CN103906747A - 卡巴他赛及其中间体的制备方法 - Google Patents

卡巴他赛及其中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及制备卡巴他赛、卡巴他赛类似物及其中间体的方法。本发明提供用于合成卡巴他赛的新化合物。

Description

卡巴他赛及其中间体的制备方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年10月31日提交的序列号为61/553,751的美国临时申请的优先权，其全部内容通过引用纳入本文。
联邦政府赞助研究和发展下作出发明的权益的声明
不适用。
以光盘附加提交的“序列表”、表格或计算机程序列表的参考
不适用。
发明背景
本发明涉及制备卡巴他赛和其中间体的方法。
Figure BDA0000498582760000012
是可注射的抗肿瘤药物，它的活性药物组分(API)，卡巴他赛，属于紫杉烷类，且与抗癌药物紫杉醇
Figure BDA0000498582760000013
和多西他赛
Figure BDA0000498582760000014
在化学结构和作用模式上密切相关。由提取自紫杉树叶的10-脱乙酰巴卡亭(10-deacetylbaccatin)III(10-DAB)通过半合成制备卡巴他赛。卡巴他赛的化学名称是(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙酰氧基-13-({(2R,3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酰基}氧基)-1-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧代-5,20-环氧基-紫杉-11-烯-2-基苯甲酸酯((2α,5β,7β,10β,13α)-4-acetoxy-13-({(2R,3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxy-3-phenylpropanoyl}oxy)-1-hydroxy-7,10-dimethoxy-9-oxo-5,20-epoxy-tax-11-en-2-ylbenzoate)，以1:1丙酮溶剂化物销售(2-丙酮),其结构如式A所示。卡巴他赛的丙酮溶剂化物是白色到灰白色粉末，分子式为C45H57NO14.C3H6O，丙酮溶剂化物的分子量为894.01克/摩尔，无溶剂形式的分子量为835.93克/摩尔。
卡巴他赛(也称为二甲氧基多西他赛)是多西他赛的二甲基衍生物，本身是半合成的，最初由Rhone-Poulenc Rorer研发，2010年6月17日美国食品和药品管理局(FDA)批准用于激素难治性前列腺癌的治疗。卡巴他赛是微管抑制剂。美国专利号为7241907公开了卡巴他赛的丙酮溶剂化物晶型及其制备方法。
美国专利号为5,847,170描述了卡巴他赛及其制备方法。美国专利号为5,847,170描述的方法之一包括10-DAB的分步甲基化(所述分步甲基化方法如图1所示)从而提供关键中间体(2R,4S,4S,6R,9S,11S,12S,12R,12S)-12-乙酰氧基-9,11-二羟基-4,6-二甲氧基-4,8,13,13-四甲基-5-氧-2,3,4,4,5,6,9,10,11,12,12,12-十二氢-1H-7,11-甲桥环十[3,4]苯并[1,2-b]氧环丁烯-12-基苯甲酸酯(2R,4S,4S,6R,9S,11S,12S,12R,12S)-12-acetoxy-9,11-dihydroxy-4,6-dimethoxy-4,8,13,13-tetramethyl-5-oxo-2,3,4,4,5,6,9,10,11,12,12,12-dodecahydro-1H-7,11-methanocyclodeca[3,4]benzo[1,2-b]oxet-12-yl benzoate)，本文称为7,10-二-O-甲基-10-DAB(XVa)。中间体XVa与3-苯基异丝氨酸侧链衍生物VI偶联从而形成XVa’，随后除去XVa’侧链的噁唑烷保护基从而得到卡巴他赛。
美国专利号为5,847,170描述的另一方法利用甲硫基甲基(MTM)醚，如图2所示。可以采用两种常用方法从醇制备MTM醚。一个方法包括用强碱使醇去质子化从而形成醇盐，随后利用甲硫基甲基卤化物进行醇盐的烷基化。仅当醇用强碱处理稳定时该方法是有用的。C7-OH未保护的10-DAB和它的某些衍生物在强碱存在时非常不稳定，一旦C7-OH未保护的10-DAB和它的某些衍生物与强碱接触，可以发生C7-OH的差向异构化。用于从醇合成MTM醚的另一方法利用Ac2O和DMSO。该方法的一缺点在于它还可以引起醇氧化为醛或酮。例如，当尝试合成10-DAB的10-二-O-MTM衍生物而不保护C13-OH时，C13-OH会不期望地氧化为其相应的酮。
美国专利号为5,962,705公开了一种10-DAB及其衍生物的双烷基化方法从而提供7,10-二-O-烷基衍生物，如图3所示。已经证明其为一步一锅反应，但是当在-30℃采用氢化钾时，才提供最佳的分离产率。从工业的观点来看，使用低反应温度比使用环境温度差。此外使用强碱可导致C7-OH手性中心的一些差向异构化及相关的产量损失。氢化钾是一种活性非常强的碱，必须多加谨慎处理。
因此，需要制备卡巴他赛及其关键中间体，7,10-二-O-甲基-10-DAB(XVa)的替代方法，该方法的合成步骤少，在C7-O甲醚形成步骤避免使用低温和强碱，如金属氢化物。该方法也可用于卡巴他赛类似物的制备，其中C7-O和C10-O官能团用其他烷基取代。
发明概要
本发明涉及制备7,10-二-O-甲基-10-DAB，卡巴他赛关键中间体(下式B)；卡巴他赛(下式C)；及其类似物的新方法。
Figure BDA0000498582760000031
在本发明的一个方面，卡巴他赛及其类似物的合成方法包括使用在C7-O和C10-O位具有1,3-二噻烷-2-基、或1,3-二硫戊环-2-基、或1,3-二硫戊环-4-烯-2-基、或1,3-苯并二硫戊环-2-基的10-DAB衍生物(图4)。可以在C13-O位官能化之前或之后进行C7-O和C10-O位的衍生化，为目标化合物提供灵活路线。
在本发明的另一方面，卡巴他赛及其类似物的合成方法包括使用在C7-O位具有1,3-二噻烷-2-基、或1,3-二硫戊环-2-基、或1,3-二硫戊环-4-烯-2-基、或1,3-苯并二硫戊环-2-基的10-DAB衍生物(图5)。
在本发明的另一方面，提供用于合成卡巴他赛的新化合物。
附图说明
图1示出美国专利号为5,847,170的实施例中使用的化学反应。
图2示出美国专利号为5,847,170的实施例中使用的化学反应。
图3示出美国专利号为5,962,705的实施例中使用的化学反应。
图4示出根据本发明方法A/A′合成卡巴他赛及其类似物的总合成方案的关键步骤。
图5示出根据本发明方法B/B′合成卡巴他赛及其类似物的总合成方案的关键步骤。
图6示出加氢脱硫反应的总方案。
图7示出用于将10-DAB转化为卡巴他赛的方法A的全部合成路线。
图8示出用于将10-DAB转化为卡巴他赛的方法B的全部合成路线。
图9示出用于将10-DAB通过XIV′转化为卡巴他赛的方法A′的全部合成路线。
图10示出用于将10-DAB通过XVI′转化为卡巴他赛的方法B′的全部合成路线。
图11示出用于将7,10-二-O-烷基-10-DAB(XV)转化为卡巴他赛的两种方法(A和B)之间的合成关系。
图12示出用于制备XIVa的合成方案。
图13示出用于从10-DAB制备XIVb的合成方案。
图14示出用于从XIVb′制备XIVb的合成方案。
图15示出用于制备XIVc的合成方案。
图16示出用于从XIVa制备XIVa′的合成方案。
图17示出用于从XX制备XIVa′的合成方案。
图18示出用于制备XIVb′的合成方案。
图19示出用于制备XIVc′的合成方案。
图20示出用于从XIVa制备XVa的合成方案。
图21示出用于从XIVb制备XVa的合成方案。
图22示出用于从XIVc制备XVa的合成方案。
图23示出用于从XIVa制备XVa′的合成方案。
图24示出用于从XIVa′制备XVa′的合成方案。
图25示出用于从XIVb′制备XVa′的合成方案。
图26示出用于从XIVc′制备XVa′的合成方案。
图27示出用于从XVa制备XVa′的合成方案。
图28示出卡巴他赛的合成。
图29示出XVIIa的合成。
图30示出XVIIIa的合成。
图31示出XIXa的合成。
图32示出XVIa的合成。
图33示出从XVIa合成XVa。
发明详述
I.概述
本发明提供一种新的方法，利用潜在/遮蔽的甲基合成卡巴他赛和XVa，卡巴他赛关键中间体。该方法还提供卡巴他赛类似物和用于合成卡巴他赛的新化合物。令人惊讶的是,与现有技术已知的方法相比，该方法采用更温和的条件提供卡巴他赛中间体。因此,本发明为具有重要医疗需求的化合物提供了一种改进的路线。此外,该路线可能获得具有有益治疗特性的其他化合物。
II.定义
如本文所用，术语“紫杉烷”指具有与二萜天然产物类似的结构骨架的化合物，也称为“紫杉烷类”，最初从紫杉树(紫杉属)中分离。通常紫杉烷类的特点是稠合6/8/6三环碳骨架，该类化合物包括天然产物和合成衍生物。紫杉烷类的例子包括，但不限于，紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛。
如本文所用，术语“二噻烷”是指含两个硫原子的六元杂环官能团。用于本发明的二噻烷可以是饱和或不饱和的。二噻烷衍生物包括二噻烷-2-基鎓盐。二噻烷可以被烷基或芳基取代，或被离去基团取代以便与合适亲核试剂反应。
如本文所用，术语“二硫戊环”是指包含两个硫原子的五元杂环官能团。用于本发明的二硫戊环可以是饱和或不饱和的。二硫戊环衍生物包括二硫戊环-2-基鎓盐和二硫鎓盐(dithiolium salt)。二硫戊环可以被烷基或芳基取代，或被离去基团取代以便与合适亲核试剂反应。
除非另有表述，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指直链或支链烃基。烷基取代基以及其他烃取代基可能在取代基中包含指示碳原子数量的数字标示(例如C1-C8意味着1-8个碳)，尽管这些标示可以省略。除非另有规定,本发明的烷基包含1到10个碳原子。例如,烷基可以包含1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、2-3、2-4、2-5、2-6、3-4、3-5、3-6、4-5、4-6或5-6个碳原子。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
如本文所用，术语“烯基”是指具有至少一个双键的或直链或支链烃。除非另有规定，本发明的烯基包含2-6个碳原子。烯基的例子包括但不限于：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、异戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,3-己二烯基、1,4-己二烯基、1,5-己二烯基、2,4-己二烯基、或1,3,5-己三烯基。
如本文所用，术语“炔基”是指具有至少一个三键的直链或支链烃。除非另有规定，本发明的炔基包含2-6个碳原子。炔基的例子包括但不限于：乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、异丁炔基、叔丁炔基、丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、异戊炔基、1,3-戊二炔基、1,4-戊二炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、1,3-己二炔基、1,4-己二炔基、1,5-己二炔基、2,4-己二炔基、或1,3,5-己三炔基。
如本文所用，术语“卤化”、“卤代”或“卤素”本身或作为其他取代基的部分是指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所用，术语“芳基”和“芳环”本身或作为其他取代基的部分是指多元未饱和的烃基，可以是单环、或稠合在一起或共价连接的多个环(至多三环)。芳基的非限制例子包括苯基、萘基和联苯基。
如本文所用，术语“芳烷基”指具有烷基部分和芳基部分的基团，其中烷基部分将芳基部分连接至连接点。烷基部分如上所定义，除了烷基部分至少是二价的从而将芳基部分连接至连接点。在一些实例中，可以缺少烷基部分。芳基部分如上所定义。芳烷基的例子包括，但不限于，苯甲基和苯乙基。
如本文所用，术语“烷氧基”本身或作为其他取代基的部分是指具有将烷基连接到连接点的氧原子的烷基。烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、2-丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。烷氧基可以进一步被本文描述的各种取代基取代。例如，烷氧基可以被卤素取代从而形成“卤素-烷氧”基。
如本文所用，术语“羟烷基”是指如上定义的烷基，其中至少一个氢原子被羟基取代。例如，羟烷基包括羟甲基、羟乙基(1-或2-)、羟丙基(1-、2-或3-)、羟丁基(1-、2-、3-或4-)、羟戊基(1-、2-、3-、4-或5-)、羟己基(1-、2-、3-、4-、5-或6-)、1,2-二羟乙基等。
如本文所用，术语“硫代”指含硫基团，其中硫原子为连接点。硫原子可以被其他基团取代，包括但不限于，如上所定义的烷基和芳基。术语“巯基”指具有-S-H结构的基团。
如本文所用，术语“酰基”本身或作为其他取代基的部分是指含有连接到羰基碳原子的如上定义的烷基的基团，羰基碳原子进一步为基团的连接点。
如本文所用，术语“甲酰基”本身或作为其他取代基的部分是指含有连接到羰基碳原子的氢原子的基团，羰基碳原子进一步为基团的连接点。
如本文所用，术语“芳酰基”本身或作为其他取代基的部分是指含有连接到羰基碳原子的如上定义的芳基的基团，羰基碳原子进一步为基团的连接点。芳酰基的例子包括但不限于，呋喃甲酰基(包含连接到羰基的呋喃基)和噻吩甲酰基(包含连接到羰基的噻吩基)。
如本文所用，术语“氨基甲酰基”是指含有连接到羰基碳原子的氨基的基团，羰基碳原子进一步为基团的连接点。氨基可以被其他取代基官能化。例如，烷基氨基甲酰基包含连接到氨基的烷基，而二烷基氨基甲酰基包含连接到氨基的两个烷基。
如本文所用，术语“加氢脱硫”是指去除含硫官能团，如二噻烷或二硫戊环，从而在含硫官能团所处位点提供饱和的碳中心。可以采用本领域已知的条件或任何其他合适的方式进行加氢脱硫。
如本文所用，术语“强碱”一般是指共轭酸的pKa约为或大于15的碱。强碱的例子包括但不限于，碱金属氢化物、碱金属醇盐、碱金属酰胺、烷基锂和氧化银。
如本文所用，术语“弱碱”一般是指共轭酸的pKa约为或低于12的碱。弱碱的例子包括但不限于，吡啶、吡啶衍生物、叔胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、饱和的杂环碱和芳香杂环碱。
如本文所用，术语“保护基”是指提供不起反应的官能团的化合物，但是也可去除从而将官能团恢复到原始状态。这种保护基对本领域技术人员来说是熟知的，包括《有机合成中的保护基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第4版(4th edition),T.W.Greene和P.G.M.Wuts,JW父子公司(John Wiley&Sons),纽约,2006中公开的化合物，通过引用全部并入本文。
如本文所用，术语“脱甲硅基试剂”是指适合从官能团去除甲硅烷基保护基的任何物质。脱甲硅基试剂的例子包括但不限于，四丁基氟化铵(TBAF)、氢氟酸、氟化铯、氟化钾、盐酸、甲苯磺酸、和三氟乙酸。
如本文所用，术语“酯化”是指醇或羧酸转化为酯。酯化可以包括将羧酸或醇转化为适合转化为酯产物的中间体化合物。可以在最终酯化步骤之前分离中间体化合物，或原位转化为酯产物而不作分离。
本发明的某些具体化合物包含碱性和酸性官能团，使得化合物可以转化为碱或酸加成盐。“药学上可接受的盐”包括采用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于本文描述化合物上发现的具体取代基。参见，例如，Berge,S.M.,等,“药学盐(Pharmaceutical Salts)”,Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19。
通过将盐和碱或酸接触及以常见方式分离母体化合物可以再生中性形式的化合物。虽然化合物的母体形式与各种盐形式在某些物理性能上不同，如在极性溶剂中的溶解度，但出于本发明的目的，这些盐等同于化合物的母体形式。
除了盐形式，本发明提供前药形式的化合物。本文描述的化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化从而提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可以在离体环境中通过化学或生物化学方法转化为本发明化合物。例如，当放置在含合适的酶或化学试剂的透皮片贮液囊中，前药可以缓慢转换为本发明化合物。
本发明的某些化合物可以存在非溶剂化形式和溶剂化形式，包括水合形式。一般来说，溶剂化形式相当于非溶剂化，包含在本发明范围内。本发明的某些化合物可以存在多晶形式或无定形形式。一般来说，所有物理形式对于本发明预期的应用来说是等价的，包含在本发明的范围内。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映体、几何异构体、结构异构体和独立的异构体(如单独的对映体)都包含在本发明的范围内。本发明的化合物也可能在构成该化合物的一个或多个原子处包含非自然比例的原子同位素。例如，可能用放射性同位素，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)对这些化合物作放射性标记。不管是否为放射性，本发明化合物的所有同位素变体均包含在本发明的范围内。
具体实施方式
本发明提供对卡巴他赛和其类似物的制备非常有用的关键中间体XVa和它的7,10-二-O-烷基类似物XV的制备方法。本发明还提供对卡巴他赛和其类似物的制备有用的关键中间体XVa和它的7,10-二-O-烷基类似物XV′的制备方法。
在一些实施方式中，在C7-O和C10-O均具有1,3-二噻烷-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二硫戊环-4-烯-2-基、或1,3-苯并二硫戊环-2-基的10-DAB衍生物XIV或XIV′用于合成卡巴他赛或类似物(图4)。
在一些实施方式中，在C7-O具有1,3-二噻烷-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二硫戊环-4-烯-2-基、或1,3-苯并二硫戊环-2-基的10-DAB衍生物XVI或XVI′用于合成卡巴他赛或类似物(图5)。
1,3-二噻烷是含有可被单一碳原子取代的两个硫原子的六元环部分。1,3-二硫戊环是含有可被单一碳原子取代的两个硫原子的五元环部分。这些结构部分可能具有不饱和碳碳双键，如1,3-苯并二硫戊环中发现的。用于本发明的二噻烷和二硫戊环总结如下。这些含硫的部分起到潜在烷基，包括甲基的作用。也就是，在加氢脱硫后，它们转化为烷基，包括甲基。可以使用雷尼镍(Raney-Ni或Ra-Ni)或相关镍基催化剂(包括硼化镍“Ni2B”)和称为NiCRA的Ni0-复合物(Tetrahedron Lett.,1988,29,2963)进行加氢脱硫。通过在弱碱存在下将10-DAB或其衍生物与1,3-二噻烷衍生物和1,3-二硫戊环衍生物，如1,3-二噻烷-2基鎓盐(AI)、1,3-二硫戊环-2-基鎓盐(BI)、3-二硫鎓盐(CI)或1,3-苯并二硫鎓盐(DI)接触，或与在C2位具有离去基团X的1,3-二噻烷衍生物(AII)或1,3-二硫戊环衍生物(BII)/(CII)/(DII)接触来制备在C7-O和C10-O中之一或两者上具有1,3-二噻烷-2-基(A)、1,3-二硫戊环-2-基(B)、1,3-二硫戊环-4-烯-2-基(C)、或1,3-苯并二硫戊环-2-基(D)的10-DAB衍生物。在本发明一些实施方式中，1,3-二噻烷-2-基鎓盐(AI)、1,3-二硫戊环-2-基鎓盐(BI)和1,3-苯并二硫鎓盐(DI)为1,3-二噻烷-2-基鎓三氟乙酸盐(AIa)、1,3-二硫戊环-2-基鎓三氟乙酸盐(BIa)和1,3-苯并二硫鎓四氟硼酸盐(DIa)。可以通过1,3-二噻烷和1,3-二硫戊环的单氧化随后用盐形成试剂，如现有技术(例如，参见Tetrahedron,1994,50,3721-3742和J.Chem.Research(S),1995,204-205)报导的三氟乙酸酐处理来制备1,3-二噻烷-2基鎓盐(AI)和1,3-二硫戊环-2-基鎓盐(BI)。1,3-苯并二硫鎓四氟硼酸盐是市售化合物。弱碱包括吡啶、吡啶衍生物、咪唑、咪唑衍生物和胺，包括叔胺，如Et3N和二异丙基乙胺。1,3-二噻烷-2基鎓、1,3-二硫戊环-2-基鎓、1,3-苯并二硫鎓盐和1,3-二硫鎓阳离子的抗衡阴离子包括但不限于，BF4、OCOCF3和Cl。1,3-二噻烷和1,3-二硫戊环部分的C2位可以被或H、或直链或支链的C1-C5烷基链R取代。合适的离去基团X包括，但不限于，卤化物基团、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、间硝基苯磺酸酯基(nosylates)等。
Figure BDA0000498582760000091
1,3-二硫戊环和1,3-二噻烷可以加氢脱硫从而提供烷烃(图6)。可以使用非均相雷尼镍在有或没有氢气气氛下实施加氢脱硫，但其他形式的镍和其他过渡金属可代替使用(例如，参见Synthesis,1990,89-103；Tetrahedron Letters,1988,29,2963-2966)。任选的加氢脱硫试剂包括氢化三烷基锡(如Bu3SnH)、氢化三烷基锗(如Bu3GeH)(利用自由基引发剂如2,2′-偶氮二(2-甲基丙腈)(AIBN)、三乙基硼烷或其他)以及[NiCl2]6H2O，在有氢、NaBH4或其他还原剂存在下。
在一些实施方式中，提供用于制备7,10-二-O-烷基紫杉烷衍生物的方法，其中1,3-二硫戊环-2-基衍生物或1,3-二噻烷-2-基衍生物用作合成中间体。在一些实施方式中，1,3-二硫戊环衍生物或1,3-二噻烷衍生物选自：
Figure BDA0000498582760000101
该方法包括：
a)将式(II)所示10-脱乙酰巴卡亭III与1,3-二硫戊环衍生物或1,3-二噻烷衍生物接触，从而获得式(V)化合物；和
Figure BDA0000498582760000111
b)将所述式(V)化合物转化为式(I)化合物，
各R1和R2可以相同或不同，为直链或支链C1-C6烷基链；
各R4和R5可以相同或不同，为1,3-二噻烷-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二硫戊环-4-烯-2-基、或1,3-苯并二硫戊环-2-基；和
G为H。
在一些实施方式中，在弱碱存在下采用如上所述的1,3-二硫戊环衍生物或1,3-二噻烷衍生物处理10-脱乙酰基巴卡亭III。在一些实施方式中，弱碱是吡啶、叔胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、饱和的杂环碱、吡啶衍生物或芳香杂环碱。
在还有的另一方面，本发明提供用于制备式(I)化合物的方法：
Figure BDA0000498582760000112
该方法包括：
a)将式(II)所示10-脱乙酰巴卡亭III与(R”)3SiY(IVX)化合物接触，从而获得式(VIII)化合物；和
Figure BDA0000498582760000113
b)在强碱存在下，将式(VIII)化合物与烷基卤化物、二烷基硫酸酯、三烷基氧鎓盐或烷基磺酸酯接触，从而获得式(IX)化合物；
Figure BDA0000498582760000114
c)将式(IX)化合物与脱甲硅基试剂接触，从而获得式(X)化合物；
Figure BDA0000498582760000121
d)将式(X)化合物与二噻烷衍生物或二硫戊环衍生物接触，从而获得式(VII)化合物
Figure BDA0000498582760000122
和
e)将式(VII)化合物转化为式(I)化合物，
其中，各R1和R2可以相同或不同，为直链或支链C1-C6烷基链；
R5为1,3-二噻烷-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二硫戊环-4-烯-2-基、或1,3-苯并二硫戊环-2-基；
R”独立地为直链或支链C1-C6或C6-C10芳基；
G为H；和
Y为卤素。
在一些实施方式中，采用选自(i)雷尼镍、(ii)[NiCl2]6H2O(NaBH4存在下)和(iii)过渡金属的加氢脱硫试剂将中间体转化为式(I)化合物。在一些实施方式中，加氢脱硫反应在还原剂存在下或在氢源存在下进行。在一些实施方式中，加氢脱硫试剂为雷尼镍，加氢脱硫反应在氢源存在下进行。
在本发明还有的另一方面，本发明提供一种用于制备式(XIII)化合物的方法，
Figure BDA0000498582760000123
式中，G’为式(IV’)所示侧链，
Figure BDA0000498582760000124
所述方法包括将式(VA)化合物转化为式(XIII)化合物，其中G’为式(IV)所示侧链，
Figure BDA0000498582760000131
其中，各R1和R2可以相同或不同，为支链或直链C1-C6烷基；
各R4和R5可以相同或不同，为1,3-二噻烷-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二硫戊环-4-烯-2-基、或1,3-苯并二硫戊环(benzodithiol)-2-基；
Ra为支链或直链C1-C8烷基；支链或直链C2-C8烯基；支链或直链C2-C8炔基；或苯基或萘基，任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰胺基、芳香酰胺基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基；
Rc为噻吩甲酰基；呋喃甲酰基；或任选地被独立地选自下组的一个或多个取代基取代的苯甲酰基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和三氟甲基；或
Rc为R3-O-CO-，其中，
R3为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6环烷基、或C4-C6环烯基；其中每个任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：氰基、羧基、C1-C4烷氧羰基、和任选地被卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一个或多个取代的苯基；或
R3为苯基或萘基，每一个任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素和C1-C4烷基；或
R3为5元杂芳基；
Rd和Re独立地选自：氢、烷基、芳基、卤素、烷氧基、芳烷基、卤代烷基和卤代芳基；或者Rd和Re共同形成4-7元环。
在一些实施方式中，中间体(VA)转化为式(XIII)化合物包括在一个反应步骤或在分开的反应步骤中进行加氢脱硫和侧链保护基的脱保护。
在一些实施方案中，制备式(VA)化合物是通过将式(III)化合物与1,3-二硫戊环衍生物或1,3-二噻烷衍生物接触，从而获得通式(VA)化合物，其中G’是式(IV)所示侧链，
Figure BDA0000498582760000141
在一些实施方式中，制备式(VA)化合物是通过用式(VI)化合物酯化式(V)化合物，从而获得通式(VA)化合物，其中G为H，
Figure BDA0000498582760000142
其中，各R4和R5可以相同或不同，为1,3-二噻烷-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二硫戊环-4-烯-2-基、或1,3-苯并二硫戊环(benzodithiol)-2-基；和
Ra、Rc、Rd和Re如上所定义。
在还有的另一方面，本发明提供用于制备式(XIII)化合物的方法
其中G’为通式(IV’)所示侧链，
Figure BDA0000498582760000144
所述方法包括
a)采用式(VI)化合物酯化式(IX)化合物，从而获得式(IXA)化合物，
Figure BDA0000498582760000145
其中，G为通式(IV)所示侧链，
Figure BDA0000498582760000151
b)将式(IXA)化合物转化为式(XA)化合物；
c)通过采用1,3-二硫戊环衍生物或1,3-二噻烷衍生物处理，将通式(XA)化合物转化为
通式(XIIA)化合物；和
Figure BDA0000498582760000153
d)转化式(XIIA)化合物，从而获得式(XIII)化合物，
其中，各R1和R2可以相同或不同，为直链或支链C1-C6烷基链；
R5为1,3-二噻烷-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二硫戊环-4-烯-2-基、或1,3-苯并二硫戊环(benzodithiol)-2-基；
R”为直链或支链C1-C6烷基链，或C6-C10芳环；和
Ra、Rc、Rd和Re如上所定义。
在一些实施方式中，中间体(XIIA)转化为式(XIII)化合物包括在一个反应步骤或在分开的反应步骤中进行加氢脱硫和侧链保护基的去保护。
在以上描述的任一方法的某些实施方式中，如果使用，用于C10-O烷基化的强碱为碱金属氢化物、碱金属醇盐、氧化银、碱金属酰胺和叔丁氧基碱金属的混合物、或烷基锂和叔丁氧基碱金属的混合物。
在以上描述的任一方法的某些实施方式中，各R1和R2可以相同或不同，为直链或支链C1-C3烷基链。在以上描述的任一方法的某些实施方式中，各R1和R2为甲基。在以上描述的任一方法的某些实施方式中，如果被合成，式(I)化合物可以进一步转化为卡巴他赛，前提是各R1和R2为甲基。在以上描述的任一方法的某些实施方式中，如果Ra存在，其为苯基；如果Rc存在，其为叔丁氧羰基(BOC)；如果Rd存在，其为H；如果Re存在，其为4-甲氧基苯基。
某些实施方式提供一个或多个以下化合物：
Figure BDA0000498582760000161
卡巴他赛的合成路线分为两组。一组包括方法A(图7)和方法B(图8)，其中在没有C13-O保护的3-苯基异丝氨酰基侧链(即，(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酰基)的存在下进行加氢脱硫。另一组包括方法A′(图9)和方法B′(图10)，其中在有C13-O保护的3-苯基异丝氨酰基侧链存在下进行加氢脱硫。
方法A和方法B利用10-DAB作为原料，从而通过具有1,3-二噻烷-2-基、1,3-二硫戊环-2-基中之一或两者的10-DAB的衍生物提供7,10-二-O-烷基-10-DAB。例如，方法A包括将10-DAB转化为1,3-二噻烷-2-基或1,3-二硫戊环-2-基衍生物XIVa、XIVb或XIVc，它们可以作加氢脱硫从而提供7,10-二-O-甲基-10-DAB(XVa)，它可以进一步转化为卡巴他赛(图7)。类似地，方法B包括将10-DAB转化为XVIIa，然后将它转化为XVIIIa，再转化为XIXa(图8)。XIXa与1,3-二硫戊环衍生物或1,3-二噻烷衍生物的反应提供1,3-二硫戊环-2-基衍生物或1,3-二噻烷-2-基衍生物XVIa、XVIb或XVIc，它们通过加氢脱硫转化为XVa。如方法A中，XVa转化为卡巴他赛。
在方法A′和方法B′中，在加氢脱硫步骤前，C13-O侧链已经连接到10-DAB骨架。在方法A′(图9)中，例如，如方法A中那样，10-DAB转化为1,3-二噻烷-2-基或1,3-二硫戊环-2-基衍生物XIVa、XIVb或XIVc。但是，在加氢脱硫之前，引入侧链(即，(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酰基)从而提供1,3-二噻烷-2-基或1,3-二硫戊环-2-基衍生物XIVa′、XIVb′或XIVc′。这些化合物直接加氢脱硫从而提供可以转化为卡巴他赛的XVa′。或者，根据现有技术(US5,847,170/WO199533737A1)已知的方法，通过将10-DAB转化为XX制备1,3-二噻烷-2-基或1,3-二硫戊环-2-基衍生物XIVa′、XIVb′或XIVc′。在方法B′(图10)中，例如，10-DAB转化为XVIIa，然后转化为XVIIIa。引入侧链(即，(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酰基)从而提供XVIIIa′，它转化为XIXa′，然后转化为1,3-二噻烷-2-基或1,3-二硫戊环-2-基衍生物XIVa′、XIVb′或XIVc′，这些化合物直接加氢脱硫从而提供可以转化为卡巴他赛的XVa′。
方法A
在一步一锅反应中，在弱碱存在下，通过与1,3-二噻烷-2-基鎓盐(AI)、1,3-二硫戊环-2-基鎓盐(BI)、1,3-二硫鎓盐(CI)、1,3-苯并二硫鎓盐(DI)或与C2位置具有离去基团X的1,3-二噻烷衍生物(AII)或1,3-二硫戊环衍生物(BII)/(CII)/(DII)反应，10-DAB的C7-OH和C10-OH转化为它们的1,3-二硫戊环或1,3-二噻烷衍生物XIV。接着采用雷尼镍，优选但非必须在氢气气氛下，或采用其他加氢脱硫试剂处理XIV从而得到期望的7,10-二-O-烷基-10-DAB(XV)。在一些实施方式中，氢化三烷基锡如Bu3SnH或氢化三烷基锗如Bu3GeH可以同自由基引发剂如2,2′-偶氮二(2-甲基丙腈)(AIBN)、三甲基硼烷等用作加氢脱硫试剂。在一些实施方式中，在NaBH4存在下的[NiCl2]6H2O，任选在包括氢化物在内的还原剂存在下或在氢气存在下，可以用作加氢脱硫试剂。但用于将XIV转化为XV的其他试剂是本领域已知的(参见,Larock,RC.综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations).Weinheim:Wiley-VCH,1999)。然后利用已知的条件，将XV与VI侧链羧酸偶联从而提供相应的酯产物XV′。用于成酯的偶联剂包括但不限于，碳二亚胺、羰基二咪唑(Arrieta,A.等.Synth Comm.1983,13,471)。利用现有技术已知的条件从XV′的侧链脱去噁唑烷保护基提供卡巴他赛或卡巴他赛类似物(参见图11中方法A的完整合成路线)。
与其他已知的方法相比，方法A为合成卡巴他赛和其类似物提供优势。例如，美国5,962,705的方法(图3)需要使用强碱，如KH，其可导致不期望的7-差向异构体的形成。在另一方面，由于在C7-O和C10-O官能化步骤使用弱碱，本发明的方法A在10-DAB双烷基化过程中避免C7-O位置的差向异构化。本发明的弱碱不足够强，从而对10-DAB或其衍生物的羟基实质性去质子化。此外，使用KH的美国5,962,705的方法在试剂和基材(例如10-DAB)混合期间需要-30℃低温，而本发明相同步骤不需要冷却可以在室温(约20-30℃)下进行。对于生产规模化来说，使用低反应温度也是不利的。例如，在本发明的优选实施方式中，在室温、在无水二氯甲烷中通过采用在弱碱吡啶存在下的1,3-苯并二硫鎓四氟硼酸盐处理，在一个合成步骤中直接官能化10-DAB。经随后的水性再处理和纯化，分离得到固体Xva，产率为75％。
此外，与US5,847,170(图1)描述的分步烷基化方法相比，方法A完全避免在10-DAB骨架上使用保护基(即C7-O和C13-O羟基)，避免使用能够引起C7-OH羟基差向异构化的强碱。因此，方法A比图1所示的方法少两个合成步骤。
方法A的另一优点在于10-DAB与弱碱和1,3-二噻烷、1,3-二硫戊环或1,3-二硫鎓盐衍生物接触后，C13-OH基团不会发生氧化。相反，由于使用Ac2O/DMSO在C7-O和C10-O连接甲基硫甲基(MTM)醚基，US5,847,170描述的方法导致C13-OH氧化为相应的酮。事实上，发明人惊讶地发现通过合成1,3-二硫戊环-2-基或1,3-二噻烷-2-基衍生物代替甲基硫甲基醚基可以不用保护基而避免C13-OH不期望的氧化。否则，为避免不期望的氧化，C13-OH必须被保护或被保护的侧链阻隔。方法A完全避免在10-DAB骨架上使用保护基。
在本发明方法A的优选实施方式(图7)中，在一步反应中形成10-DAB的1,3-二硫戊环XIVa衍生物(收率良好，约75％)，然后通过它的加氢脱硫将其用于合成卡巴他赛从而提供XVa(收率良好，HPLC分析大约60％)，优选不分离而用于下步反应(与VIa耦合)从而提供XVa′，然后脱保护从而提供卡巴他赛。XIVa的合成步骤包括在室温、有机溶剂中、弱碱存在下，市售1,3-苯并二硫鎓四氟硼酸盐与10-DAB在一个合成步骤中反应。对于10-DAB，优选采用约3摩尔当量1,3-苯并二硫鎓四氟硼酸盐。如果使用太少1,3-苯并二硫鎓四氟硼酸盐，反应不完全，若使用太多，形成副产物。该合成步骤有用的溶剂包括氯化溶剂，如二氯甲烷(DCM)，和非氯化溶剂，包括THF、乙腈、丙酮和吡啶，或它们的混合物。使用二氯甲烷可对反应速率特别有利。其他溶剂也可以用于本发明的方法。优选的温度包括10℃到35℃的温度范围，如室温。弱碱包括含氮碱，如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。优选反应在无水分条件下进行。水性后处理后，可以通过已知的方法，如重结晶或色谱法分离和纯化产物混合物(收率良好，约75％分离收率)。或者，材料可以不经纯化用于下一步骤。
XIVa的加氢脱硫优选在含镍试剂，如雷尼镍存在下，在氢气加压气氛下、在有机溶剂中，在室温或以上进行。优选当使用雷尼镍时，通过采用NaOH蒸煮50/50铝-镍合金随后中和及洗涤以充分活化来新近制作试剂(有机合成(Organic Syntheses),Coll.1955,3,176；有机合成(Organic Syntheses),Coll.1949,9,24)。如果雷尼镍未充分活化，加氢脱硫反应可以缓慢和/或在反应完成前终止，或可能根本不工作。加氢脱硫可以在以下溶剂范围内进行，包括乙醇(EtOH)、正丁醇(n-BuOH)、乙二醇、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、乙腈(MeCN)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)或它们的混合物。发现在XIVa加氢脱硫中DMF是特别有用的。
尽管加氢脱硫反应可以在无氢气下或在大气压力的氢气存在下进行，但优选在加压氢气气氛下进行反应。在一些实施方式中，在从约20psi到约200psi的加压氢气气氛下进行加氢脱硫。在一些实施方式中，在从约50psi到约160psi或更高的加压氢气气氛下进行加氢脱硫。压力较低，反应可能较慢。优选在室温或更高的温度下进行XIVa的加氢脱硫。在一些实施方式中，在从约20℃到约70℃进行加氢脱硫。在一些实施方式中，在从约50℃进行加氢脱硫。高于室温的温度可导致XIVa更快地转化为Xva。通过HPLC分析对加氢脱硫作反应监控表明使用优选的反应条件，反应干净快速。当使用新制备的活化雷尼镍时，反应在几个小时内完成。采用HPLC分析测定到主要反应产物XVa形成，收率约60％。形成较少量的10-脱氧衍生物。
不分离和纯化XVa在后续步骤使用加氢脱硫产物混合物可以导致降低的产率损失。也就是说，从效率的观点，分离和纯化Xva是次优选的。例如，在HPLC分析判断加氢脱硫反应完成后，通过惰性固体助滤剂，如硅藻土垫直接过滤产物混合物并用有机溶剂如乙酸乙酯洗涤。加入能通过共沸蒸馏去除水的溶剂，如2-甲基四氢呋喃或甲苯，蒸馏混合物以去除水分。用下步所需溶剂稀释后，可以使用已知的方法直接进行由此获得的粗XVa与VIa的偶联。然后脱去产物XVa′侧链上的保护基，使用已知的方法，得到卡巴他赛。
方法A′
本发明还提供方法A′(图4)，与方法A类似，关键的区别在于在对连接到XIV′的C7-O和C10-O的1,3-二硫戊环-2基作加氢脱硫之前，C13-O的经保护侧链已经连接到10-DAB骨架。可以由10-DAB制备XIVa相同的方式，由本文描述的XIVa、XIVb或XIVc，或由XX(使用由美国专利号5,847,170和WO1995/33737描述的方法制备)制备1,3-二噻烷和1,3-二硫戊环中间体衍生物XIVa′、XIVb′或XIVc′(图9)。也就是说，由原料10-DAB开始，1,3-二硫戊环-2-基或1,3-二噻烷-2-基部分基团和侧链的连接顺序是可互换的，从而提供关键中间体XIV′(即10-DAB到XX然后到XIV′，或10-DAB到XIV然后到XIV′)。
例如，根据已知的方法，通过与VIa和偶联剂，如二环己基碳二亚胺(DCC)偶联，以高收率(96％)由XIVa制备XIVa′。
或者，在弱碱存在下，在有机溶剂中于室温采用过量摩尔的1,3-苯并二硫鎓四氟硼酸盐(DIa)、1,3-二硫戊环-2-基鎓三氟乙酸盐(BIa)或1,3-二噻烷-2-基鎓三氟乙酸盐(AIa)处理XX在一个合成步骤提供XIVa′、XIVb′或XIVc′。在优选的实施方式中，用于该合成步骤的溶剂包括氯化溶剂，如二氯甲烷(DCM)，和非氯化溶剂包括THF、乙腈、丙酮和吡啶，或它们的混合物。优选的温度包括10℃到35℃的温度范围，如室温。弱碱包括含氮碱，如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺。优选反应在无水分条件下进行。例如，在THF溶剂中，在2,6-二甲基吡啶存在下于室温采用过量摩尔的1,3-二硫戊环-2-基鎓三氟乙酸盐(BIa)处理XX，随后进行水性后处理和纯化得到XIVb′(90％收率)。本领域技术人员将知晓1,3-苯并二硫鎓、1,3-二硫鎓和1,3-二噻烷-2-基鎓盐是较具反应活性的化合物，易于经历自动分解以及在水分和其他杂质存在下分解，通过筛选反应溶剂、反应温度、溶质浓度、盐的阳离子抗衡离子和反应碱，可为具体的各应用选择最适条件。
XIV′可以在一步中转化为卡巴他赛，或通过XVa′在两步中转化。XIV′的加氢脱硫与方法A的XIV的加氢脱硫相似，优选在含镍试剂如雷尼镍存在下在氢气加压气氛下在有机溶剂中于室温下进行。优选当使用雷尼镍时，新近制作试剂以充分活化。加氢脱硫可以在以下溶剂范围内进行，包括乙醇(EtOH)、正丁醇(n-BuOH)、乙二醇、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、乙腈(MeCN)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)或它们的混合物。发现在XIV′加氢脱硫中DMF是特别有用的。尽管加氢脱硫可以在无氢气下或在大气压力的氢气存在下进行，但优选在加压氢气气氛下进行反应、优选在50psi到160psi或更高气氛下。XIV′的加氢脱硫反应优选在室温或更高，优选在约50℃进行。高于室温的温度可导致XIV′更快地转化为XVa′。通过HPLC分析对加氢脱硫步骤的反应监控表明主要反应产物是XVa′，HPLC分析测定收率为50-60％，和一些较少量的10-脱氧衍生物。例如，在雷尼镍悬浮物存在下，在160psi氢气压力下，在50℃，在DMF中的XIVa′加氢脱硫提供59％分析收率的XVa′。纯化的XVa′被分离，收率为51％。
在一些实例中，XIVa′加氢脱硫反应的HPLC分析表明形成XVa′，连同少量的一些卡巴他赛。这是因为通过氢解作用去除侧链的对甲氧亚苄基保护基。本领域技术人员将认识到通过适当优化1,3-二硫戊环-2-基和1,3-二噻烷-2-基衍生物XIV′加氢脱硫反应，卡巴他赛可以作为主要产物获得。因此，方法A′的一优点在于XIV′的侧链保护基和1,3-二硫戊环-2-基或1,3-二噻烷-2-基基团两者都可以在一步一锅反应中去除，从而提供卡巴他赛或其类似物。
方法B
本发明的另一方面，可以使用方法B制备卡巴他赛。在方法B(图11)中，10-DAB的C7-OH选择性被甲硅烷基化(例如，SiR3＝SiEt3；TES(三乙基硅烷基))从而提供XVII。在一些实施方式中，可以采用现有技术(Greene和Wuts,有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis).New York:John Wiley&Sons,Inc.,1999)已知的其他策略选择性保护C7-OH基团。在一些实施方式中，在至多0℃，优选在至多-10℃下选择性保护C7-OH，而C10-OH和C13-OH没有实质性的同时保护。随后采用强碱(如LiHMDS)和卤代烷或其他烷基化试剂，如二烷基硫酸酯、三烷基氧鎓盐或烷基磺酸酯在C10-OH烷基化XVII，以提供XVIII。在该反应中，强碱的使用是适用的，因为C7-OH被保护为硅醚。随后C7-O甲硅烷基脱保护得到XIX，然后与1,3-二噻烷-2-基鎓盐(AI)、或1,3-二硫戊环-2-基鎓盐(BI)、或1,3-二硫鎓盐(CI),、或1,3-苯并二硫鎓盐(DI)、或与1,3-二噻烷衍生物(AII)或1,3-二硫戊环衍生物(BII)/(CII)/(DII)在弱碱存在下反应提供7-O-(1,3-二硫戊环-2-基)或7-O-(1,3-二噻烷-2-基)衍生物XVI，加氢脱硫后提供XV，如方法A中所描述。然后，关键中间体XV转化为卡巴他赛或其类似物，如方法A所述。在优选的实施方式中，方法B包括10-DAB转化为XVIIa，再转化为XIXa、再转化为XVIa、再转化为XVIb或XVIc、再转化为Xva、再转化为XVa′、再转化为卡巴他赛(图8)。在更优选实施方式中，XVIa优于XVIb和XVIc。
方法B的一个优点在于它不需要在C13-O保护。因此，与US5,847,170相比，它更原子经济。此外，因在无强碱的中性条件下合成XVI，方法B可以阻止C7-OH差向异构化。
方法B′
方法B′是方法B的改变形式(图5)。在方法B′(图10)的优选实施方式中，10-DAB转化为XVIIa然后转化为XVIIIa。连接侧链(即，(2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酰基)从而提供XVIIIa′，再转化为XIXa′，然后为1,3-二噻烷-2-基或1,3-二硫戊环-2-基衍生物XVIa′、XVIb′或XVIc′，这些化合物直接加氢脱硫从而提供XVa′。如方法A、方法A′和方法B那样，该方法的XVa′可以转化为卡巴他赛。与方法A′一样，方法B′的一优点在于侧链保护基和1,3-二硫戊环-2-基或1,3-二噻烷-2-基基团两者都可以在一步一锅反应中通过加氢脱硫和缩醛氢解作用去除。即，在合适的条件下，XVI′可以在一步中转化为卡巴他赛。
本发明的特征在于新的具体分子XIVa、XIVb、XIVc、XIVa′、XIVb′、XIVc′、XVIa。还有的其他特征和优点在于在合成10-DAB的甲基化衍生物，包括卡巴他赛中使用1,3-二噻烷-2-基和1,3-二硫戊环-2-基部分作为潜在的甲基。
I.实施例
提供以下实施例进一步阐述，但不限制本发明。
以上说明书和以下实施例中使用的符号、规定和缩写与当代科学文献，例如，JOC-the Journal of Organic Chemistry，使用的那些一致。
t-Bu-叔丁基
Me-甲基
Et-乙基
Pr-丙基
Ph–苯基(C6H5)
Et2O-乙醚
g-克
mg-毫克
L-升
mL-微升
m.p.-熔点
TBS-叔丁基二甲基硅烷基
TBSCl-叔丁基二甲基氯硅烷
M-摩尔浓度
N-当量浓度
NMR-核磁共振
MHz-兆赫
mol-摩尔
mmol-毫摩尔
min-分钟
h-小时
TLC-薄层色谱
TES-三乙基硅烷基
TESCl-三乙基氯硅烷
TBAF-四丁基氟化铵
Rf-保留时间
雷尼镍-由Ni/Ala合金制备的镍基催化剂
MeOH-甲醇
2-Me-THF-2-甲基四氢呋喃
MTBE-甲基叔丁醚
LiHMDS-双(三甲基硅烷基)酰胺锂
PrOH-异丙醇
PhMe-甲苯
Pd/C-钯碳
brine-饱和的氯化钠水溶液
AcOH-乙酸
atm-大气压
TFA-三氟乙酸
THF-四氢呋喃
NMP-N-甲基吡咯烷酮
DMSO-二甲基亚砜
EtOAc-乙酸乙酯
DCC-二环己基碳二亚胺
DCM-二氯甲烷
DCE-二氯乙烷
DMAP-N,N-二甲基-4-氨基吡啶
DMF-N,N-二甲基甲酰胺
atm-大气压
HPLC-高效液相色谱
HRMS-高分辨质谱
Psi-每平方英寸磅数
10-DAB-10-脱乙酰巴卡亭III
v/v-体积比体积
实施例110-DAB的二硫戊环和二噻烷衍生物的制备
7,10-二-O-1,3-苯并二硫戊环-2-基-10-DAB(XIVa)的制备
如图12所示制备XIVa。在室温，将1,3-苯并二硫鎓四氟硼酸盐(11.4克，47.5毫摩尔)和无水吡啶(7.7毫升，94.8毫摩尔；水含量≤35ppm(卡尔费休(KarlFischer)分析))加入到10-DAB(8.6克，15.8毫摩尔)的无水DCM(86毫升；水含量≤35ppm(卡尔费休分析))悬浮液中。得到的混合物在室温搅拌21小时。反应完成(HPLC面积％：10-DAB为≤0.5％)后，加入三乙胺(5.5毫升，39.5毫摩尔)，在室温额外搅拌得到的溶液15分钟。采用1MHCl(各86毫升)洗涤反应混合物两次，然后用NaHCO3(86毫升)，用MgSO4干燥，经过滤和减压(200-300托)浓缩，直到体积达到初始量(54毫升)的约4倍体积。用H2O(86毫升)洗涤混合物，减压(200-300托)浓缩。在硅胶柱上层析分离残留物，采用正庚烷/EtOAc(1.5:1)洗脱，从而提供XIVa(10.4克，75％)。
Rf＝0.65(TLC，洗脱液：EtOAc/正庚烷(2/1,v/v).m.p.165-170℃；IR(KBr)3534,3058,2946,1717cm-1；[α]21 D＝-91(c＝0.5；甲醇)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.61-7.58(m,lH),7.48-7.46(m,2H),7.41-7.40(m,6H),7.15-7.13(m,4H),6.61(s,1H),6.27(s,1H),5.56(d,J＝7.2Hz,1H),5.42(s,1H),4.90(d,J＝8.0Hz,1H),4.80(m,1H),4.50(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),4.29(d,J＝8.4,1H),4.13(d,J＝8.4,1H),3.86(d,J＝6.8Hz,1H),2.66(m,1H),2.28(s,3H),2.25(m,2H),2.21(s,3H),1.71(s,3H),1.09(s,3H),0.96(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ203.9,170.7,167.0,142.6,136.6,135.6,135.1,134.7,133.6,133.1,130.1,129.3,128.6,126.0,125.9,125.3,125.1,122.6,122.6,122.3,89.7,88.2,83.6,80.7,80.3,78.7,77.1,76.5,74.3,68.0,57.0,47.6,42.7,38.3,33.3,26.7,22.7,19.9,15.3,10.8；HRMS计算C43H44O10S4为848.1817，
实测：848.1786。
1,3-二硫戊环-2-基鎓三氟醋酸盐(BIa)的制备
在0℃，在搅拌的1,3-二硫戊环(4.8克，45毫摩尔)甲醇(225毫升)溶液中，滴加高碘酸钠(9.6克，45毫摩尔)水(70毫升)溶液。搅拌过夜后，通过过滤去除沉淀的固体，
蒸发滤液。残留物溶解于二氯甲烷，MgSO4干燥，溶剂蒸发至干燥。在硅胶上柱层析纯化产物，采用2:1EtOAc/正庚烷洗脱从而获得1,3-二硫戊环-1-氧化物(4克)，收率为73％。采用三氟乙酸酐(3.2毫升,23毫摩尔)处理上述制备的1,3-二硫戊环-1-氧化物(2.8克，23毫摩尔)的THF(40毫升)溶液，提供1,3-二硫戊环-2-基鎓三氟乙酸盐(BIa)(23毫摩尔)。
7,10-二-O-1,3-二噻烷-2-基-10-DAB(XIVb)的制备
如图13所示制备XIVb。在10-DAB(100毫克，0.18毫摩尔)的无水DCM(2毫升)悬浮液中添加1,3-二硫戊环-2-基鎓三氟乙酸盐(BIa)(128毫克，0.55毫摩尔)和无水吡啶(150微升，1.8毫摩尔)。得到的混合物在室温下搅拌。反应完成后，加入三乙胺(204微升，1.8毫摩尔)，额外搅拌得到的溶液15分钟。采用1M盐酸、然后用水洗涤反应混合物，MgSO4干燥，经过滤和减压浓缩。在硅胶柱上层析残留物，用THF/正庚烷(1:4)洗脱从而提供XIVb白色固体。
Rf＝0.7(TLC，洗脱液:EtOAc/正庚烷(3/1,v/v).m.p.189-194℃；[α]20 D＝-9.0(c＝1.0；甲醇)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(d,J＝7.6Hz,2H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H)(m,lH),7.56(t,J＝7.6Hz,2H),6.46(s,1H),6.19(s,1H),5.40(s,1H),5.39(m,1H),5.35(d,J＝4.4Hz,lH),4.94(d,J＝9.2Hz,lH),4.68(m,1H),4.48(s,1H),4.09(m,1H),4.04(s,2H),3.75(d,J＝6.8Hz,lH),3.40–3.20(m,8H),2.87(m,1H),2.20(m,2H),2.08(s,3H),1.54(m,1H),1.54(s,3H),0.95(s,3H),0.93(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ203.9,169.7,165.2,146.1,133.2,130.6,130.1,129.5,128.7,89.3,89.2,82.7,81.0,79.8,76.7,75.8,75.3,74.3,66.0,56.5,46.6,42.4,39.0,38.2,37.9,37.8,32.0,26.4,22.3,20.2,15.2,10.5；HRMS计算C35H44O10S4为752.1817，实测为752.1763。
XIVb的制备
如图14所示也可由XIVb′合成XIVb。在XIVb′(5.2克，4.6毫摩尔)的THF(40毫升)和MeOH(80毫升)混合物的溶液中，加入NaBH4(1.0克，27.5毫摩尔)。在室温下搅拌得到的混合物3小时。TLC分析测定反应完成后，加入水(10毫升)，额外搅拌得到的溶液15分钟。浓缩有机相直到保留3体积，然后采用EtOAc(100毫升)提取。MgSO4干燥有机层，过滤并减压浓缩。在硅胶柱上层析残留物，用THF/正庚烷(1:1)洗脱从而提供XIVb(3.5克，80％)白色固体。
1,3-二噻烷-2-基鎓三氟乙酸盐(AIa)的制备
在0℃，在搅拌的1,3-二噻烷(6.1克，50毫摩尔)的甲醇(280毫升)溶液中，滴加高碘酸钠(10.8克，50毫摩尔)水(85毫升)溶液。搅拌过夜后，过滤去除沉淀的固体，蒸发滤液。残留物溶解于二氯甲烷，MgSO4干燥，溶剂蒸发至干燥。得到的油状物在硅胶上柱纯化，采用5％MeOH/DCM洗脱从而提供1,3-二噻烷-1-氧化物(6.5克)，收率为94％。采用三氟乙酸酐(1毫升，7.3毫摩尔)处理1,3-二噻烷-1-氧化物(1克，7.3毫摩尔)的THF(10毫升)溶液，提供1,3-二噻烷-2-基鎓三氟乙酸盐(AIa)(7.3毫摩尔)。
XIVc的制备
根据图15制备XIVc。在10-DAB(100毫克，0.18毫摩尔)的无水DCM(2毫升)悬浮液中，加入1,3-二噻烷-2-基鎓三氟乙酸盐(AIa)(128毫克，0.55mmol)和无水吡啶(150微升，1.8毫摩尔)。在室温搅拌得到的溶液。反应完成后，加入三乙胺(204微升，1.8毫摩尔)，再搅拌得到的溶液15分钟。采用1M HCl(10毫升)洗涤反应混合物，然后用水洗，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。在硅胶柱上层析残留物，采用THF/正庚烷(1:4)洗脱从而提供XIVc。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(dd,J＝7.2,8.4Hz,2H),7.63-7.61(m,1H),7.49(dd,J＝15.6,8Hz,2H),6.99(s,2H),5.67(d,J＝8.0Hz,1H),5.53(s,1H),5.48(s,1H),5.00-4.98(m,1H),4.97-4.96(m,1H),4.32(d,J＝8.0Hz,2H),4.17(d,J＝10.4Hz,1H),3.96(d,J＝6.8Hz,1H),3.76-3.75(m,1H),3.51-3.40(m,2H),2.61-2.56(m,3H),2.31-2.29(m,5H),2.20-2.06(m,6H),1.87-1.85(m,2H),1.70-1.68(m,6H),1.45(s,3H),1.28-1.26(m,5H),1.14-1.11(m,4H),0.90-0.88(m,2H).
由XIVa制备(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙酰氧基-13-({(2R,4S,5R)-3-叔丁氧羰基-2-(甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羧基}-1-羟基-7,10-二-O-1,3-苯并二噻烷-2-基-9-氧-5,20-环氧基-紫杉-11-烯-2-基苯甲酸酯(XIVa′)
根据图16制备XIVa′。在XIVa(4.9克，5.8毫摩尔)、DMAP(141毫克，1.2毫摩尔)和VIa(3.5克，8.7毫摩尔)的THF(49毫升)溶液中，加入二环己基碳二亚胺(1.8克，8.7毫摩尔)。溶液在室温下搅拌18小时。由TLC分析测定反应完成后，采用1M HCl(25毫升)淬灭反应。过滤反应混合物，采用EtOAc(125毫升)洗涤，并采用NaHCO3(25毫升)洗涤有机层，再用水(25毫升)洗涤，真空(50-100托)蒸发，从而提供油状物，通过柱色谱法纯化，采用EtOAc/正庚烷(1:3)洗脱从而提供XIVa′(6.8克，96％)，为白色固体。
Rf＝0.42(TLC,洗脱液：EtOAc/正庚烷(1/1,v/v).m.p.167-170℃；IR(KBr)3479,2931,1716,1612cm-1；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.69-7.67(m,lH),7.57(t,J＝9.5Hz,1H),7.48-7.41(m,12H),7.22-7.15(m,4H),7.03-7.01(m,2H),7.00(s,1H),6.44(m,1H),6.14(s,1H),5.88(m,1H),5.36(d,J＝6.8Hz,lH),5.25(s,1H),4.82(d,J＝10Hz,lH),4.81(s,1H),4.75(m,1H),4.30-4.26(m,1H),3.97(s,2H),3.78(s,3H),3.55(d,J＝8.0Hz,lH),2.81-2.78(m,lH),2.52-2.50(m,lH),2.01-1.96(m,lH),1.79(m,3H),1.69-1.61(m,4H),1.48(s,3H),0.98(s,9H),0.94(s,3H),0.88(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ203.8,170.4,169.9,156.6,160.3,139.7,136.0,135.9,135.1,134.9,133.9,133.5,130.3,130.0,129.1,129.0,128.2,126.3,126.2,123.0,129.1,129.0,128.2,126.3,123.0,122.9,122.8,114.0,91.7,89.6,88.5,83.1,80.5,80.1,80.0,77.1,75.7,74.5,71.9,56.6,55.7,46.3,43.2,40.6,33.1,31.7,28.8,27.9,26.8,22.6,21.7,21.5,14.4,14.0,11.0；HRMS计算C65H67NO15S4为1229.3394，实测为1229.3271。
由XX制备XIVa′
根据图17制备IM14a′。在XX(309毫克，0.12毫摩尔；根据US5847170/WO199533737A1制造)的无水DCM(3.0毫升)悬浮液中，加入1,3-苯并二硫鎓四氟硼酸盐(261毫克，1.09毫摩尔)和无水吡啶(176微升，2.18毫摩尔)。搅拌反应直到完成(约14小时)，采用DCM(10毫升)和三乙胺(380微升，1.8毫摩尔)稀释混合物，然后再搅拌15分钟。采用1M HCl(10mL)洗涤混合物，然后用水(5毫升)洗，MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。在硅胶柱上层析残留物，采用正庚烷/EtOAc(2:1)洗脱从而提供XIVa′(50毫克)。
XIVb′的制备
根据图18制备XIVb′。在XX(5克，5.4毫摩尔；根据US5847170/WO199533737A1制造)的THF(40毫升)悬浮液中，加入1,3-二硫戊环-2-基鎓三氟乙酸盐(7.7克，23.2毫摩尔)和2,6-二甲基吡啶(6.3毫升，54毫摩尔)。在10-25℃搅拌得到的混合物，当由TLC分析测定反应完成后，加入水(10毫升)，然后再搅拌得到的溶液15分钟。蒸发反应混合物从而去除THF，采用EtOAc提取，采用10％NaCl水溶液(40毫升)洗涤两次，再用盐水(20毫升)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。在硅胶柱上层析残留物，采用EtOAc/正庚烷(1:3)洗脱从而提供XIVb′(5.5克，90％)。
Rf＝0.2(TLC,洗脱液：EtOAc/正庚烷(1/3,v/v)；m.p.184-200℃；[α]20 D＝11.5(c＝1.0；甲醇)；1H NMR(400Hz,DMSO)δ7.96(dd,J＝8.4,7.2Hz,2H),7.70(dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),7.58(dd,J＝15.6,8.0Hz,2H),7.46(m,5H),7.58(dd,J＝8.4,7.2Hz,2H),6.96(d,J＝7.2Hz,2H),6.43(s,1H),6.43(m,1H),6.09(s,1H),5.91(m,1H),6.40(d,J＝6.8Hz,1H),5.39(m,1H),5.27(s,1H),4.85-4.83(m,2H),4.73(s,1H),3.99-3.95(m,3H),3.76(s,1H),3.58(d,J＝7.2Hz,1H),3.35-3.32(m,5H),3.22(m,3H),2.84-2.81(m,1H),2.27-2.23(m,1H),2.05-2.01(m,1H),1.79(s,3H),1.56(s,3H),1.05(s,3H),1.05-0.96(m,12H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ203.0,170.4,170.0,165.6,160.3,140.4,133.9,133.2,130.3,130.1,129.1,129.0,128.2,127.3,113.9,91.7,90.1,89.7,83.2,80.7,80.3,80.0,77.1,76.0,75.7,74.7,72.0,56.9,55.7,46.5,43.3,40.6,35.5,32.4,31.7,27.9,26.6,21.8,21.3,13.9,11.0；HRMS计算C57H67NO15S4为1133.3394，实测为1133.3344。
XIVc′的制备
根据图19制备XIVc′。在XX(1.6克，1.7毫摩尔)的THF(10毫升，6体积)悬浮液中，加入1,3-二噻烷-2-基鎓三氟乙酸盐(2.5克，7.3毫摩尔)和2,6-二甲基吡啶(2毫升，17毫摩尔)。在10-25℃搅拌得到的混合物，当由TLC分析测定反应完成后，加入水(10毫升)，然后再搅拌得到的溶液15分钟。蒸发反应混合物从而去除THF，采用EtOAc(150毫升，94体积)提取，采用10％NaCl水溶液(各40毫升)洗涤两次，再用盐水(20毫升，
13体积)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。在硅胶柱上层析残留物，采用EtOAc/甲苯(1:5)洗脱从而提供XIVc′(0.232克)。
Rf＝0.2(TLC,洗脱液：EtOAc//甲苯(1/5,v/v)；m.p.178-189℃；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.98(d,J＝7.2Hz,2H),7.70(dd,J＝14.8,7.6Hz,1H),7.58(dd,J＝15.2,7.6Hz,2H),7.45(m,5H),6.96-6.94(m,5H),6.43(m,1H),5.89(s,1H),5.46(s,1H),5.39(m,5H),5.34(s,1H),5.27(s,1H),4.84-4.82(m,2H),4.72(s,1H),4.15-4.12(m,1H),4.00-3.97(m,2H),3.75(s,3H),3.64(d,J＝7.2Hz,1H),3.20-3.18(m,1H),3.07-2.98(m,3H),2.76-2.64(m,5H),2.32-2.28(m,1H),2.15-1.95(m,6H),1.81(s,3H),1.72-1.61(m,2H),1.59(s,3H),1.46(s,3H),1.08(s,6H),0.98(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ203.9,170.8,170.4,170.0,165.6,160.2,151.3,139.8,133.9,133.8,130.4,130.1,129.4,129.2,129.0,128.7,128.3,127.3,113.9,91.7,83.3,80.3,80.0,78.9,77.8,77.2,76.7,75.7,74.8,71.9,63.1,60.2,57.3,55.7,46.4,43.4,35.7,33.4,27.9,26.5,25.6,25.5,25.3,25.0,24.9,24.7,21.8,21.3,21.2,13.3,11.2；HRMS计算C59H71NO15S4为1161.3707，实测1161.3637。
实施例2–10-DAB的7,10-二-O-甲基衍生物的制备
雷尼镍的制备
在以下实验中使用的雷尼镍是新近制备的，通过采用NaOH蒸煮50/50铝/镍合金，再中和并洗涤获得。NaOH(63克)的水(250毫升)溶液在冰浴中冷却到0-10℃，搅拌下在该溶液中以小份量加入镍-铝合金(50克Fluka铝-镍合金；50％Al基重，50％Ni基重)，该加入速度使得温度不会升高超过25℃。混合物可以加热到室温，搅拌1小时。在析氢速度显著降低或停止后，仔细将混合物逐渐升温至约50℃，搅拌1小时直到析氢速度显著降低或停止。混合物冷却至室温，固体沉淀，倾出大部分液相。加入水直到测量的混合物总体积约250毫升。再搅拌混合物几分钟，然后沉淀出固体，倾出液相。
该搅拌、沉淀和倾出步骤重复两次或更多。将氢氧化钠(8.0克)的水(80毫升)溶液添加到混合物，再搅拌混合物几分钟，然后进行沉淀。倾出液相。采用水接连洗涤固体，直到洗液约为中性pH值(pH＝7～8)(每次500毫升，12次)。采用95％乙醇(各250毫升)洗涤固体两次，然后用纯乙醇(各250毫升)洗涤两次。本文的固体称为雷尼镍，存储在装有纯乙醇的密封瓶中，通常优选在几天内使用。
由XIVa制备7,10-二-O-甲基-10-DAB(XVa)
根据图20制备Xva。室温下，在有雷尼镍(约2.1克)悬浮液存在下，在3.4atm氢气气氛下，7,10-二-O-1,3-苯并二硫戊环-2-基-10-DAB(XIVa，100毫克，0.12毫摩尔)的DMF(3毫升)溶液氢解15小时。通过硅藻土垫过滤混合物，并采用EtOAc洗涤，经蒸发得到油状物。混合物溶解在EtOAc，用水洗涤三次并蒸发从而提供油状物，经柱层析(采用1:1正庚烷/EtOAc洗涤)纯化后提供XVa(27毫克，42％)。
Rf＝0.28(EtOAc/正庚烷(2/1,v/v).m.p.249-251℃；IR(KBr)cm-1；IR(KBr)3553,3435,2945,2893,2827,1705cm-1；[α]21 D＝-59(c＝0.5；甲醇)；1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(d,J＝7.2Hz,2H),7.68-7.65(m,lH),7.57(t,J＝8Hz,2H),5.39(d,J＝6.8Hz,lH),5.31(d,J＝4.4Hz,lH),4.98(d,J＝9.2Hz,lH)4.75(s,lH),4.66-4.65(m,lH),4.40(s,lH),4.06-4.01(m,2H),3.83-3.79(m,lH),3.75(d,J＝7.2Hz,1H),3.30(s,3H),3.22(s,3H),2.69-2.65(m,lH),2.21(s,3H),2.20-2.17(m,2H),1.98(s,3H),1.52(s,3H),1.52-1.46(m,1H),0.91(s,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO)δ205.9,170.1,165.7,144.5,133.7,133.3,130.7,130.0,129.1,83.8,83.3,20.9,80.6,77.3,75.8,74.9,66.6,57.1,56.9,56.5,47.5,42.9,40.6,32.3,27.4,22.8,21.0,15.6,10.5；HRMS计算C31H40O10为572.2621，实测为572.2581。
由XIVb制备7,10-二-O-甲基-10-DAB(XVa)
根据图21制备XVa。50℃，在雷尼镍(约75g)悬浮液存在下，在160psi氢气气氛下，氢解XIVb(4.8克，6.4mmol)的DMF(48mL)溶液23小时。由HPLC分析检测反应完成后，通过硅藻土垫过滤产物混合物，采用EtOAc(250mL)清洗。HPLC分析表明XVa纯度为49％(面积％)，且HPLC分析表明XVa收率为43％(基于XIVb)。
从XIVc制备7,10-二-O-甲基-10-DAB(XVa)
根据图22制备XVa。室温下，3.4atm氢气气氛下，在雷尼镍悬浮液(大约0.5克)存在下，氢解XIVc(10毫克，0.01毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液15小时。通过硅藻土垫过滤混合物，采用EtOAc清洗，蒸发后得到油状物，随后通过柱色谱(采用1:1正庚烷/EtOAc洗脱)纯化得到Xva。
由XIVa制备7,10-二-O-甲基-10-DAB(XVa)然后转化为(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙酰氧基-13-{(2R,4S,5R)-3-叔丁氧羰基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-1,3-噁唑烷-5-羧基}-1-羟基-7,10-二甲氧基-9-氧-5,20-环氧基-紫杉-11-烯-2-基苯甲酸酯(XVa′)
50℃，在雷尼镍(约70克)悬浮液存在下，在160psi氢气气氛下，氢解XIVa(5克，5.9毫摩尔)的DMF(50毫升)溶液24小时。由HPLC分析判断反应完成后，通过硅藻土垫过滤产物混合物，采用EtOAc(250毫升)清洗。HPLC分析表明XVa纯度为62％，且HPLC分析表明XVa收率为57％。通过与甲苯混合，在NMT50℃减压蒸馏(30-50托(torr))甲苯以共沸去除水分，从而干燥粗制XVa。参见图23。
在XVa的无水THF(50毫升；卡尔费休滴定测得水含量≤200ppm)溶液中，加入VIa(6.1克，15.3毫摩尔)、DMAP(143毫克，1.2毫摩尔)和DCC(3.0克，14.8毫摩尔)。在室温搅拌反应直到HPLC分析测得反应结束(约2小时)。加入1M HCl(10毫升)，过滤混合物，采用EtOAc(100毫升)洗涤。采用NaHCO3(50毫升)洗涤，再用水(各100毫升)洗涤两次。真空蒸发有机层，采用柱层析纯化得到的油状物，采用EtOAc/正庚烷(1.5:1)洗脱，从而提供白色固体XVa′(2.88克，49％，基于XIVa)。
Rf＝0.59(TLC,洗脱液:EtOAc/正庚烷(2/1,v/v)；m.p.219-221℃；IR(KBr)3421,2985,2937,1754,1708cm-1；[α]21 D＝-23(c＝0.5；甲醇)；1H NMR(400Hz,MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝8,1.2Hz,2H),7.65-7.61(m,lH),7.52-7.44(m,9H),6.93(dd,J＝6.8,2.8Hz,2H),6.40-6.39(m,lH),6.16(m,lH),5.60(d,J＝7.2Hz,lH),5.44(m,lH),4.91(d,J＝8.4Hz,lH),4.72(s,lH),4.59(d,J＝5.2Hz,lH),4.24(d,J＝8.4Hz,1H),4.10(d,J＝8.4Hz,1H),3.85-3.80(m,4H),3.74(d,J＝6.8Hz,lH),3.42(s,3H),3.29(s,3H),2.70-2.63(m,lH),2.11-2.05(m,2H),1.83(s,3H),1.78-1.59(m,2H),1.63(s,3H),1.59(s,3H),1.22(s,3H),1.18(s,3H),1.07(s,9H)；13C NMR(100Hz,MHz,CDCl3)δ204.8,169.9,169.5,166.9,160.4,151.5,139.0,135.1,133.7,130.1,129.0,128.7,128.6,128.2,126.6,113.9,92.6,84.1,82.4,81.3,80.6,79.1,74.7,71.8,63.7,57.1,57.0,56.7,55.3,47.3,43.2,35.4,34.0,31.9,27.8,26.7,21.6,20.9,13.9,10.3；HRMS计算C53H63NO15为953.4198，实测953.4163。
由XIVa′制备XVa′
根据图24制备XVa′。50℃，在雷尼镍(约50克)的悬浮液存在下，在160psi氢气气氛下，氢解XIVa′(5克，4.1毫摩尔)的DMF(50毫升)溶液15小时。通过过滤去除失活的雷尼镍，另外加入雷尼镍(约25克)，用氢气对容器再增压继续氢解直到HPLC分析测定反应完成(另外的3小时)。产物混合物的HPLC分析表明58面积％的XVa′和18面积％的10-脱氧-XVa′，比例为3.2:1。通过硅藻土垫过滤混合物，采用EtOAc(250毫升)洗涤。HPLC测试分析获得59％产率。真空蒸发有机层从而提供油状物，采用柱层析纯化油状物，采用EtOAc/正庚烷(1:1.5)洗脱从而提供XVa′(2克，51％)。分离另一组分10-脱氧-XVa′(970毫克，26％)为白色固体。
由XIVb′制备XVa′
根据图25制备XVa′。50℃，在雷尼镍(约100克)的悬浮液存在下，在160psi氢气气氛下，氢解XIVb′(5克，4.4毫摩尔)的DMF(750毫升)溶液15小时。HPLC分析测定反应完成后，产物混合物的HPLC分析表明有61面积％的XVa′和17面积％的10-脱氧-XVa′。通过硅藻土垫过滤混合物，采用EtOAc(250毫升)洗涤。HPLC测试分析获得47％产率的XVa′。真空蒸发有机层从而提供油状物，采用柱层析纯化油状物，采用EtOAc/正庚烷(1:1.5)洗脱从而提供白色固体XVa′(1.7克，40％)。还在单独的组分中分离得到10-脱氧-XVa′(520毫克，13％)，其为白色固体。
从XIVc′制备XVa′
根据图26制备XVa′。在50℃，160psi氢气气氛下，在雷尼镍(大约1.2克)悬浮液存在下，氢解XIVc′(50毫克，0.05毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液23.5小时。TLC分析测定反应完成后，通过硅藻土垫过滤产物混合物，采用EtOAc(2.5毫升)洗涤。HPLC分析表明已经获得产率为19％的XVa′。产物混合物的HPLC分析示出28面积％的XVa′和23面积％的10-脱氧-XVa′。
由XIVa制备XVa′
根据图27制备XVa′。在XVa(200毫克，0.35毫摩尔)、DMAP(9毫克，0.67毫摩尔)和VIa(280毫克，0.70毫摩尔)的THF(2毫升)溶液中，加入二环己基碳二亚胺(181毫克，0.88毫摩尔)。在室温下搅拌溶液2小时。加入1M HCl(1毫升)，过滤产物混合物，采用EtOAc(5毫升)提取。采用NaHCO3(1毫升)洗涤提取物，再采用水(1毫升)洗涤，真空蒸发有机层从而提供油状物，采用柱层析纯化油状物，采用EtOAc/正庚烷(1.5:1)洗脱从而提供白色固体XVa′(303毫克，91％)。
实施例3-由XVa′制备卡巴他赛
根据图28制备卡巴他赛。在室温下搅拌XVa′(6.8克，7.13毫摩尔)的2-甲基四氢呋喃(105毫升)、12M HCl(10毫升)和MeOH(34毫升)的混合物，直到HPLC分析测定反应完成(约0.5小时)。通过添加1M NaOH调节水相的pH约为7。分离诸层，浓缩有机相直到保留约3倍体积。采用EtOAc(200毫升)提取水相，提取物与前述浓缩物结合，
真空蒸发从而提供油状物，采用柱层析纯化油状物，采用EtOAc/正庚烷(1:1.5)洗脱从而提供白色固体卡巴他赛(4.8克，81％)。
Rf＝0.4(TLC,洗脱液：EtOAc/正庚烷(2/1,v/v))；m.p.163-165℃；IR(KBr)3539,3375,2974,2930,2825,1719cm-1；[α]21 D＝-36(c＝0.5；甲醇)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(dd,J＝8,1.2Hz,2H),7.63-7.59(m,lH),7.51-7.47(m,2H),7.40-7.39(m,4H),7.34-7.28(m,1H),6.24-6.20(m,lH),5.63(d,J＝7.2Hz,lH),5.51(m,lH),5.29-5.26(m,lH),4.98(d,J＝8.4Hz,lH),4.81(s,lH),4.63(m,lH),4.29(d,J＝8.4Hz,1H),4.19(d,J＝8.4Hz,1H),3.88-3.84(m,lH),3.82(d,J＝6.8Hz,lH),3.58(m,lH),4.46(s,3H),3.31(s,3H),2.72-2.68(m,lH),2.37(s,3H),2.30-2.27(m,2H),1.89(s,3H),1.89-1.76(m,2H),1.72(s,3H),1.37(s,9H),1.22(s,3H),1.21(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ205.0,127.7,170.4,166.9,155.3,138.7,138.4,135.6,133.6,130.1,129.2,128.8,128.6,126.8,884.1,82.6,81.7,80.7,80.2,78.7,76.5,74.6,73.7,72.5,57.3,57.0,56.9,47.7,43.3,35.3,32.1,32.1,28.2,26.8,22.7,20.7,14.6,10.3
实施例4-利用10-DAB的7-O-1,3-苯并二硫戊环-2-基衍生物制备XVa
7-O-三乙基硅烷基-10-DAB(XVIIa)的制备
根据图29制备XVIIa。将三乙基氯硅烷(3.7克，25.0毫摩尔)缓慢加入到10-DAB(8.0克，14.7毫摩尔)和咪唑(3.1克，45.6毫摩尔)的DMF(55毫升)冷冻(-10到-15℃)混合物中。在-10到-15℃搅拌直到反应完成后，将产物混合物缓慢加入到水(224毫升)和甲苯(41毫升)的混合物中，搅拌至少20分钟。将正庚烷(80毫升)加入到悬浮液中，搅拌混合物至少20分钟。过滤产物，湿的滤饼溶解于EtOAc(320毫升)。采用饱和的NaCl溶液(32毫升)洗涤溶液，分离EtOAc层，在减压下浓缩直到去除大部分EtOAc。加入正庚烷(80毫升)，在减压下浓缩混合物直到去除大部分EtOAc和正庚烷混合物。加入正庚烷(80毫升)，搅拌，通过过滤分离XVIIa，在45℃-65℃下真空干燥从而得到XVIIa(约9.2克，95％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.0Hz,2H),7.61(m,lH),7.48(m,2H),5.62(d,J＝7.2Hz,lH),5.19(s,1H),4.97(dd,J＝13.2,1.6Hz,1H),4.88(m,1H),4.43(dd,J＝10.8,6.8Hz,1H),4.32(dd,J＝86,8.8Hz,2H),4.32(m,1H),3.97(d,J＝7.2Hz,1H),2.53-2.45(m,1H),2.30(s,3H),2.29-2.27(m,2H),2.13(s,3H),195-1.88(m,1H),1.76(s,3H),1.60(m,lH),1.1(m,6H),0.98-0.93(m,9H),0.63-0.55(m,6H).
10-O-甲基-7-O-三乙基硅烷基-10-DAB(XVIIIa)的制备
根据图30制备XVIIIa。在-40℃，将1.06M LiHMDS的THF(46.0毫升，52.6毫摩尔)溶液加入到XVIIa(21.6克，32.9毫摩尔)的THF(173毫升)溶液中。在-40℃搅拌10分钟后，滴加碘甲烷(12.3毫升，263.2毫摩尔)。在30-60分钟期间加热混合物至0℃，接着缓慢加热到室温，搅拌过夜。加入饱和的NH4Cl水溶液并采用THF提取混合物。浓缩有机层至3体积并加入THF(60毫升)和正庚烷(300毫升)。过滤沉淀的固体并在55℃真空干燥从而获得XVIIIa(约18.1克，82％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝8.0,2H),7.62(t,J＝7.2,lH),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),5.62(d,J＝6.8Hz,lH),4.98-4.97(m,1H),4.96(s,1H),4.97-4.93(m,1H),4.45(m,lH),4.24(dd,J＝60,8.4Hz,2H),3.90(d,J＝7.2Hz,lH),3.43(s,3H),2.52-2.47(m,1H),2.31(s,3H),2.31-2.28(m,1H),2.13(s,3H),2.16-2.13(m,1H),1.94-1.89(m,lH),1.70(s,3H),1.19(s,3H),1.09(s,3H),0.90(m,6H),0.88(m,6H),0.63-0.55(m,5H).
10-O-甲基-10-DAB(XIXa)的制备
根据图31制备XIXa。在23℃，将XVIIIa(40.3克，59.4毫摩尔)和1M TBAF的THF(118毫升，118.8毫摩尔)溶液在THF(200毫升)中搅拌1.5小时。加入水(400毫升)，完全浓缩混合物从而获得固体，过滤分离该固体然后用甲基叔丁基醚(MTBE)洗涤。在THF(120毫升)中溶解固体，并通过添加水(120毫升)沉淀。过滤分离固体并在55℃真空干燥从而获得XIXa(约27.8克，产率83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(dd,J＝8.4,6.8Hz,2H),7.68-7.64(m,lH),7.57(t,J＝7.6Hz,2H),5.39(d,J＝6.8Hz,lH),5.28(m,lH),5.01(m,lH),4.92(d,J＝8.0Hz,lH)4.89(s,1H),4.68-4.64(m,lH),4.15-4.11(m,lH),4.02(s,2H),3.75(d,J＝6.8Hz,lH),3.31(s,3H),2.52-2.50(m,2H),2.23-2.22(m,lH),2.19-2.16(m,4H),2.19(s,3H),1.65-1.63(m,1H),1.48(s,3H),0.95-0.92(m,6H).
10-O-甲基-7-O-1,3-苯并二硫戊环-2-基-10-DAB(XVIa)的制备
根据图32制备XVIa。将1,3-苯并二硫鎓四氟硼酸盐(84毫克，0.36毫摩尔)和无水吡啶(58微升，0.72毫摩尔)加入到XIXa(69毫克，0.12毫摩尔)的无水DCM(1.5毫升)悬浮液中。在室温下搅拌获得的混合物22小时。将另外部分的1,3-苯并二硫鎓四氟硼酸盐(84毫克，0.36毫摩尔)和无水吡啶(58微升，0.72毫摩尔)加入到混合物中。反应完成后，采用DCM(10毫升)和三乙胺(250微升，1.8毫摩尔)稀释产物混合物，额外搅拌15分钟。采用1M HCl(10毫升)洗涤反应混合物，接着用水(10毫升)洗涤，MgSO4干燥，经过滤和减压浓缩。在硅胶柱上层析分离残留物，采用n-庚烷/EtOAc(1:1)洗脱从而得到XVIa(40毫克，47％)。
从XVIa制备7,10-二-O-甲基-10-DAB(XVa)
根据图33制备XVa。室温下，在雷尼镍(约700毫克)悬浮液存在下，在氢气(3.4大气压)气氛下，XVIa(22毫克，0.03毫摩尔)的DMF(1毫升)溶液作氢解15小时。通过硅藻土垫过滤混合物并用30毫升EtOAc洗涤，在真空下蒸发滤液得到固体。用10毫升EtOAc研磨固体并过滤得到XVa。
尽管为清楚理解的目的已经通过图解和实施例相当详细地描述前述发明，本领域技术人员应理解在所附权利要求的范围内可以实施某些改动和变型。此外，本文提供的各参考文献通过引用全部纳入到各参考文献通过参考独立纳入的程度。本申请与本文提供的参考文献冲突时，以本申请为准。

Claims (29)

1.一种用于制备7,10-二-O-烷基紫杉烷衍生物的方法，其特征在于，采用1,3-二硫戊环衍生物或1,3-二噻烷衍生物作为合成中间体。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述1,3-二硫戊环衍生物或1,3-二噻烷衍生物选自下组：
Figure FDA0000498582750000011
3.一种用于制备式(I)化合物的方法，
Figure FDA0000498582750000012
所述方法包括：
a)将式(II)所示10-脱乙酰巴卡亭III与1,3-二硫戊环衍生物或1,3-二噻烷衍生物接触，从而获得式(V)化合物；和
Figure FDA0000498582750000021
b)将所述式(V)化合物转化为式(I)化合物，
其中，
各R1和R2独立地为支链或直链C1-C6烷基；
各R4和R5可以相同或不同，为1,3-二噻烷-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二硫戊环-4-烯-2-基、或1,3-苯并二硫戊环-2-基；和
G为H。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，在选自下组的弱碱存在下进行步骤a)：吡啶、叔胺、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯、饱和的杂环碱、吡啶衍生物或芳香杂环碱。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述转化为式(I)化合物包括采用加氢脱硫试剂进行加氢脱硫，其中，所述加氢脱硫试剂选自下组：雷尼镍、NaBH4存在下的[NiCl2]6H2O以及过渡金属。
6.一种用于制备式(I)化合物的方法，
Figure FDA0000498582750000022
所述方法包括：
a)将式(II)所示10-脱乙酰巴卡亭III与(R”)3SiY(IVX)化合物接触，从而获得式(VIII)化合物；和
Figure FDA0000498582750000023
b)在强碱存在下，将所述式(VIII)化合物与烷基卤化物、二烷基硫酸酯、三烷基氧鎓盐或烷基磺酸酯接触，从而获得式(IX)化合物；
Figure FDA0000498582750000031
c)将所述式(IX)化合物与脱甲硅烷基试剂接触，从而获得式(X)化合物；
Figure FDA0000498582750000032
d)将所述式(X)化合物与二噻烷衍生物或二硫戊环衍生物接触，从而获得式(VII)化合物；
Figure FDA0000498582750000033
和
e)将所述式(VII)化合物转化为式(I)化合物，
其中，
各R1和R2独立地为支链或直链C1-C6烷基；
R5为1,3-二噻烷-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二硫戊环-4-烯-2-基、或1,3-苯并二硫戊环-2-基；
R”独立地为支链或直链C1-C6或C6-C10芳基；
G为H；和
Y为卤素。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述强碱选自下组：碱金属氢化物、碱金属醇盐、氧化银、碱金属酰胺和叔丁氧基碱金属的混合物、以及烷基锂和叔丁氧基碱金属的混合物。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，在不超过0℃进行所述步骤a)。
9.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述转化为式(I)化合物包括采用加氢脱硫试剂进行加氢脱硫，其中，所述加氢脱硫试剂选自下组：雷尼镍、NaBH4存在下的[NiCl2]6H2O以及过渡金属。
10.如权利要求3或6所述的方法，其特征在于，式(I)化合物进一步转化为卡巴他赛，附加条件是各R1和R2是甲基。
11.一种用于制备式(XIII)化合物的方法，
Figure FDA0000498582750000041
式中，G’为式(IV’)所示侧链，
Figure FDA0000498582750000042
所述方法包括将式(VA)化合物转化为式(XIII)化合物，其中G’为通式(IV)所示侧链，
Figure FDA0000498582750000043
其中，
各R1和R2独立地为支链或直链C1-C6烷基；
各R4和R5独立地为1,3-二噻烷-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二硫戊环-4-烯-2-基、或1,3-苯并二硫戊环-2-基；
Ra为支链或直链C1-C8烷基、支链或直链C2-C8烯基、支链或直链C2-C8炔基；或苯基或萘基，任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰胺基、芳香酰胺基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基；
Rc为噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、或任选地被独立地选自下组的一个或多个取代基取代的苯甲酰基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和三氟甲基；或
Rc为R3-O-CO-，其中，R3为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6环烷基、或C4-C6环烯基；其中每个任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：氰基、羧基、C1-C4烷氧羰基、和任选地被卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一个或多个取代的苯基；或
R3为苯基或萘基，每一个任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素和C1-C4烷基；或
R3为5元杂芳基；和
Rd和Re独立地选自：氢、烷基、芳基、卤素、烷氧基、芳烷基、卤代烷基和卤代芳基；或者Rd和Re共同形成4-7元环。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述转化为式(XIII)化合物包括在一个反应步骤或在分开的反应步骤中进行加氢脱硫和侧链保护基团的去保护。
13.如权利要求11所述的方法，其特征在于，式(VA)化合物的制备是通过将式(III)化合物与1,3-二硫戊环衍生物或1,3-二噻烷衍生物接触，从而制备式(VA)化合物，
Figure FDA0000498582750000051
其中G’为式(IV)所示侧链，
Figure FDA0000498582750000052
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于，式(VA)化合物的制备是采用式(VI)化合物酯化式(V)化合物，从而制备式(VA)化合物，
Figure FDA0000498582750000053
其中，G’为H，
其中，各R4和R5独立地为1,3-二噻烷-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二硫戊环-4-烯-2-基、或1,3-苯并二硫戊环-2-基。
15.如权利要求3或权利要求6所述的方法，其特征在于，与1,3-二硫戊环衍生物或1,3-二噻烷衍生物的接触步骤是在选自下组的溶剂中进行：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈、丙酮、吡啶和它们的混合物。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷。
17.如权利要求3或权利要求6所述的方法，其特征在于，式II或III化合物与1,3-二硫戊环衍生物或1,3-二噻烷衍生物接触是在10℃-35℃进行。
18.如权利要求5、9和12中任一项所述的方法，其特征在于，所述加氢脱硫是在还原剂或氢源存在下进行。
19.如权利要求5、9和12中任一项所述的方法，其特征在于，所述加氢脱硫是在以下溶剂范围的溶剂中进行：乙醇(EtOH)、正丁醇(n-BuOH)、乙二醇、乙酸乙酯(EtOAc)、四氢呋喃(THF)、1,4-二氧六环、乙腈(MeCN)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)或它们的混合物。
20.如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)。
21.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述加氢脱硫包括在氢源存在下将式(VA)化合物与雷尼镍接触。
22.如权利要求5、9和12中任一项所述的方法，其特征在于，所述加氢脱硫是在约20psi到约200psi的加压氢气气氛下进行。
23.如权利要求5、9和12中任一项所述的方法，其特征在于，所述加氢脱硫是在约20℃到约70℃的温度下进行。
24.一种用于制备式(XIII)化合物的方法，
Figure FDA0000498582750000061
其中，G’为式(IV’)所示侧链，
Figure FDA0000498582750000062
所述方法包括：
a)采用式(VI)化合物酯化式(IX)化合物，从而获得式(IXA)化合物，
Figure FDA0000498582750000071
其中，G为式(IV)所示侧链，
Figure FDA0000498582750000072
b)将所述式(IXA)化合物转化为式(XA)化合物，
c)通过采用1,3-二硫戊环衍生物或1,3-二噻烷衍生物处理将所述式(XA)化合物转化为式(XIIA)化合物，
Figure FDA0000498582750000074
和d)将所述式(XIIA)化合物转化为式(XIII)化合物，
其中，
各R1和R2独立地为C1-C6烷基；
R5为1,3-二噻烷-2-基、1,3-二硫戊环-2-基、1,3-二硫戊环-4-烯-2-基、或1,3-苯并二硫戊环-2-基；
各R”独立地为支链或直链C1-C6烷基或C6-C10芳基；
Ra为支链或直链C1-C8烷基、支链或直链C2-C8烯基、支链或直链C2-C8炔基、或苯基或萘基，任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳硫基、羟基、羟烷基、巯基、甲酰基、酰基、酰胺基、芳香酰胺基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基氨甲酰基、二烷基氨甲酰基、氰基、硝基和三氟甲基；
Rc为噻吩甲酰基、呋喃甲酰基、或任选地被独立地选自下组的一个或多个取代基取代的苯甲酰基：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和三氟甲基；或
Rc为R3-O-CO-，其中，R3为C1-C8烷基、C2-C8烯基、C3-C8炔基、C3-C6环烷基、或C4-C6环烯基；其中每个任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：氰基、羧基、C1-C4烷氧羰基、和任选地被卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基中的一个或多个取代的苯基；或
R3为苯基或萘基，每一个任选地被选自下组的一个或多个取代基取代：卤素和C1-C4烷基；或
R3为5元杂芳基；和
Rd和Re独立地选自：氢、烷基、芳基、卤素、烷氧基、芳烷基、卤代烷基和卤代芳基；或者Rd和Re共同形成4-7元环。
25.如权利要求24所述的方法，其特征在于，所述步骤d)包括在一个反应步骤或在分开的反应步骤中进行加氢脱硫和侧链保护基团的去保护。
26.如权利要求3、6、11和24任一项所述的方法，其特征在于，各R1和R2可以相同或不同，为直链或支链C1-C3烷基链。
27.如权利要求3、6、11和24任一项所述的方法，其特征在于，各R1和R2为甲基。
28.如权利要求11、13、14和24任一项所述的方法，其特征在于，Ra为苯基、Rc为叔丁氧羰基(BOC)、Rd为H以及Re为4-甲氧基苯基。
29.如权利要求3、6和13任一项所述的方法，其特征在于，所述1,3-二硫戊环衍生物或1,3-二噻烷衍生物选自下组：1,3-二噻烷-2-基鎓盐、1,3-二硫戊环-2-基鎓盐、1,3-二硫鎓盐、1,3-苯并二硫鎓盐、在C2位具有离去基团X的1,3-二噻烷衍生物，或在C2位具有离去基团X的1,3-二硫戊环衍生物。
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