锂或叔丁基锂中的一种。
2.一种1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的合成方法，其特征是制备步骤如下：
将1-Boc-3-羟基吡咯烷用叔丁基二甲硅基保护，异丁基锂条件下和氯甲酸乙酯反应得到化合物1，反应式如下：
 
Figure 173489DEST_PATH_IMAGE002
。
3.一种1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的合成方法，其特征是制备步骤如下：将1-Boc-3-羟基吡咯烷用叔丁基二甲硅基保护，异丁基锂条件下和二碳酸二叔丁酯反应得到化合物2，反应式如下：
 
。
4.一种1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的合成方法，其特征是将1-Boc-3-羟基吡咯烷用叔丁基二甲硅基保护，异丁基锂条件下通入二氧化碳气体或干冰得到化合物3，反应式如下：
 
Figure 28312DEST_PATH_IMAGE004
。
5.一种1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的合成方法，其特征是将1-Boc-3-羟基吡咯烷用甲氧基甲基保护，异丁基锂条件下和氯甲酸苄酯反应得到化合物4，反应式如下：
 
Figure 2013100476371100001DEST_PATH_IMAGE005
。
6.根据权利要求1-5所述的1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的合成方法，其特征是第一步反应在溶剂中进行，溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N，N－二甲基甲酰胺中的一种，反应温度为室温。
7.根据权利要求6所述的1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的合成方法，其特征是溶剂为N，N－二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求1-5所述的1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的合成方法，其特征是第二步反应在溶剂中进行，溶剂为无水四氢呋喃或无水乙醚，反应温度为-78℃。
9.根据权利要求8所述的1-Boc-4,5-二氢吡咯-2-羧基类化合物的合成方法，其特征是第二步反应溶剂为无水四氢呋喃。
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