CZ293508B6 - Fenylisoserinestery silylového baccatinu III - Google Patents

Fenylisoserinestery silylového baccatinu III Download PDF

Info

Publication number
CZ293508B6
CZ293508B6 CZ20032265A CZ20032265A CZ293508B6 CZ 293508 B6 CZ293508 B6 CZ 293508B6 CZ 20032265 A CZ20032265 A CZ 20032265A CZ 20032265 A CZ20032265 A CZ 20032265A CZ 293508 B6 CZ293508 B6 CZ 293508B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
baccatin iii
formula
mmol
phenyl
mixture
Prior art date
Application number
CZ20032265A
Other languages
English (en)
Inventor
Wutsápeterág@Ám
Kellyárobertác
Original Assignee
Pharmaciaá@Áupjohnácompany
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmaciaá@Áupjohnácompany filed Critical Pharmaciaá@Áupjohnácompany
Publication of CZ293508B6 publication Critical patent/CZ293508B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/44—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups being part of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/70—Sulfur atoms
    • C07D277/76—Sulfur atoms attached to a second hetero atom
    • C07D277/80—Sulfur atoms attached to a second hetero atom to a nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/06—Unsaturated polyesters
    • C08L67/07—Unsaturated polyesters having terminal carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P41/00—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture
    • C12P41/003—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions
    • C12P41/005—Processes using enzymes or microorganisms to separate optical isomers from a racemic mixture by ester formation, lactone formation or the inverse reactions by esterification of carboxylic acid groups in the enantiomers or the inverse reaction
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Abstract

Řešení zahrnuje fenylisoserinestery silylového baccatinu III obecného vzorce VIIIŹ kde R@sub@n@ a R@sub@n@ jsou@ R@sub@n@ je @H@H a R@sub@n@ je @alfa@H@beta@OR@sub@�@n@Ź kde R@sub@�@n@ je @Si}R@sub@n@B@sub@n@Ź kde R@sub@n@ je C@sub@�@n@C@sub@Q@n@ alkyl nebo C@sub@Q@n@C@sub@n@ cykloalkyl nebo jejich směsiŹ a R@sub@�@n@ je@ @alfa@H@beta@O@CO@CH@sub@n@ nebo @alfa@H@beta@O@CO@O@CH@sub@n@CCl@sub@Y @n@R@sub@��@n@Ź R@sub@�@n@ a R@sub@�@n@ jsou@ R@sub@��@n@ a R@sub@�@n@ se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomyŹ ke kterým jsou navázány a R@sub@�@n@ je @HŹ které představují důležité meziprodukty při výrobě taxoluŕ

Description

Fenylisoserinestery silylového baccatinu III
Oblast techniky
Vynález se týká fenylisoserinesterů silylového baccatinu III
Dosavadní stav techniky
O taxolu a taxoteru je známo, že jsou platné pro léčbu rakoviny. Četné dokumenty uvádí rozličné metody přípravy taxolu, taxoteru a analogů taxolu, viz například, „Taxol, věda a aplikace“, CRC Press, 1995, ed. M. Suffness a.DrugFut., 21, 95 (1966).
Mezinárodní publikace WO95/20581 uvádí A612-taxol, kde benzylový zbytek na dusíku postranního řetězce byl nahrazen (CH3)3C-NH-CO-, viz příklad 32. Dále byly uváděny rozličné silylové chránící skupiny na C-7. Tyto deriváty taxolu byly vyráběny spojením oxazolidinu a vhodně chráněného zbytku baccatinu III. Oxazolidin, který byl připojen, nebyl arylsulfonyloxazolidinem.
Mezinárodní publikace W093/06079 uvádí metodu přípravy sloučenin podobných substituovaným amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinatům II užitím β-laktamu a nikoli ze sloučeniny podobné alkyl (2R,3S)-fenylisoserinatům I. Neexistuje žádné zveřejnění jakéhokoli z „X3-„ substituentů podle vynálezu.
Japonská publikace 06319588 uvádí sloučeniny podobné nitrilům CCIII podle vynálezu, kde X3 podle vynálezu je vodík.
Mezinárodní publikace WO94/29284 uvádí 2,2-dimethyl-4-(4-jodfenyl)oxazolidiny, které mají tradiční substituenty uhlík/kyslík/vodík navázány na 3-dusíku. Oxazolidiny podle vynálezu nemají halogen na 4-fenylové skupině a mají síru obsahující substituenty na oxazolidinovém dusíku.
Patent US 4 814 470 uvádí taxolové deriváty, ve kterých isoserinový postranní řetězec je odlišný od postranního řetězce konečných produktů podle vynálezu. Navíc, použitá metoda výroby těchto sloučenin je rozdílná než u tohoto vynálezu.
Patent US 4 857 653 uvádí metodu pro výrobu taxolu a 10-desacetyltaxolu. Metoda uvedená ve stavu techniky vyžaduje zinek a kyselinu nebo fluorid k odstranění C7 chránící skupiny. C7 silylové chránící skupiny podle vynálezu nevyžadují pro odstranění kyselinu a zinek. Navíc, isoserinový postranní řetězec je vytvořen odstraněním chránící skupiny (BOC), zatímco podle vynálezu tvoří isoserinový postranní řetězec otevření oxazolidinového kruhu.
Patent US 4 924 011 uvádí metodu spojení hydroxy chráněného (2R,3S) 3-fenylisoserinového derivátu s baccatinem III nebo 10-deacetylbaccatinem III pro výrobu taxolu podobné sloučeniny. Vynález spojuje oxazolidin, nikoli hydroxy chráněný (2R,3S)-3-fenylisoserinový derivát pro tvorbu taxolového prekurzoru.
Patent US 4 924 012 uvádí metodu přípravy derivátů baccatinu III a 10-desacetylbaccatinu III, která zahrnuje spojení isoserinu-kyseliny s derivátem baccatinu III. Vynález nevyužívá necyklického isoserinu-kyseliny, ale spíše oxazolidinu-kyseliny.
Patent US 4 942 184 uvádí ve vodě rozpustné deriváty taxolu, které neobsahují volnou hydroxylovou skupinu na isoserinovém postranním řetězci. Sloučeniny podle vynálezu mají volnou hydroxylovou skupinu na isoserinovém postranním řetězci.
- 1 CZ 293508 B6
Patent US 4 960 790 uvádí taxanové sloučeniny, kde je chráněna jak hydroxylová skupina na isoserinovém postranním řetězci, tak na C7 (aminokyselinou). Vynález nevyužívá jakýchkoli aminokyselinových chránících skupin.
Patent US 5 015 744 uvádí metodu pro výrobu taxolu za použití oxazinonu, který je šestičlenným cyklem. Způsob podle vynálezu užívá pětičlenného oxazolidinového cyklu, který se strukturně liší a chová se mechanisticky odlišně od oxazinonového cyklu.
Patent US 5 277 400 uvádí furylem a thienylem substituované taxany, které jsou vyráběny z β-laktamů a nikoli způsoby podle vynálezu.
Patent US 5 248 796 uvádí 10-desacetoxytaxany. Taxanové produkty podle vynálezu mají jak acetatovou, tak hydroxylovou funkční skupinu na Cio v β-konfiguraci.
J. Org. Chem., 57, 4320-23 (1992) uvádí amonolýzu fenyl substituovaného epoxidu-CO-OC2H5 s ethanolickým amoniakem v Parrově reaktoru při 100 °C. Amonolýza epoxidu (CVI) užívá vodného amoniaku a může být prováděna při pokojové teplotě.
Mezinárodní publikace WO95/20582 uvádí metodu přípravy taxolu podobných sloučenin, která zahrnuje spojení oxazolidinu a zbytku typu baccatinu III. Oxazolidin, který je spojen, neobsahuje sulfonamidový substituent.
Chem. Int. Ed. Engl., 35, 451-3 (1966) a Chemical & Engineering News, 6 (19. února, 1996) uvádí osmiem katalyzovaný postup pro připojení ainino a hydroxylové chránící skupiny k dvojným vazbám uhlík-uhlík tak, že je tvořen pouze jeden ze dvou možných enantiomerů. Tento postup může být využit pro vytvoření β-hydroxyamino skupin se specifickými chiralitami. S ohledem na taxol, tento dokument uvádí reakční sekvenci, kde methylcinnamat reaguje podle uvedených chemických reakcí za vytvoření hydroxysulfonamidu fenylisoserinu, který je <t>-CH(NHR)-CH(OH)-CO-OCH3, kde R je CIE-O-SCK Toluensulfonamidová skupina je pak odstraněna za poskytnutí enantiomemě čistého (2R,3S)fenylisoserinu, který pak reaguje s Φ-CP-Cl za produkce postranního řetězce požadovaného pro taxol s >99% enantiomemí čistotou. Nárokovaný vynález nepoužívá sulfonamidu jako meziproduktu pro vytvoření postranního řetězce taxolu, ale spíše při produkci oxazolidinu (nevyráběn dřívější technikou), který je navázán k baccatin III části taxolu dříve než dojde k otevření oxazolidinu.
Japonská publikace JP06319588 uvádí 3(S)— a 3(R)— 3(substituované)amino-2-hydroxynitrily, R(RNH)CH-CH(OH)-CN, kde substituce aminoskupiny nezahrnuje síru (-SOy-) jako ve vynálezu.
PCT patentová přihláška PCT/US95/00551 (mezinárodní publikace WO95/20582) uvádí Á12-taxol, kde 3'-amino skupina je substituována 4-methylfenyl-SOr-skupinou. Narozdíl od 4-methylfenylsulfonamidové skupiny, která je částí aktivního konečného produktu, sulfonamidové skupiny podle vynálezu jsou chránícími skupinami a jsou odstraněny dříve než dochází k tvorbě konečné taxolové sloučeniny vzorce X.
Oxazolidiny jsou dobře známy odborníkům a jsou konečnými produkty, co se týče některých využití a meziprodukty, co se týče jiných. Nicméně, N-sulfonyloxazolidiny nejsou známy.
-2CZ 293508 B6
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje fenylisoserinestery silylovaného baccatinu III obecného vzorce VIII
(Vlil), kde Ré a R7 jsou:
Rs je -H:-H a R7 je a-H:P-OR7_i, kde R7_! je -Si(R7_2)3, kde R7_2 je Ci-C5 alkyl nebo C5-C7 cykloalkyl nebo jejich směsi, a kde R10 je:
α-Η:β—-O—CO—CH3 nebo a-H:fU0-C0-O-CH2-CCl3;
kde Rn, R12 a R13 jsou:
R11 a R12 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány aR13je-H.
Výhodné provedení vynálezu představují fenylisoserinesteiy silylovaného baccatinu III obecného vzorce VIII uvedeného výše, kde (A) pro taxol:
Ré je -H:-H a R7je a-H:p-O-Si[CH3]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2],
R10 je a-H:|T-O-CO-CH3 a
Rn a R12 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány aR13je-H;
(B) protaxoter:
R6 je -H:-H a R7je a-H:p-O-Si[CH3]2[-CH(CH3)=CH(CH3)2],
Rio je a-H:p-O-CO-CH2-CCl3; a
Rn a R12 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány aR13je-H.
-3CZ 293508 B6
Další výhodné provedení vynálezu představuje fenylisoserinester silylovaného baccatinu III obecného vzorce VIII uvedeného výše, kde R7-, je vybráno ze skupiny sestávající z (1) -Si[CH3]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2], (2) -Si[CH3]2[cyklohexyl], (3) -Si[CH3]2[cykloheptyl] a (4) -Si[CH3]2[C4 alkyl).
Ještě další výhodné provedení vynálezu představuje fenylisoserinester silylovaného baccatinu III obecného vzorce VIII uvedeného výše, kde R7_i je (1) —Si[Ci alkyl]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2].
Fenylisoserinester silylovaného baccatinu III obecného vzorce VIII podle vynálezu je s výhodou 7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionat.
Fenylisoserinester silylovaného baccatinu III obecného vzorce VIII podle vynálezu představují důležité meziprodukty při výrobě taxolu.
Prvním krokem způsobu výroby taxolu podobných sloučenin je přeměna alkyl (2R,3S)-fenylisoserinatů I na odpovídající substituované amino-3-fenyl (2R,3S)-isoserináty II.
Alkyl (2R,3S)-fenylisoserinaty I jsou odborníkům známy nebo mohou být snadno připraveny ze známých ketonů Cl odborníkům známými metodami, viz schéma F.
Substituované amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinaty II mohou být připraveny z alkyl (2R,3S)-fenylisoserinatů I nebo z fenylglycinových sloučenin CC1, viz schéma G.
Jestliže je požadována příprava alkyl (2R,3S)-fenylisoserinatů I spíše než jejich zakoupení z komerčních zdrojů, jsou výchozím materiálem ketony Cl, Φ-CO-CHCl-CO-O-X], které jsou odborníkům známy nebo mohou být snadno připraveny ze známých sloučenin metodami, které jsou odborníkům známy, viz J. Org. Chem., 29, 2459 (1964). Způsob přípravy alkyl (2R,3S)-fenylisoserinatů I z ketonů Cl je vyznačen v schématu F. Xi je (1) C^g alkyl, (2) C5-C7 cykloalkyl, (3) -CH2-O, kde -Oje volitelně substituováno 1 nebo 2 (a) -O-Xi_i, kde X]_i je C]-C3 alkyl, (b) -F, -Cl, -Br, -I; s výhodou že X! je Cb C2 nebo C4 jako -CH2-CH(CH3)2.
Keton Cl je převeden na odpovídající halogenhydrin Cil redukcí, která je odborníkům známa. Vhodná redukční činidla zahrnují tetrahydridoboritan sodný nebo tetrahydridoboritan zinečnatý, výhodnější je tetrahydridoboritan sodný, protože práce s ním je snadnější. Tyto dva tetrahydridoboritany dávají různé poměry syn/anti izomerů. Redukce je s výhodou prováděna za přítomnosti jednoho ekvivalentu kyseliny, s výhodou kyseliny octové. Tetrahydridoboritan sodný dává poměr asi 4/1 syn/anti a tetrahydridoboritan zinečnatý dává poměr asi 9/1; poměr není důležitý. Z důvodů dvou enantiomemích center vzniká racemická směs čtyř izomerů.
-4CZ 293508 B6
Směs čtyř halogenhydrinových Cil izomerů je pak podrobena enzymovému rozkladu lipázou metodami, které jsou odborníkům známy. Je výhodné, když lipáza je MAP-10. Lipáza MAP-10 je výhodná z důvodu její syn/anti selektivity stejně jako její enantioselektivity. Tyto čtyři halogenhydrinové Cil izomemí estery, pokud jsou podrobeny MAP-10 lipáze, tvoří požadovanou β-halogenhydrinovou kyselinu CIV a ponechává izomemí α-halogenhydrinový ester Clil společně s jinými syn/anti halogenhydrinovými Cil estery. Téměř jakékoli množství lipázy je účinné, čímž více je přidáno, tím rychleji bude reakce dokončena. Je výhodné provádět reakci při teplotě asi od 20 do 40 °C za přítomnosti pufru o pH asi 6 až asi 9. Jednoduchá extrakce kyselina/báze umožňuje separaci požadované β-halogenhydrinové kyseliny CIV z esterů Cil a Clil.
β-halogenhydrinová kyselina CIV je pak převedena známými prostředky na odpovídající ester, β-halogenhydrinový ester CV, s výhodou methylester užitím methanolu nebo kyseliny, s výhodou plynné kyseliny chlorovodíkové.
β-halogenhydrinový ester CV je pak převeden na odpovídající epoxid (CVI) metodami známými odborníkům, například slabou zásadou v polárních rozpouštědlech jako například DMF, acetonitrilu, pyridinu; s výhodou DMF, Epoxidy CVI jsou známy, viz J. Org. Chem. 55, 1957 (1990). Vhodné zásady zahrnují uhličitan sodný a draselný, hydrogenuhličitan sodný a draselný, výhodné je užití uhličitanu draselného v DMF. V průběhu tvorby epoxidu CVI, je trans epoxid selektivně hydrolyzován přednostně před cis izomerem. Takto je jakýkoli 3ηύ-β-1ΐ31ο§εηhydrinester CV přítomný v průběhu uzavírání cyklu odstraněn z reakční směsi z důvodu jeho rychlé hydrolýzy vzhledem k cis epoxidu CVI.
Epoxid CVI je pak převeden na odpovídající amid CVII. Průběh otevření epoxidu azidovým iontem je odborníkům znám. Jakkoli tato reakce pracuje dobře, není vhodná pro komerční měřítko, protože meziprodukt azido derivát je zcela výbušný. Také průběh otevření epoxidu amoniakem je znám, viz J. Org. Chem., 57, 4320-23 (1992), který uvádí amonolýzu fenyl substituovaného-epoxidu-CO-O-C2H5 ethanolickým amoniakem v Parrově reaktoru při 100 °C. Amonolýza podle vynálezu používá vodného amoniaku a může být prováděna při pokojové teplotě. Jestliže amid CVII má být krystalován z methanolu, racemický materiál se nebude rozpouštět, zatímco opticky čistý se bude rozpouštět a rekrystalovat.
Amid CVII je převeden na odpovídající alkyl (2R,3S)-fenylisoserinat I zahříváním suspenze amidu v isobutylalkoholu na asi 100 °C po nasycení plynnou kyselinou chlorovodíkovou, viz Angew. Chem. Int. Ed., 33, 2076 (1994). Neutralizace soli esteru dává alkyl (2R,3S)fenylisoserinat I. Tento enantiomemě čistý alkyl (2R,3S)fenylisoserinat I je výchozím materiálem pro postranní řetězec taxolu ve způsobu podle vynálezu.
Schéma G uvádí průběh převedení známých fenylglycinových sloučenin CCI na odpovídající substituované amino-3-fenyl (2R,3S)isoserinaty II. Fenylglycinové sloučeniny CCI nejprve reagují s vhodným alkylačním činidlem (X3-halogen) pomocí prostředků odborníkům dobře známých za vzniku odpovídajícího amino substituovaného fenylglycinu CCII. S výhodou je halogenem chlor. Pro amino substituované fenylglycinové sloučeniny CCII, X3 zahrnuje:
(A) -SO2-X3_i, kde X3_i je: (1) 4-nitrofenyl, (2) 2,4-dinitrofenyl, (3) 2-benzothiazol, (4) 9-anthracenyl, (5) 5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl, (B) —CO—X3_2, kde X3_2 je: (1) C]-Cg alkyl, (2) C]-Cg alkenyl obsahující 1 dvojnou vazbu, (3) -Φ volitelně substituované 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující: (a) C]-C4 alkyl, (b) Ci-C3 alkoxy, (c) -F, -Cl, -Br, -I, (d) Ci-C3 alkylthio, (e) -CF3, (f) C2-C6 dialkylamino, (g) -OH, (h) -NO2, (4) 2- nebo 3-furyl, (5) 2- nebo 3-thienyl, (6) -C(CH3)=CHCH3, (C) —CO—O—X3_3, kde X3_3 je: (1) C,-Cg alkyl, (2) -CH2 -Φ, (3) -4-tetrahydropyranyl,
-5CZ 293508 B6 (D) -CO-NH-X3_4, kde Xm je: (1) Ci-C8 alkyl, (2) -Φ volitelně substituované 1 až 3: (a) C]-C4 alkyl, (b) C,-C3 alkoxy, (c) -F, -Cl, -Br, -I, (d) C,-C3 alkylthio, (e) -CF3, (f) C2-C6 dialkylamino a (g) -NO2. S výhodou X3 je -SO2-X3_i nebo -CO-X3_2; výhodnější je, pokud X3 je
-SO2-X3_i.
Amino substituovaný fenylglycin CCII je poté převeden na odpovídající nitril CCIII rozpouštěním amino substituovaného fenylglycinu CCII v inertním rozpouštědle (s výhodou THF) v inertní atmosféře (dusík) a ochlazen na asi -78 °C. Směs je pak smíchána s redukčními činidly, například s diisobutylaluminiumhydridem. Reakční směs může být ohřátá na asi -60 až asi -70 °C. Poté je přidán kyanid, s výhodou kyanid draselný, a následuje přidání alkoholu, s výhodou methanolu, a slabé kyseliny, s výhodou kyseliny octové. Když vzniká nitril CCIII, není diastereomemě čistý. Amino substituent v poloze 3' je (S), nicméně hydroxylový substituent v poloze 2' je jak (S), tak (R). Vytváří se tudíž směs (3S,2S)— a (3S,2R)~. Zatímco je důležité, aby spojení mezi oxazolidinovou částí a částí baccatinu III oxazolidinu silylovaného baccatinu III vzorce VII mělo správnou (2'R) konfiguraci, toto není problém, protože bez ohledu na to, zdali 7-silylovaný-10-acylovaný baccatin III vzorce VI je připojen na (3S,2S)- a (3S,2R)-oxazolidinovou kyselinu IV, výsledný produkt oxazolidin silylovaný baccatin III vzorce VII bude mít správnou stereochemii v poloze 2'. Tudíž, nejenže není nezbytné nebo žádoucí oddělovat (3S,2S)- a (3S,2R)-nitrily CCIII, je to kontraproduktivní. Se směsí se pokračuje během celého reakčního sledu jako se směsí a reaguje jako taková po celý průběh po reakci (3S,2S)a (3S,2R)-oxazolidinové kyseliny IV se 7-silyJovaným-10-acylovaným baccatinem III vzorce VII za vzniku pouze požadovaného (3S,2R)-oxazolidin silylovaného baccatinu III vzorce VII. Z tohoto důvodu, pokud je kterýkoli z termínů substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat Π, oxazolidinester III a/nebo oxazolidinová kyselina IV použit podle vynálezu, je míněn jako specifikace enantiomemě čisté formy, jestliže se tvoří způsobem podle schématu F a diastereomemě nečisté formy, jestliže se tvoří způsobem podle schématu G. Bez ohledu na diastereomemí čistotu (a způsobu, jímž jsou produkovány) jsou všechny použitelné při výrobě oxazolidin silylovaného baccatinu III vzorce VII.
Nitril CCIII je pak převeden na odpovídající imin CCIV a pak na odpovídající substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S)/(2S,3S) isoserinat II, vše v jediné baňce. Nitril CCIII je rozpuštěn ve vhodném rozpouštědle jako například v methanolu, ethanolu, atd. a je přidána kyselina. Podstata kyseliny není rozhodující, výhodná je silná kyselina. Jestliže je rozpouštědlem methanol, substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat II, který se tvoří, bude methylester. Podobně, jestliže je rozpouštědlem ethanol, substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat II, který se tvoří, bude ethylester.
Z důvodu stereochemie na dvou enantiomemích centrech v postranním řetězci taxolových produktů vzorce X, je nezbytné, aby alkylfenylisoserinatový I výchozí materiál měl (3S) konfiguraci. Je také důležité, aby alkyl (2R,3S)-fenylisoserinat I byl ester, -CO-OX]. Nicméně, není důležité, který konkrétní ester (konkrétní -XI skupina) se použije. S výhodou, Xi je methyl, ethyl nebo í-butyl.
Alkyl (2R,3S)-fenylisoserinatový I výchozí materiál vzorce I je převeden na odpovídající amino-
3- fenyl (2R,3S) isoserinat II jedním ze dvou základních způsobů. První způsob zahrnuje rozpouštění alkyl (2R,3S)-fenylisoserinatu I v zásaditém amino rozpouštědle, například pyridinu, nebo zásaditém amino rozpouštědle a inertním rozpouštědle, například dichlormethanu. Je výhodné, když zásadité amino rozpouštědlo je pyridin a inertní rozpouštědlo je dichlormethan. Pak je přidán vhodný arylsulfonylhalogenid (X3-halogenid). X3 zahrnuje -SO2-X3_i, kde X3_i je: (1) 4-nitrofenyl, (2) 2,4-dinitrofenyl, (3) 2-benzothiazol, (4) 9-anthracenyl a (5) 5-methyl-l,3,-
4- thiadiazolyl. Pro amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat II, oxazolidinový ester III, oxazolidinovou kyselinu IV a oxazolidinový silylovaný baccatin III VII je výhodné, když X3 je 4-nitrofenyl a 2,4-dinitrofenyl. Je také výhodné, když X3 je 2-benzothiazol, 9-anthracenyl a 5-methy 1-1,3,4
-6CZ 293508 B6 thiadiazolyl. Je výhodné, když halogenid je -Cl. Jelikož jsou zahrnuty pouze primární aminy, není reakční teplota rozhodující; taje obvykle asi 0 °C až asi 25 °C.
Substituované amino-3-fenyl (2R,3S)-fenylisoserinaty II takto připravené mohou být izolovány jak srážením vodou, tak extrakcí vhodným rozpouštědlem.
Jiný způsob převedení alkyl (2R,3S)-fenylisoserinatu I na odpovídající substituovaný amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinat II je užití Schotten-Baumanovy reakce. Při následováním tohoto postupu je alkyl (2R,3S)-fenylisoserinat I rozpuštěn nebo rozsuspendován ve vodě nebo ve vodu obsahujícím spolurozpouštědle, například tetrahydrofůranu, je na něj působeno slabou zásadou, například hydrogenuhličitanem sodným nebo uhličitanem draselným, následovně je přidán arylsulfonylhalogenid. Když je reakce ukončena, substituované amino-3-fenyl (2R,3S) isoserinaty II mohou být izolovány prostředky známými odborníkům, s výhodou přímou filtrací nebo izolací vhodným rozpouštědlem.
Substituované amino-3-fenyl (2R,3S) izoserinaty II jsou převáděny na odpovídající oxazolidinové estery III reakcí vhodného substituovaného amino-3-fenyl (2R,3S) izoserinatu II v rozpouštědle schopném tvorby azeotropu s vodou s aromatickým aldehydem a kyselinou. Odborníkům v dané oblasti je známo, že azeotropní odstranění vody pod zpětným chladičem výsledně vede k tvorbě oxazolidinových esterů III. Vhodná rozpouštědla schopná tvorby vodného azeotropu zahrnují toluen, heptan, benzen a jejich směsi; s výhodou toluen. Vhodné aromatické aldehydy zahrnují benzaldehyd, anisaldehyd, dimethoxybenzaldehyd, s výhodou benzaldehyd. Provozuschopné kyseliny zahrnujíp-toluensulfonovou, pyridinium toluensulfonovou, pyridinium hydrochlorid. Stereochemie vzniklého produktu závisí na pKa použité kyseliny. Slabé kyseliny jako například pyridinium hydrochlorid dávají kinetický produkt a silné kyseliny jako například /Moluensulfonová dávají termodynamický produkt. Kinetické a termodynamické produkty jsou kontrolovány povahou „X3-„ substituentu. Není rozhodující, zdali je produkovaný oxazolidinový ester III (2R)- nebo (2S)—, jelikož oba dávají stejný produkt, když je otevřen oxazolidinový knih. Rozdíl mezi těmito dvěma ovlivní rychlost reakce rozštěpení během odstranění chránící skupiny.
Použití aryldimethylacetalu a kyseliny s destilačním odstraněním methanolu také dává oxazolidinové estery (III), viz například Tetrahedron Letí., 35, 2349 (1994).
Převedení oxazolidinových esterů III na odpovídající oxazolidinové kyseliny IV je velmi dobře známo kvalifikovaným odborníkům. Oxazolidinové estery III reagují ve vodném alkoholickém rozpouštědle se zásadou jako například uhličitanem draselným nebo hydroxidem sodným za tvorby soli. Okyselení a izolace s vhodným rozpouštědlem dává kyselinu. Protože jsou soli převedeny na kyselinu, pro účely vynálezu jsou soli oxazolidinových kyselin IV považovány za rovnocenné oxazolidinovým kyselinám IV. Povaha konkrétní soli není důležitá a zdánlivě všechny zásady/soli budou působit při tvorbě požadovaných oxazolidinových kyselin IV.
10-desacetylbaccatin III vzorce V, známý také jako 10DAB, je převeden na odpovídající 7-silylovaný-10-acylovaný baccatin III vzorce VI za pomoci prostředků známých kvalifikovaným odborníkům před tím, než je připojen k fenylisoserinatovému postrannímu řetězci. Důvodem je to, že i kdyby byla volná hydroxylová skupina požadována na C7 v taxolu a taxoteru, ta je nej reaktivnější z hydroxylových skupin a tak ještě před navázáním na Cj3 musí být chráněna. Acetatová skupina na C]0 je částí konečného produktu v taxolu a 13-(N-(tercbutylaminokarbonyl)-|3-fenylisoserinyl)-7-deoxy-Á6’12-isobaccatinu III. Pro taxoter je použita odstranitelná chránící skupina (-O-CO-O-CH2-CCI3 nebo -CO-CH3) na C10, protože konečný produkt vyžaduje volnou hydroxylovou skupinu na Ci0. Když je odstranitelnou chránící skupinou acetát, je odstraněn jak je vyloženo v Tetrahedron Letí., 35, 7893 (1944). S ohledem na 10DAB (V), se budou substituenty na C6, C7, C10, Cu, C]2 a Cj3 měnit v závislosti na konkrétním požadovaném taxolovém (X) produktu.
S ohledem na C6 a C7, Ré a R7 jsou:
(1) R6 je -H:-H a R7 je a-H:P~OR7_i, kde R7„i je -Si(R7-2)3, kde R7_2 je C1-C5 alkyl nebo C5-C7 cykloalkyl nebo jejich směsi, a (2) Rý je R6!:R62 a R7 je R7i:R72, kde jedna z R^ a R^ a jedna z Rn a R72 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a druhá z R^ a R^ je -H, a druhá z R71 a R72 je -H. R,o je: (1) a-H:p-O-CO-CH3 a (2) a-H:p-O-CO-O-CH2-CCl3. Rh, Rí2 a R13 jsou:
(1) Rn a R12 jsou brány společně tvoříce druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a Rj3 je -H, (2) Rj2 a Rj3 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, kterým jsou připojeny aRuje -H. Tyto měnitelné substituenty poskytují a zahrnují část baccatinu III tří důležitých sloučenin typu taxolu. Je výhodné, když R7_( je vybráno ze skupiny skládající se z -Si[Ci alkyl]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2], -Si[Ct alkyl]2[cyklohexyl], —Si[Ci alkyl]2[cykloheptyl] a -Si[Cj alkyl]2[C4 alkyl]; je výhodnější, když R7_, je -Si[C, alkyl]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2].
Pro výrobu taxolu X je nezbytné, aby v 7-silylovaném-10-acylovaném baccatinu III vzorce VI Rg bylo -H:-H a R7 bylo a-H:[3-OR7 1, kde R7._i je —Si(R7_2)3, kde R7_2 je C1-C5 alkyl nebo C5-C7 cykloalkyl nebo jejich směsi; aby R10 bylo α-Η:β-Ο-CO-CH3, Rn a R12 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a Rj3 je -H.
Pro výrobu taxoteru je nezbytné, aby v 7-silylovaném-10-acylovaném baccatinu III vzorce VI R5 bylo -H:-H a R7 bylo a-H:p-OR7_i, kde R7_i je -Si(R-2h, kde R7_2 je C1-C5 alkyl nebo C5—C7 cykloalkyl nebo jejich směsi; aby R10 bylo a-H:P-O-CO-O-CH2-CCl3 nebo -CO-CH3, Rn a Rn společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a R]3 je-H.
Pro výrobu 13-(N-(terc-butylaminokarbonyl)-|3-fenylisoserinyl)-7-deoxy-A6’l2-isobaccatinu III je nezbytné, aby v 7-silylovaném-10-acylovaném baccatinu III vzorce VI Re bylo Réi:Ré2 a R7 bylo R7i:R72, kde jeden z R6] a R62 a jeden z R71 a R-2 společně vytvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a druhý zR^ a R^ je -H, a druhý z R7j a R72 je -H, aby R10 bylo a-H:p-O-CO-CH3, R]2 a R|3 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a Rn je -H. Silylace a esterifíkace alkoholů je dobře známa kvalifikovaným odborníkům a je rozsáhle popsána v „Chrániči skupiny v organické syntéze“, T. W. Green a P. G. M. Wuts, Wiley, 1991. Zvláště řada dokumentů uvádí chránění (silylaci) a acylaci C7 a/nebo C10 polohy 10DAB, viz například, J. Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988).
Spojení (esterifíkace) oxazolidinových kyselin IV s 7-silylovaným-10-acylovaným baccatinem III vzorce VI za tvorby odpovídajícího oxazolidin silylovaného baccatinu III vzorce VII může být prováděn řadou metod známých kvalifikovaným odborníkům. Výhodnou metodou je použití couplingového činidla jako například dicyklohexylkarbodiimidu (DCC) v inertním rozpouštědle, například toluenu s katalytickým množstvím dimethylaminopyridinu, viz například, Tetrahedron Letí., 35, 2349 (1994).
Odstranění chránící skupiny z oxazolidin silylovaného baccatinu III vzorce VII za tvorby odpovídajícího fenylisoserinového esteru silylovaného baccatinu III vzorce VIII je prováděno pomocí prostředků známých kvalifikovaným odborníkům. Je známo, že 4-nitrosulfonamidy a acylované anthracensulfonamidy mohou být štěpeny za užití thiolatu, viz Tetrahedron Letí., 36, 6373 (1995) a Science, 269, 202 (1995). Thiolat také účinkuje na benzenthiazolsulfonamidy a alkyl substituované anthracensulfonamidy. Odstranění chránící skupiny je prováděno reakcí sulfonamidu, oxazolidin silylovaného baccatinu III vzorce VII, v aprotickém polárním
-8CZ 293508 B6 rozpouštědle, například DMF nebo v kombinaci s jiným rozpouštědlem, například THF sthiolatem generovaným zthiolu a zásady. Vhodné zásady pro generování thiolatu zahrnují
Hunigsovu zásadu a kalium-t-butoxid. Když reakce úplně proběhne, je reakční směs podrobena působení kyseliny, aby byl z amino alkoholu odstraněn aldehyd před izolací vhodným rozpouštědlem. Aldehyd může také být odstraněn zachycováním hydrogensiřičitanem sodným.
Fenylisoserinový ester silylovaného baccatinu III vzorce VIII je pak N-acylován za vzniku odpovídajícího N-substituovaného isoserin silylovaného baccatinu III vzorce IX metodami dobře známými kvalifikovaným odborníkům, viz například, „Chránící skupiny v organické syntéze“, 10 T. W. Green a P. G. M. Wuts, Wiley, 1991, kde je uvedeno mnoho metod ovlivňujících tuto přeměnu. Konkrétněji, s ohledem na acylaci Cio sloučenin taxolového typu, viz Tetrahedron Lett., 36, 1985 (1995). Je výhodné, když RN je (1) Φ-CO-, (2) (CH3)3C-NH-CO- a (3) (CH3)3C-O-CO; výhodnější je, když RN je (1) Φ-CO-. Acylace fenylisoserinového esteru silylovaného baccatinu III vzorce VIII za vzniku odpovídajícího N-substituovaného isoserin 15 silylovaného baccatinu III vzorce IX může být prováděna před nebo po odstranění silylové chránící skupiny na C7.
N-substituovaný isoserin silylovaný baccatin III vzorce IX je pak desilylován za tvorby odpovídajícího taxolu X metodami známými kvalifikovaným odborníkům, viz například 20 „Chrániči skupiny v organické syntéze“, T. W. Green a P. G. M. Wuts, Wiley, 1991. Konkrétněji, s ohledem na sloučeniny taxolového typu, viz J. Am. Chem. Soc., 110, 5917 (1988). Pro taxoter, následně po odstranění silylové skupiny na C7, je odstraněna chránící skupina-CO-O-CH2-CC13 ne Cio zinkem v kyselině octové za tvorby volné hydroxylové skupiny, která je požadována u taxoteru.
Pro důležité taxolové sloučeniny, taxol, taxoter a 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylisoserinyl)-7-deoxy-A6’I2-iso-baccatin III, je substituce postranního řetězce a na cyklickém systému baccatinu III následující, pro (1) taxol RN je Φ-CO- a Re je -H:-H, R7 je α-Η:β-ΟΗ, Rio je a-H:p-O-CO-CH3 aRua R12 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke 30 kterým jsou připojeny a R)3 je -H; pro (2) taxoter RN je (CH3)3C-O-CO- a R« je -H:-H, R7 je α-Η:β-ΟΗ, R)0 je α-Η:β-ΟΗ a Rn a R]2 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a R]3 -H; a pro (3) 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylisoserinyl)7-deoxy-A6,l2-iso-baccatin III, RN je (CH3)3C-NH-CO- a Ré je Réi:R62 a R7 je R7i:R72, kde jeden z Rei a R62 a jeden z R7i a R72 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke 35 kterým jsou připojeny a druhý z R61 a R62 a druhý z R71 a R72 jsou -H, R)0 je a-H:p-O-CO-CH3 a R]2 a R]3 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a Rn je-H.
Ačkoli existují cesty postupu chránění/odstranění chránící skupiny před/po tím/tom, než jsou 40 provedeny jiné kroky postupu, pro taxol, taxoter a 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-|3-fenylisoserinyl)-7-deoxy-A6’12-iso-baccatin III je výhodné následující pořadí kroků postupu. Pro taxol, když je acylován fenylisoserinester silylovaného baccatinu III vzorce VIII za vzniku N-substituovaného isoserin silylovaného baccatinu III vzorce IX, je vyžadováno, aby RN bylo ΦCO-; Rfi bylo -H:-H; R7 bylo a-H:p-OR7_i, kde R7_i je —Si(R7_2)3, kde R7_2 je C]-C5 alkyl nebo 45 C5-C7 cykloalkyl nebo jejich směsi; R)0 bylo a-H:|3-O-CO-CH3; Rn a R]2 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a R]3 bylo -H. Je výhodné, když R7_i je siamyldimethylsilyl (SDMS). Když je N-substituovaný isoserin silylovaný baccatin III vzorce IX převeden na taxol X, je silylová chránící skupina na C7 odstraněna metodami známými kvalifikovanými odborníkům za výsledného vzniku samotného taxolu X.
Pro taxoter, když je acylován fenylisoserinester silylovaného baccatinu III vzorce VIII za tvorby N-substituovaného isoserin silylovaného baccatinu III vzorce IX, je požadováno, aby RN bylo (CH3)3C-O-CO; Re bylo -H:-H; R7 bylo a-H:p-OR7_b kde R7_! je -Si(R7_2)3, kde R7_2 je Ci-C5 alkyl nebo Cs-C7 cykloalkyl nebo jejich směsi; Rio bylo a-H:|3-O-CO-CH2-CCl3; Rn a Rn
-9CZ 293508 B6 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a R)3 byl -H. S výhodou R7_i je siamyldimethylsilyl (SDMS). Když je N-substituovaný isoserin silyíovaný baccatin III vzorce IX převeden na taxol X všeobecně, ale konkrétně taxoter, silylová chránící skupina na C7 a chránící skupina na Cio jsou odstraněny metodami známými kvalifikovaným odborníkům s následným vznikem samotného taxoteru X. Silylová skupina na C7 je odstraněna jako první s následným odstraněním chránící skupiny na Cio za užití zinku v kyselině octové, čímž se vytváří volná hydroxylová skupina na C]0 požadovaná u taxoteru.
Pro 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-P-fenylisoserinyl)-7-deoxy-A6'l2-iso-baccatin III, je požadováno, aby obě Δ6- a Δ12- dvojné vazby byly přítomny v ranné fázi syntézy, s výhodou ve fázi chránění 10-desacetylbaccatinu ΙΠ (V) na odpovídající 7-silylovaný-10-acylovaný baccatin III vzorce VI. Proto tedy, když je acylován fenylisoserinester silylovaného baccatinu III vzorce VIII za vzniku N-substituovaného isoserin silylovaného baccatinu III vzorce IX, je požadováno, aby Rn bylo (CH3)3C-NH-CO-; Re bylo Rói:R62 a R7 bylo R7i:R72, kde jeden z Rói a R$2 a jeden z R7] a R72 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny a druhý z RÓ1 a R62 byl -H, a druhý z R7! a R72 byl -H; R]0 bylo a-H:P-O-CO-CH3; Rh byl -H; Ri2 a R]3 společně tvoří druhou vazbu mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou připojeny. S ohledem na 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylisoserinyl)-7-deoxy-A6’I2-iso-baccatin III vzorce IX, když vzniká N-substituovaný isoserin silyíovaný baccatin III, vzniká také konečný produkt, protože zde není potřeba odstranit chránící skupinu.
Alternativní způsob přípravy oxazolidinového esteru III z alkyl (2R,3S)-fenylisoserinatu I je užitím formaldehydu nebo nějakého aldehydu, který musí mít vhodné elektrony přitahující skupiny, například trichloracetaldehyd a rozpouštědlo, například THF. Obvyklá cesta převedení amino alkoholů, například alkyl (2R,3S)-fenylisoserinatu I na oxazolidiny jako například oxazolidinová ester III je užitím aldehydu se silnými elektrony přitahujícími skupinami. Normálně, pokud jsou použity aldehydy, například benzaldehyd, které nemají silné elektrony přitahující skupiny, je získán produkt O-sulfonylace, protože se tvoří imin spíše než oxazolidin.
Taxol i taxoter byly schváleny US Federálním úřadem pro výživu a léčiva (FDA) pro léčbu lidí s rakovinou. Jiné analogy jako například 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-[3-fenylisoserinyl)-7deoxy-A6,l2-iso-baccatin III jsou použitelné v léčbě rakoviny, viz mezinárodní publikaci WO95/20582.
Definice a vysvětlení uvedená níže jsou pro termíny, jak jsou použity v průběhu celého dokumentu včetně popisu i nároků.
Chemické vzorce představující rozličné sloučeniny nebo fragmenty molekul v podrobném popisu a v nárocích mohou obsahovat proměnné substituenty vedle úmyslně definovaných strukturních rysů. Tyto proměnné substituenty jsou označovány písmenem nebo písmenem následovaným číselným indexem, například „Zi“ nebo „R“, kde „i“ je celé číslo. Tyto proměnné substituenty jsou jak jednovazné, tak dvojvazné, to znamená, že zastupují skupinu připojenou ke vzorci jednou nebo dvěmi chemickými vazbami. Například, skupina Zj by zastupovala dvojvaznou proměnnou, jestliže by byla připojena ke vzorci CH3-C(=Zi)H. Skupiny R, a Rj by zastupovaly jednovazné proměnné substituenty, pokud by byly připojeny ke vzorci CH3-CH2-C(Rj)(Rj)-H. Když jsou chemické vzorce sestaveny v lineárním tvaru, například jako ty uvedené výše, proměnné substituenty obsažené v závorkách jsou navázány k atomu bezprostředně vlevo od proměnného substituentu uzavřeného v závorkách. Když jsou dva nebo více následných proměnných substituentů uzavřeny v závorkách, každý z následných proměnných substituentů je navázán bezprostředně k předchozímu atomu vlevo, který není uzavřen v závorkách. Tak, ve výše uvedeném vzorci, Rj i Rj jsou navázány k předchozímu uhlíkovému atomu. Také, pro jakoukoli molekulu s pevně zavedeným systémem číslování uhlíkových atomů, jako mají například steroidy, jsou tyto uhlíkové atomy označovány jako Q, kde „i“ je celé číslo odpovídající číslu uhlíkového atomu. Například, C6 zastupuje polohu 6 nebo číslo uhlíkového
-10CZ 293508 B6 atomu ve steroidním jádru, jak je obvykle označováno odborníky v oblasti steroidní chemie.
Podobně termín „Rů“ zastupuje proměnný substituent (jednovazný i dvojvazný) v C6 poloze.
Chemické vzorce nebo jejich části sestavené v lineárním tvaru zastupují atomy v lineárním řetězci. Symbol obecně zastupuje vazbu mezi dvěmi atomy v řetězci. Tudíž CH3-O-CH2CH(Rj)-CH3 zastupuje 2-substituovanou-l-methoxypropanovou sloučeninu. Podobně symbol „=“ zastupuje dvojnou vazbu, např., CH2=C(Rí)-O-CH3, a symbol „=“ zastupuje trojnou vazbu, např., HC=C-CH(Rí)-CH2-CH3. Karbonylové skupiny jsou zastupovány každým ze dvou způsobů: -CO- nebo -C(=O)-, přičemž první způsob je upřednostňován pro jednoduchost.
Chemické vzorce cyklických (kruhových) sloučenin nebo fragmentů molekul mohou být zastupovány v lineárním tvaru. Tak, sloučenina 4-chlor-2-methylpyridin může být zastoupena v lineárním tvaru N*=C(CH3)-CH=CC1-CH=C*H s konvencí, že atomy označené hvězdičkou (*) jsou navázány jeden k druhému, což vede k utvoření cyklu. Podobně, cyklický molekulární fragment 4-(ethyl)-l-piperazinyl může být zastoupen -N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2.
Rigidní cyklická (kruhová) struktura pro jakékoli sloučeniny zde definuje orientaci s ohledem na rovinu cyklu pro substituenty připojené ke každému uhlíkovému atomu rigidní cyklické sloučeniny. Pro nasycené sloučeniny, které mají dva substituenty připojené k uhlíkovému atomu, který je součástí cyklického systému, -C(Xi)(X2)- mohou tyto dva substituenty být jak v axiální, tak v ekvatoriální pozici vzhledem k cyklu a vzájemně zůstávají fixní. Zatímco každý substituent může občas ležet v rovině cyklu (ekvatoriálně) spíše než nad nebo pod rovinou (axiálně), jeden substituent je vždy nad druhým. V chemických strukturních vzorcích popisujících takové sloučeniny substituent (Xi), který je „pod“ dalším substituentem (X2), bude označován jako v alfa (a) konfiguraci a je označován navázáním přerušované, čárkované nebo tečkované čáry k uhlíkovému atomu, t.j., symbolem „---„ nebo „...“. Odpovídající substituent navázaný „nad“ (X2) tím druhým (Xi) je označován jako v beta (β) konfiguraci a je vyjadřován navázáním plné čáry k uhlíkovému atomu.
Když je proměnný substituent dvojvazný, valence smí být brány společně nebo zvlášť nebo obě v definici proměnné. Například, proměnná Rj navázaná k uhlíkovému atomu jako -C(=R)- by směla být dvojvazná a být definována jako oxo nebo keto (tedy tvořící karbonylovou skupinu (—CO—) nebo jako dva zvlášť navázané jednovazné proměnné substituenty a-Rj_j a β-Rék· Když je dvovazná proměnná, Rj, definována jako skládající se z dvou jednovazných proměnných substituentů, konvence používaná pro definování dvojvazných proměnných je ve tvaru „ a-Rj^:P-Rj_k“ nebo nějaké jeho varianty. V takovém případě „α-Rj-j i β-R-k jsou připojeny k uhlíkovému atomu, což dá -C(a-Rj_j)(P-Ri_k)-. Například, když je dvojvazná proměnná R«, -C(=Ré)- definována jako skládající se z dvou jednovazných proměnných substituentů, tyto dva jednovazné proměnné substituenty jsou a-R6_i^Ré_2, ... a-Ré-g^Re-io, atd., což dává -C(a-R6_9)(P-R6-io)-. Podobně, pro dvoj vaznou proměnnou Rh, -C(=Ru)-, dva jednovazné proměnné substituenty jsou a-Rn_i:P-Rn_2. Pro cyklický substituent, pro který neexistují samostatné a a β orientace (např. v důsledku přítomnosti dvojné vazby uhlík v cyklu), a pro substituent navázaný k uhlíkovému atomu, který není součástí cyklu, je výše uvedená konvence ještě používána, ale označení a a β jsou vynechávána.
Právě tak dvojvazná proměnná může být definována jako dva samostatné jednovazné proměnné substituenty, dva samostatné jednovazné proměnné substituenty mohou být definovány tak, že společně tvoří dvojvaznou proměnnou. Například, ve vzorci -C](Rj)H-C2(Rj)H- (Ci a C2 definují libovolně první a druhý uhlíkový atom) R; a Rj mohou být definovány tak, že společně tvoří (1) druhou vazbu mezi C] a C2 nebo (2) dvojvaznou skupinu jako například oxa (-O-) a vzorec tudíž popisuje epoxid. Když Rj a Rj společně tvoří složitější entitu, jako například skupinu -X-Y-, pak orientace entity je taková, že Ci ve výše uvedeném vzorci je navázán k X a C2 je navázán k Y. Tudíž, podle konvence označení „...R; a Rj společně tvoří -CHr-CHr-O-CO-...“ značí lakton, ve
-11 CZ 293508 B6 kterém je karbonyl navázán kC2. Nicméně, když je označeno „...Rj a R; společně tvoří
-CO-O-CH2-CH2-...“, značí konvence lakton, ve kterém je karbonyl navázán k Cj.
Obsah uhlíkových atomů v proměnných substituentech je uváděn jedním ze dvou způsobů. První způsob užívá prefix k celému názvu proměnné například „Ci-C4“, kde „1“ i „4“ jsou celá čísla zastupující minimální a maximální počet uhlíkových atomů v proměnné. Prefix je oddělen od proměnné mezerou. Například „C1-C4 alkyl“ zastupuje alkyl o 1 až 4 uhlíkových atomech, (zahrnujíce jejich isomemí formy, pokud vyjádřené označení neuvádí opak). Kdykoli je udán tento jednoduchý prefix, označuje tento prefix celkový obsah uhlíkových atomů u definované proměnné. Tak, C2-C4 alkoxykarbonyl popisuje skupinu CH3-(CH2)n-O-CO-, kde n je nula, jedna nebo dvě. Druhým způsobem je označen obsah uhlíkových atomů pouze u každé části podle definice zvlášť uzavřením označení „Cj-Cj“ do závorek a jeho umístěním bezprostředně (bez přerušující mezery) před část definovanou podle definice. Podle této volitelné konvence (C|-C3)alkoxykarbonyl má stejný význam jako C2-C4 alkoxykarbonyl, protože „Ci-C3“ se vztahuje pouze k obsahu uhlíkových atomů alkoxy skupiny. Podobně zatímco C2-Ce alkoxyalkyl i (Ci-C3)alkoxy(Ci-C3)alkyl definují alkoxyalkylové skupiny obsahující od 2 do 6 uhlíkových atomů, tyto dvě definice se liší, jelikož prve uvedená definice umožňuje, aby buď alkoxy, nebo alkylová část samotná obsahovala 4 nebo 5 uhlíkových atomů, zatímco definice uvedená jako druhá omezuje každou z těchto skupin na 3 uhlíkové atomy.
Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia.
TLC označuje tenkovrstevnou chromatografií.
DCC označuje dicyklohexylkarbodiimid.
SDMS označuje siamyldimethylsilyl neboli (3-methylbut-2-yl)dimethylsilyl.
THF označuje tetrahydrofuran.
DMF označuje dimethylformamid.
Hunigova zásada označuje diisopropylethylamin, [(CH3)2CH]2N-CH2CH3.
Solný roztok se vztahuje k vodnému nasycenému roztoku chloridu sodného.
Chromatografie (kolonová a rychloprůtoková chromatografie) se týká purifikace/separace sloučenin vyjádřených jako (základ; eluent). Rozumí se, že vhodné frakce jsou spojovány a zahušťovány pro získání požadovaných(é) sloučenin(y).
IR označuje infračervenou spektroskopii.
CMR označuje C-l3 magnetickou rezonanční spektroskopii, chemické posuny jsou udávány v ppm (δ) sestupně od TMS.
NMR označuje jadernou (protonovou) magnetickou rezonanční spektroskopii, chemické posuny jsou udávány v ppm (δ) sestupně od tetramethylsilanu.
TMS označuje trimethylsilyl.
-φ označuje fenyl (C6H5).
[a]o25 označuje úhel otáčení roviny polarizovaného světla (specifickou optickou rotaci) při 25° s D čárou sodíku (5 89A).
-12CZ 293508 B6
MS označuje hmotnostní spektrometrii vyjádřenou v jednotkách m/e, m/z nebo hmota/náboj.
[M + H]+ označuje kladný ion výchozí molekuly plus vodíkového atomu. El označuje elektronové srážek . Cl označuje chemickou ionizaci. FAB označuje rychlé ostřelování atomy.
HRMS označuje vysoce rozlišenou hmotnostní spektrometrii.
Ether označuje diethylether.
Farmaceuticky přijatelný se týká těch vlastností a/nebo látek, které jsou přijatelné pro pacienta z farmakologicko/toxikologického hlediska a pro výrobně farmaceutického chemika z fyzikálně/chemického bodu pohledu s ohledem na složení, formulaci, stabilitu, příjem pacientem a biologickou dostupnost.
Pokud jsou užity dvojice rozpouštědel, použití poměry rozpouštědel jsou objem/objemu (v/v).
Pokud je užita rozpustnost pevné látky v rozpouštědle, poměr pevné látky k rozpouštědlo je hmotnost/objemu (wt/v).
~ označuje, že jsou dvě možné orientace pro navázanou skupinu, (1) a nebo β, je-li připojena ke steroidnímu cyklu a (2) cis nebo trans, pokud je připojena k uhlíkovému atomu dvojné vazby.
7-SDMS baccatin III označuje 7-(3-methylbut-2-yl)dimethylsilyl baccatin III. 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-β-fenylisoserinyl)-7-deoxy-Δ6’7-Δ12’13-iso-baccatin III je také známý jako 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylisoserinyl)-7-deoxy-A6’12-iso-baccatin III.
Příklady provedení vynálezu
Bez dalšího rozpracování se domníváme, že odborník v dané oblasti může, za užití předchozího popisu, upotřebit vynález v jeho nejširším rozsahu. Následující podrobné příklady popisují, jak připravit různé sloučeniny a/nebo provést různé způsoby podle vynálezu a jsou sestaveny pouze pro ilustraci a nikoli jako omezení předchozího uvedení žádným možným způsobem. Odborníci v dané oblasti snadno rozpoznají vhodné obměny postupů jak co se týče reaktantů, tak co se týče reakčních podmínek a technik.
Příprava 1 N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylisoserin methylester (2R,3Sj-p-fenylisoserin methylester (4,35 g, 22 mM) byl rozpuštěn v suchém THF (100 ml) a baňka ochlazena na 0 °C. Ke směsi byl přidán t-butyl isokyanatan (2,8 ml, 25 mM). TLC po 15 minutách ukázala ještě zbylou výchozí látku, takže byl přidán další isokyanatan (0,5 ml). TLC po 1 hodině již neukázala výchozí látku, takže bylo rozpouštědlo zakoncentrováno za sníženého tlaku za získání titulní sloučeniny, NMR (CDCh/TMS) 1,27; 3,43; 3,81; 4,34; 4,48; 5,27; 5,332; 7,29 a 7,34 δ; MS (FAB-vysoké rozlišení) teoretická hodnota pro C15H22N2O4 + H = 295,1658, nalezeno = 295,1663.
Příprava 2 Methylester (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl5-oxazolidinkarboxylové kyseliny
N-(t-butylaminokarbonyl)~p-fenylisoserin methylester (příprava 1, 68 mg, 0,23 mM) byl rozpuštěn v suchém THF (5 ml) a tento roztok byl podroben působení 2,4-dimethoxybenzaldehyd-dimethylacetalu (70 mg, 0,33 mM) a pyridinium p-toluensulfonátu (6 mg, 0,02 mM) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Přibližně 2 ml rozpouštědla vyvřely 3 krát za
-13CZ 293508 B6 minutovou periodu a byly vždy nahrazeny 2 ml čerstvého THF a za tento čas nezbyl žádný výchozí materiál. Rozpouštědlo bylo zakoncentrováno za sníženého tlaku a chromatografováno (7 g silikagelu umístěného v ethylacetát/hexanu, 1/3; eluce 80 ml ethylacetát/hexanu, 1/3; 45 ml ethylacetát/hexanu, 1/2; 30 ml ethylacetát/hexanu, 2/3 a 30 ml ethylacetátu/hexanu, 1/1) za získání titulní sloučeniny: méně polární izomer nalezen ve frakcích 21-31 - NMR (CDCI3, TMS) 1,19; 3,82; 3,85; 3,89; 4,68; 4,88; 5,52; 6,46; 6,70 a 7,25 - 7,50 δ, MS (FAB-vysoké rozlišení) teoreticky pro C24H31N2O6 + H = 443,2182, nalezené = 443,2172; polárnější izomer ve frakcích 33-42 - NMR (CDC13, TMS) 0,99; 3,53; 3,81; 3,88; 4,05; 4,55; 5,45; 6,48; 6,79 a 7,25 - 7,50 δ; MS (FAB-vys. rozlišení) teoret. pro C24H31N2O6 + H = 443,2182, nalezené = 443,2180.
Příprava 3 Draselná sůl (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl5-oxazolidinkarboxylové kyseliny
Methylester (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (příprava 2 - méně polární izomer, 6,27 g, 14,2 mM) byl míchán při 20 až 25 °C pod dusíkem v methanolu (50 ml). K této směsi byl přidán roztok uhličitanu draselného (2,50 g, 18,1 mM) ve vodě (6 ml). Po 6 h byla reakční směs zakoncentrována za sníženého tlaku, aby byl odstraněn methanol a zbytek lyofilizován za získání titulní sloučeniny (smíchané se solemi uhličitanu draselného jako prášek), NMR (DMSO-d6, TMS) 1,10; 3,77; 4,17; 4,70; 5,16; 6,50; 6,60 a 7,14 - 7,42 δ.
Příprava 4 (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylová kyselina
Draselná sůl (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (příprava 3) byla rozdělena mezi dichlormethan a vodu obsahující kyselinu chlorovodíkovou (1 M, 0,9 ml). Fáze byly odděleny a vodná fáze byla reextrahována dichlormethanem. Organické fáze byly spojeny, sušeny síranem sodným a zakoncentrovány za získání titulní sloučeniny.
Příprava 5 7-triethylsilyl-A12,13-iso-baccatin III-13-(4S,3R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylát (4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4—dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidin karboxylová kyselina (příprava 4, 3 mM) byla rozpuštěna ve 20 ml směsi dichlormethan (11 ml) - toluen (5 ml). K tomuto byly přidány 7-triethylsilyl-A12,13-iso-baccatin III (1,0 g, 20 ml, 1,4 mM), 4dimethylaminopyridin (93 mg, 0,76 mM) a 1,3-dicyklohexylkarbodiimid (0,63 g, 3,1 mM) a reakční směs byla míchána po 3 hodiny pod dusíkovou atmosférou. Reakční směs byla zředěna toluenem a zfiltrována. Filtrát byl promyt chlorovodíkovou kyselinou (1 M), vodným hydrogenuhličitanem sodným (5%) a solným roztokem. Organické fáze byly odděleny a sušeny s bezvodým síranem sodným a zakoncentrovány. Produkt byl purifikován kolonovou chromatografii (směsi silikagelu 60; aceton/hexanu) za získání titulní sloučeniny, NMR (CDCI3, TMS) 0,54; 0,90; 1,16; 1,17; 1,80; 1,89; 2,15; 2,18; 2,30; 2,50; 2,78; 3,83; 3,85; 3,91; 4,28; 4,38; 4,43; 4,64; 4,88; 5,04; 5,55; 5,65; 5,99; 6,49; 6,74; 7,22; 7,34 - 7,68 a 8,07 δ; CMR (CDC13, TMS) 5,27; 6,55; 8,99; 13,83; 14,11; 18,92; 20,90; 22,30; 28,79; 29,67; 32,86; 36,94; 38,75; 39,63; 50,59; 55,13; 55,28; 56,42; 58,40; 62,81; 72,50; 73,15; 74,10; 76,88; 80,58; 84,28; 85,81; 98,11; 104,94; 117,48; 122,28; 126,75; 127,66; 128,41; 128,49; 128,76; 129,76; 133,43; 139,81; 142,87; 154,95; 158,14; 161,68; 166,32; 168,33; 168,55; 170,12 a 204,76 δ.
-14CZ 293508 B6
Příprava 6 Á12,13-iso-baccatin III-13-(4S,3R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylát
7-TES-A12,I3-iso-baccatin III 13-(45,3 R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylát (příprava 5, 460 mg, 0,413 mM) byl rozpuštěn v acetonitrilu (0,5 ml) a roztok byl podroben působení triethylamin hydrofluoridu (0,5 ml). Reakční směs byla míchána při 20 až 25 °C po dobu 6 h. Reakční směs pak byla zředěna ethylacetátem a promyta vodným hydrogenuhličitanem sodným (5%), vodným hydrogensíranem sodným (5%) a solným roztokem. Organická fáze byla oddělena a sušena síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Surový produkt byl chromatograficky purifikován (50 g silikagelu pro HPLC, eluováno 30% a 40% acetonem v hexanu) za získání titulní sloučeniny, NMR (CDC13, TMS) 1,07; 1,17; 1,32; 1,62; 1,67; 1,91; 2,16; 2,24; 2,31; 2,49; 2,81; 3,54; 3,71; 3,83; 3,92; 4,35; 4,65; 4,89; 5,06; 5,49; 5,58; 5,67; 6,47; 6,53; 6,73; 7,20; 7,34 - 7,65 a 8,07 (m, 2H) δ; CMR (CDC13, TMS) 9,14; 13,83; 14,39; 19,85; 21,09; 22,50; 29,12; 29,93; 31,8; 33,2; 35,35; 38,69; 39,6; 50,92; 55,45; 55,82; 57,99; 63,16; 71,60; 73,68; 77,37; 77,72; 80,96; 84,62; 86,27; 98,43; 105,27; 117,5; 121,81; 127,02; 128,02; 128,76; 128,83; 130,09; 133,79; 140,2; 143,21; 155,4; 162,1; 166,6; 168,7; 170,56; 172,0 a 206,74 δ.
Příprava 7 7-trifluormethansulfonyl-Al213-iso-baccatin III— 13-(4S,3R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl}-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylát
Roztok A12,13-iso-baccatin III—13-(4S,3R)-N-(t-butylaminokarbonyl}-2-(2,4-dimethoxyfenyl)4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu (příprava 6, 63 mg, 0,063 mM) v dichlormethanu (0,4 ml) a pyridinu (0,15 ml) byl chlazen v lázni -78 °C. Byl přidán anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny, což vedlo k ztuhnutí reakční směsi. Reakční směs byla vařena do té doby, než roztála a pak byla znovu ochlazena. Po 1 hodině byla reakční směs zahřáta na 20 až 25 °C a míchána po dobu 10 min. Reakce byla nalita do nasyceného vodného chloridu amonného a směs byla extrahována dichlormethanem. Organický extrakt byl promyt vodným hydrogensiřičitanem sodným (1 M, 50 ml), sušen a zakoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován (silikagel, 3 g; aceton/hexan, 30/70, 1 ml frakce, frakce 17 a 18), což dalo titulní sloučeninu, NMR (CDC13, TMS) 1,11; 1,17; 1,77; 2,20; 2,21; 2,34; 2,68; 2,80; 2,95; 3,83; 3,88; 3,93; 4,34; 4,43; 4,67; 4,86; 5,05; 5,53; 5,60; 5,88; 6,47; 6,53; 6,72; 7,20; 7,30 - 7,70; a 8,07 δ; CMR (CDC13, TMS) 10,17; 14,12; 14,42; 19,71; 20,71; 22,36; 22,65; 29,10; 29,93; 31,59; 33,24; 38,75; 39,67; 50,93; 55,16; 55,44; 55,69; 57,57; 63,04; 72,95; 74,73; 77,20; 79,68; 80,87; 83,38; 85,86; 86,06; 98,38; 105,33; 117,61; 122,78; 127,00; 127,98; 128,81; 130,09; 133,98; 140,17; 142,78; 155,29; 158,46; 162,06; 166,41; 168,91; 168,99; 170,90 a 203,44 δ.
Příprava 8 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-(3-fenylisoserinyl)-7-deoxy-7p,8[3-methanoA12'13-iso-baccatin III a 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-[3-(fenylisoserÍnyl)-7-trifluormethansulfonyl-A12,13-iso-baccatin III
Roztok 7-trifluormethansulfonyl-A1213-iso-baccatin III—13-(4S,3Rý-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu (příprava 7, 0,20 g, 0,18mM) ve 2 ml směsi kyselina octová/methanol (80/20) byl míchán při 20 až 25 °C po dobu 1,3 h. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a promyta vodným hydrogenuhličitanem sodným (5%). Organická fáze byla sušena s bezvodým síranem sodným a zakoncentrována. Surový produkt byl chromatografován (směsi silikagel 60; aceton/hexan), což vedlo k částečné přeměně na 7,19-methano-l 3-(N-t-butylaminokarbonyl-p-fenylisoserinyl)-Al2’13-iso-baccatin III.
Produkty vytékající z této kolony byly rechromatografovány ve směsích ethylacetát/dichlormethan za vydání 13-(N-(t-butylaminokarbonyl}-|3-fenylisoserinyl)-7-trifluormethansulfonylAl2,13-iso-baccatinu III, NMR (CDC13, TMS) 1,09; 1,11; 1,17; 1,24; 1,76; 2,1; 2,18; 2,47; 2,65; 2,90; 3,83; 4,31; 4,43; 4,73; 4,88; 5,32; 5,47; 5,58; 5,85; 7,30 -7,63 a 8,09 δ; CMR (CDC13,
-15CZ 293508 B6
TMS) 10,09; 14,36; 19,69; 20,68; 22,62; 23,00; 29,13; 29,22; 29,73; 31,54; 33,01; 33,53; 38,67; 39,57; 50,68; 55,13; 55,41; 57,50; 72,79; 74,24; 74,66; 79,59; 83,30; 85,89; 122,70; 126,72; 127,99; 128,61; 128,81; 128,86; 130,22; 133,88; 138,65; 142,85; 156,47; 166,41; 168,98; 170,68; 171,16 a 203,40 δ a 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylisoserinyl)-7-deoxy-7P,8pmethano-A12,3-iso-baccatin III, NMR (CDC13, TMS) 1,04; 1,12; 1,31; 1,55; 1,73; 2,17; 2,41; 2,55; 2,73; 2,91; 3,86; 4,09; 4,29; 4,41; 4,70; 4,78; 5,08; 5,21; 5,50; 5,62; 7,27 - 7,65, a 8,18 δ; CMR (CDCI3, TMS) 12,80; 14,22; 20,86; 21,08; 22,44; 25,79; 28,77; 29,20; 30,09; 32,44; 32,81; 36,69; 39,70; 50,38; 55,03; 55,22; 74,39; 75,70; 78,29; 78,41; 78,87; 80,47; 85,15; 122,40; 126,65; 127,83; 128,77; 129,02; 130,38; 133,64; 139,15; 141,77; 156,19; 167,28; 169,76; 170,36; 171,02 a 203,64 δ.
Příprava 9 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylisoserinyl)-7-deoxy-A6’7-Al2’l3-isobaccatin III
Směs 13-(N-(t-butylaminokarbonyl)-p-fenylisoserinyl)-7-trifluormethansulfonyl-A12’13-isobaccatinu III (příprava 8) a l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v THF byla míchána při 20 až 25 °C po dobu 1 h, při 50 °C po 5 h, a při teplotě refluxu po 3 hodinách, načež byla reakce úplná. Byl přidán ethylacetát a směs byla promyta nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a solným roztokem. Organická fáze byla sušena síranem sodným, zfiltrována zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rychloprůtokově chromatografován (silikagel za užití roztoku v dichlormethanu pro aplikaci na kolonu. Kolona byla eluována směsmi acetonitril/dichlormethan) za vydání titulní sloučeniny.
Příprava 10 7-deoxy—A6,7-Al2,13-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny
Postupem podle obecného postupu přípravy 9 a neprovedením zásadní obměny, ale z výchozí sloučeniny 7-trifluormethansulfonyl-A12,13-iso-baccatin III— 13-(4S,3R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylátu (příprava 7), se získá titulní sloučenina.
Příprava 11 13-[N-(t-butylaminokarbonyl)-[3-fenyl isoserinyl]-7-deoxy-A6,7-A12,13-isobaccatin III
7-deoxy-A6,7-A1213-iso-baccatin III ester 13-(4S,5R)-N-(t-butylaminokarbonyl)-2-(2,4-dimethoxyfenyl)-4-fenyl-5-oxazolidinkarboxylové kyseliny (příprava 10) byl míchán ve směsi kyselina octová/voda (4/1) při 20 až 25 °C pod inertní atmosférou po 4 dny. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a promyta mnohonásobně vodou a vodným hydrogenuhličitanem sodným. Organická fáze byla sušena s bezvodým síranem sodným a zakoncentrována. Produkt byl chromatografován (silikagel 60, 91-158 ok. cm-1 (230-400 mesh); směsi aceton/hexan) za vydání titulní sloučeniny.
Příklad 1
Ethyl-(2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionát) vzorce Cil
Roztok ethyl-(2-chlor-3-oxo-3-fenylpropionátu) vzorce Cl, 100 g, 0,44 mol) a ledové kyseliny octové (25 ml, 0,44 mol) v ethanolu (1 1) byl chlazen na -5 °C a míchán po dobu 10 min. Byly přidány pelety tetrahydridoboritanu sodného (12,54 g, 0,33 mol, průměr 11 mm) po částech (4,2 g x 3) za intenzivního míchání. Reakční teplota byla udržována na -5 až 0 °C. Po přidání
-16CZ 293508 B6 byla reakční směs míchána nepřetržitě při 0 °C po dobu 5 hodin a pak pomalu nalita do směsi ledu a vody za míchání. Směs byla extrahována ethylacetátem (1 1). Organická fáze byla třikrát promyta vodou (100 ml), a solným roztokem (100 ml), sušena síranem amonným a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vydání titulní sloučeniny jako směsi anti a syn izomerů 1:4, jak bylo stanoveno NMR, MS (m/z, Cl + NHj) 246 (M+ + 17), 228 (M+), 210, 194; „Anti“ NMR (500 MHz, CDC13) 7,60 - 7,50; 5,33; 4,64; 4,33; 1.33 δ; CMR (300 MHz, CDC13) 167,9; 138,2, 128,7; 128,5; 126,7; 74,6; 62,9; 62,2 a 13,7 δ; „Syn“ NMR (500 MHz, CDC13) 168,9; 138,8; 126,7; 126,5; 126,9; 75,2; 62,3; 59,2 a 13,8 δ.
Příklad 2
Ethyl-(2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionát) vzorce Cil
Směs ethyl-(2-chlor-3-oxo-3-fenylpropionát) vzorce CL příklad 1, 6,8 g, 30 mmol) v dichlormethanu (68 ml) byla chlazena na -5 °C a roztok tetrahydridoboritanu zinečnatého (04 M, 38 ml, 15 mmol) v etheru byl přidán po kapkách během 30 min. Po přidání byla reakční směs míchána při 0 °C po dobu 30 min a pak nalita do chladného roztoku (0 °C) kyseliny octové (5 ml) ve vodě (15 ml). Výsledná směs byla extrahována dichlormethanem (30 ml x 2). Spojené organické extrakty byly promyty vodou (30 ml), sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován (silikagel; ethylacetát/hexan, 5/95 až 25/75), což dalo titulní sloučeninu, která byla směsí 1:9 anti a syn izomerů, jak bylo stanoveno pomocí NMR.
Příklad 3 (2S,3R)-2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionová ky selina vzorec CIV (±) Ethyl-(2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionát) (vzorec Cil, příklad 2, 5,5 g, 24 mmol, syn/anti = 14:3) byl inkubován s lipázou MAP-10 (1 g) v 0,2 M pH 7,0 fosfátovém pufru (100 ml). Reakční směs byla intenzivně míchána při 25 °C po dobu 6h. Konverze byla kontrolována pomocí HPLC (kolona nucleosil c-18, acetonitril/voda 30/70, průtok 2 ml/min a UV 207 nm) a ta ukázala výchozí látku (60 až 65%, retenční čas 10,9 min) a (2S,3R)-2-chlor3-hydroxy-3-fenylpropionovou kyselinu (40 až 35%, retenční čas 1,0 min). Výsledná reakční směs byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou (5%, 15 ml) na pH < 2 a extrahována ethylacetátem (50 ml x 3). Spojená organická fáze byla extrahována vodným uhličitanem draselným (10%, 25 ml) a pak promyta vodou (25 ml x 2 ml). Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým a zakoncentrována za sníženého tlaku za poskytnutí směsi halogenhydrinů. Spojená vodná fáze byla promyta etherem (30 ml) a okyselena kyselinou chlorovodíkovou (10%, 50 ml) na pH < 2. Kyselá směs byla extrahována ethylacetátem (50 ml x 2). Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým a zakoncentrována za sníženého tlaku za vzniku požadovaného produktu. Analytický vzorek byl připraven rekrystalizací surové kyseliny. Surová kyselina (6,7 g) byla rozpuštěna v horkém chloroformu (35 ml). K tomuto roztoku byl přidán heptan (10 ml) a výsledná směs byla chlazena na 0 °C po dobu 1 h, čímž vznikla pevná látka, která byla titulní sloučeninou, teplota tání = 98- 100 °C; [a]o2’ = +1,95° (c = 1,48, methanol) a -3,9° (c = 1,5, CHC13); NMR (300 MHz, CDC13) 7,42 - 7,39; 5,28 a 4,58 δ; MS (m/z) 200 (M+), 165, 147, 129, 119, 107, 91, 79, 65 a 51; HRMS vypočteno pro C9H9O3C1 = 200,0240, pozorováno = 200,0240.
-17CZ 293508 B6
Příklad 4
Methyl-((2S,3R)-2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionát vzorec CV
Směs (2S,3S)-2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionové kyseliny vzorec CIV, příklad 3, 2 g, 10 mmol) v methanolu (20 ml, nasycen kyselinou chlorovodíkovou) byla míchána při 25 °C po dobu 1 h. Reakční směs byla nalita do nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) a extrahována ethylacetátem (20 ml x 3). Spojené organické fáze byly promyty vodou (20 ml) a sušeny síranem hořečnatým. Filtrace a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku poskytly ío titulní sloučeninu, [a]25 D = -5,0° (c = 1,5, CHC13); NMR (300 MHz, CDC13) 7,41 - 7,35; 5,19;
4,51 a 3,70 δ; CMR(300 MHz, CDC13) 168,4; 138,1; 128,7; 128,5; 126,5; 74,4; 62,8 a 53,0 δ.
Příklad 5
Methyl-((2R,3R}-2,3-epoxy-3-fenylpropionát) vzorec CVI
Ke směsi (2S,3R)-methyl-2-chlor-3-hydroxy fenylpropionátu (vzorec CV, příklad 4, 31,6g, 0,15 mol) v DMF (730 ml) byla přidána voda (13,5 ml) a následně uhličitan draselný (62 g, 20 0,45 mol) při 25 °C za současného míchání. Směs se nechala míchat při 25 °C po dobu 72 hodin, a pak byla nalita do směsi ethylacetátu (3 1) a vody (500 ml). Organická fáze byla oddělena a vodná fáze byla zpětně promyta ethylacetátem (400 ml x 2). Spojené organické fáze byly promyty vodou (400 ml x 3). Vodné fáze byly extrahovány ethylacetátem (100 ml). Spojené organické fáze byly sušeny s bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány za 25 sníženého tlaku na asi 800 ml, organická směs byla opět promyta vodou (250 ml x 4). Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny, [a]25 D = +15,0° (c = 1,52, chloroform); NMR (300 MHz, CDCIj) 7,45 - 7,33; 4,30; 3,88 a 3,58 δ; CMR (300 MHz, CDC13) 167,0; 132,7; 128,5; 128,0; 126,5; 57,5; 55,8 a 52,0 δ; MS (m/z) 178 (M+), 161, 131, 107, 105,91, 79, 77 a 51.
Příklad 6
Methyl-((2R,3S}-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionamid) vzorec CVII
Methyl-((2R,3R)-2,3-epoxy-3-fenylpropionát) vzorec CVI, příklad 5, 21,2 g, 0,12 mol) byl přidán k chladnému (0 °C) roztoku hydroxidu amonného (220 ml, 30%) za současného míchání (přidání trvalo asi 30 min). Reakční směs pak byla míchána při 25 °C 4 dny. Výsledná směs byla zakoncentrována do sucha za vakua v 30 až 35 °C vodní lázni za vzniku surového produktu. 40 Analytický vzorek byl připraven rekrystalizací. Surový produkt (2 g) byl rozpuštěn v refluxovaném methanolu (30 ml). Po 15 min refluxování byla suspenze zfiltrována při teplotě varu a byla zachycována pevná látka, která se nerozpouštědla v methanolu. Filtrát byl ponechán v mrazáku při -20 °C přes noc za vytvoření první sklizně krystalů (730 mg). Matečný louh byl odpařen za vakua za sníženého objemu na asi 10 ml. Po stání při -20 °C byla získána druhá sklizeň krystalů 45 (500 mg), teplota tání = 175 až 178 °C; [a]25 D = +60° (c = 0,66, methanol); IR (ropný olej) 3425,
3416, 3139, 1640, 1451, 1316, 996, 971 a 647 cm'1; NMR (300 MHz,
DMSO-de/DiO 3/1) 7,13 - 7,36; 4,10 a 3,88 δ; CMR (300 MHz, DMSO-de/DzO 3/1) 174,8; 144,1; 127,7; 127,0; 126,3; 75,5 a 57,2 δ; MS (m/z) 181 (M+ + 1), 164, 106 a 105; HRMS (m/z) vypočteno pro C9H12N2O2 + Hj = 181,0977, pozorováno = 181,0975.
-18CZ 293508 B6
Příklad 7
Isobutyl-((2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-3-fenylpropionát) vzorec I
Směs surového (2R,3S)-2-hydroxy-3-amino-3-fenylpropionamidu (vzorec CVII, příklad 6, 180 mg, 1 mmol) v isobutylalkoholu (2,5 ml) byla probublávána bezvodým plynným chlorovodíkem do nasycení umožňujícího nárůst teploty. Reakční směs pak byla zahřívána na 100 °C přes noc. Výsledný roztok byl odpařen do sucha za vakua při 50 °C. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (5 ml) a tento vodný roztok byl neutralizován nasyceným roztokem uhličitanu draselného na pH > 9. Zásaditý vodný roztok byl extrahován ethylacetátem (15 ml x 3). Spojená organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, zfíltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl purifikován rychloprůtokovou chromatografíí (methanol/dichlormethan 1/5) za získání titulní sloučeniny, NMR (300 MHz, CDC13) 7,44 - 7,28; 4,34; 4,30; 4,00; 1,95 a 0,95 δ; CMR (300 MHz, CDC13) 173,5; 142,3; 128,5; 126,7; 75,0; 71,8; 58,0; 27,6 a 18,9 δ; MS (m/z) 238 (M+ + 1), 165, 136, 118, 107, 106, 104, 91, 79, 77 a 57; GRMS (m/z) vypočteno pro Ci3H19N]O3 + Hi = 238,1443, pozorované = 238,1441.
Příklad 8A
Methylester-((S)-N-(4-nitrobenzensulfonyl)fenylglycinu) vzorec CCII (S)-fenylglycin methylester hydrochlorid (vzorec CCI, 2,01 g, 10 mmol) byl přidán k pyridinu (20 ml) a diisopropylethylaminu (7,0 ml, 40 mmol). Směs byla chlazena na -10 °C a bylo na ni po kapkách působeno v průběhu 45 minut roztokem 4-nitrobenzensulfonylchloridu (3,33 g, 15 mmol) rozpuštěného v dichlormethanu (20 ml). Po 1 h bylo na reakční směs působeno vodou (0,5 ml) a byla míchána dalších 30 minut. Reakční směs pak byla nalita do dichlormethanu, ledu a vodné kyseliny chlorovodíkové (3N). Dichlormethanová vrstva byla oddělena a extrahována vodným hydrogenuhličitanem sodným (5%). Dichlormethanová vrstva byla pak sušena síranem hořečnatým a zakoncentrována za sníženého tlaku méně než 4,013 kPa (30 mm Hg). Koncentrát byl krystalován zmethanolu, byly získány dvě úrody za vydání titulní sloučeniny, TLC (silikagel GF) Rf = 0,43 (ethylacetát/toluen, 1/9).
Příklad 8D
Methylester (S)-N-(2,4-dinitrobenzensulfonyl)fenylgIycinu vzorec CCII
Postupujeme podle obecného postupu příkladu 8A a neprovedením zásadní odchylky, z výchozí sloučeniny 2,4-dinitrobenzensulfonylchloridu (3,20 g, 12 mmol), se získá titulní sloučenina, TLC (silikagel GF) Rf = 0,60 v (ethylacetát/toluen, 1/9).
Příklad 8E
Methylester (S)-N-(benzoyl)fenylglycinu vzorec CCII
Postupujeme podle obecného postupu příkladu 8A a neprovedením zásadní odchylky, z výchozí sloučeniny benzensulfonylchloridu, se získá titulní sloučenina.
-19CZ 293508 B6
Příklad 9E
2-hydroxy-(3S)-(benzamido)-3-fenylpropionitril vzorec CCIII
Ethylester (S)-N-(benzoyl)fenylglycinu (CCII, příklad 8E. 16,52 g, 58,31 mmol) byl přidán do ethylhydrofuranu (76 ml) a směs byla chlazena na -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Do této směsi byl přidán diisobutylaluminiumhydrid (čistý, 26 ml, 145,9 mmol) v průběhu 40 min. Po dalších 30 min byla reakční směs zahřáta na 65 °C a bylo na ni působeno roztokem kyanidu draselného (37,77 g, 580 mmol) rozpuštěného ve vodě (65 ml), dále pak methanolem (30 ml) a kyselinou octovou (95 ml). Reakční směs pak byla ponechána ohřát se na 20 až 25 °C a míchána další 1 h. Reakční směs pak byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla oddělena, pomyta vodnou kyselinou chlorovodíkovou (10%), vodou, solným roztokem a sušena síranem sodným. Zakoncentrování organické směsi dalo po odpaření s toluenem titulní sloučeninu, TLC (silikagel GF) Rf = 0,31 v (ethylacetát/cyklohexan, 1/1).
Příklad 10E(C2) (3S)-N-benzoyl-3-fenylisoserin ethylester vzorec Π (3S)-(benzamido)-3-fenylpropionitril (vzorec CCIII, příklad 9E, 0,29 g, 1,09 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (2 ml) a na roztok bylo působeno kyselinou chlorovodíkovou (6,25 N, 1 ml). Po 20 hodin při 20 až 25 °C bylo na reakční směs působeno vodou (5 ml) a byla míchána další 2 h. Reakční směs pak byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla oddělena, sušena síranem sodným a zakoncentrována za sníženého tlaku za vydání titulní sloučeniny, TLC (silikagel GF) Rf = 0,31 (ethylacetát/cyklohexan, 1/1; výchozí látka ve stejném systému Rf = 0,31); NMR (CDC13, TMS) 8,140; 7,877; 7,412; 5,484; 4,862 δ.
Příklad 10E(C,) (3S)-N-benzoyl-3-fenylisoserin methylester vzorec II
Postupujeme podle obecného postupu příkladu 10E(C2) a neprovedením zásadní odchylky, z výchozí látky methanolu, se získá titulní sloučenina, TLC (silikagel GF) Rf = 0,31 (ethylacetát/cyklohexan, 1/1; výchozí látka ve stejném systému Rf = 0,31); anti izomer NMR (CDC13) 8,010; 7,791; 7,309; 5,534; 4,615; 3,581 δ; syn izomer NMR (CDC13) 7,752; 7,698; 7,303; 5,639; 4,508; 3,685 δ.
Příklad 10C (3S)-N-(9-anthracensulfonyl)-3-fenylisoserin methylester vzorec II
Postupem podle obecného postupu příkladu 10E(C2) a neprovedením zásadní odchylky, z výchozí sloučeniny (9-anthracensulfonamido)-3-fenylpropionitrilu vzorce CCII, se získá titulní sloučenina.
Příklad 11A
Methyl-((2R,3 S)-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-3-fenyl-2-hydroxypropionát) vzorec II
Triethylamin (4,8 ml, 34,4 mmol) byl přidán k míchanému roztoku methyl-((2R,3S)-fenylisoserinátu) (vzorec I, příprava 7, 7,26 g, 31,3 mmol) v dichlormethanu (80 ml) při 0 °C. Ktéto
-20CZ 293508 B6 suspenzi byl přidán trimethylsilylchlorid (4,4 ml, 34,7 mmol). Byl přidán další dichlormethan (45 ml). Směs byla chlazena na -65 °C a byl přidán triethylamin (9,8 ml, 70,3 mmol). Byl přidán /wiitrofenylsulfonylchlorid (6,93 g, 31,3 mmol). Reakční rychlost je při -65 °C příliš pomalá, takže byla teplota postupně zvyšována na 0 °C. Byl přidán fluorovodík (10% vodný, 5 ekvivalentů). Vodná fáze byla oddělena od organické (dichlormethanové) fáze a do organické fáze byl přidán methanol. Dichlormethan byl odstraněn za sníženého tlaku a byla získána titulní sloučenina, teplota tání = 187 až 189 °C; NMR(CDC13 8,05; 7,43; 7,11; 4,92; 4,34; 3,79 a 3,44 δ; CMR(CDC13) 172,4; 149,6; 137,0; 128,4; 128,2; 128,1; 127,3; 123,8; 74,5; 60,2 a 52,9 δ; HRMS zjištěné 381,0749 (vypočtené pro C16H16N2O7S (MH+) 381,0756); [a]o25 = -4,8°.
Příklad 11B
Methyl-((2R,3 S)-2-benzthiazolsulfonamido-3-fenyl-2-hydroxypropionát) vzorec II
Hydrogenuhličitan sodný (2,8 g, 33 mmol) a 2-sulfonylchlorid-benzthiazol (5 g mokrý, asi 11 mmol) byly přidány do suspenze methyl (2R,3S)-fenylisoserinatu (vzorec I, příprava 7, 2,53 g, 11 mmol) v THP/voda (1/1, 40 ml). Reakční směs byla míchána při 20 až 25 °C 30 min. Byla přidána voda (20 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze byly promyty opět vodou (30 ml), sušeny síranem hořečnatým a zakoncentrovány za sníženého tlaku. Koncentrát byl chromatografován (silikagelová kolona; methanol/dichlormethan (5/95) za vydání titulní sloučeniny, teplota tání = 170 - 171 °C; [a]25o = -1,9° (c = 0,69, methanol); IR (ropný olej) 3244, 1735, 1476, 1450, 1422, 1349, 1240, 1160 a 1069 cm1; NMR (300 MHz, DMSO-d6) 9,33; 8,12; 7,99; 7,55; 7,20; 7,01; 5,73; 4,82; 4,25 a 3,41 δ; CMR (300 MHz, DMSO-d6) 171,5; 166,8; 151,6; 137,7; 135,8; 127,5; 127,2; 124,2; 122,8; 74,1; 60,8 a 51,5 δ; MS (m/z) 393 (M + 1), 333, 303, 215, 196, 134, 106; HRMS (m/z) vypočteno pro C17H16N2O5S2 + H] = 393,0579, pozorované = 393,0572.
Příklad 11C-1
Methyl-((2R,3 S)-3-(9-anthracensulfonamido}-3-fenyl-2-hydroxypropionát) vzorec II
K suspenzi methyl (2R,3S)-fenylisoserinatu (vzorec I, příprava 7, 40 mg, 0,2 mmol) v THF/voda (1/1, 2 ml) byl přidán hydrogenuhličitan sodný (34 mg, 0,4 mmol) a anthracen-9-sulfonylchlorid (88 mg, 0,3 mmol). Tato reakční směs byla míchána při 25 °C po dobu 12 h. Byla přidána voda (2 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (10 ml x 2). Spojená organická fáze byla promyta nasyceným uhličitanem draselným (3 ml) a vodou (5 ml), sušena (síran hořečnatý) a zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován (silikagel; ethylacetát/hexan (1/1)) za získání titulní sloučeniny, teplota tání = 98 až 102 °C; [a]25o = +7,2° (c = 0,76, CHC13); IR (ropný olej) 3469, 3297, 1742, 1330, 1285, 1260, 1245, 1230, 1160, 1150, 1115, 1090, 1063, 781, 742 a 703 cm1; NMR (300 MHz, CDC13) 9,23; 8,48; 7,95; 7,68 - 7,63; 7,53 - 7,48; 6,84; 6,68; 6,62; 6,08; 4,82; 4,19; 3,59 a 3,19 δ; CMR (300 MHz, DMSO-d6) 172,3; 136,1; 135,3; 131,0; 130,0; 129,3; 129,6; 128,7; 127,5; 127,4; 126,2 125,1; 124,7; 73,9; 59,1 a 53,0 δ; MS (m/z) 436 (M+ + 1), 435 (M+), 388, 354, 346, 258, 241, 209, 196, 193, 177, 119 a 106; HRMS (m/z) vypočteno pro C24H2]NiO5S] = 435,1140, zjištěné = 435,1150.
Příklad 11C-2
Methyl-((2R,3 S)-3-(9-anthracensulfonamido)-3-fenyl-2-hydroxypropionát) vzorec II (3S)-3-fenylisoserin methylester (vzorec I, 0,38 g, 1,95 mmol) byl rozdělen v dichlormethanu (5 ml) a pyridinu (1 ml) a na roztok bylo působeno suspenzí 9-anthracensulfonylchloridu
-21 CZ 293508 B6 (0,536 g, 1,95 mmol). Reakční směs byla míchána při 23 °C po dobu 90 min. Reakční směs pak byla nalita do dichlormethanu a extrahována kyselinou chlorovodíkovou (1 M) a vodným hydrogenuhličitanem sodným (5%) a sušena síranem hořečnatým. Zakoncentrování organické vrstvy za sníženého tlaku přineslo surový produkt. Tento koncentrát byl chromatografován (silikagel 60; ethylacetát/toluen, 20/80) za získání titulní sloučeniny, TLC (silikagel GF) Rf = 0,38 v (ethylacetát/toluen, 2/8); NMR (CDC13, TMS) 3,11; 3,57; 4,18; 4,78; 6,22; 6,59; 6,67; 7,50; 7,55 - 7,75; 7,92; 8,09; 8,47 a 9,15 δ.
Příklad 12A (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(4-nitrobenzensu!fonamido)-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidin vzorec III
Benzaldehyddimethylacetal (200 μΐ, 1,33 mmol) a katalytické množství p-toluensulfonové kyseliny (37 mg) byly přidány k methyl (2R,3S)-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-3-fenyl-2hydroxypropionátu vzorec II, příklad 11 A, 315 mg, 0,83 mmol) v toluenu (5 ml). Tato směs byla zahřívána při 100 °C za sníženého tlaku 2,006 kPa (15 mm rtuti) bez chladiče. Reakce byla úplná po 1 h. Surová reakční směs byla zředěna ethylacetátem a promyta vodou (2 x). Po sušení organické vrstvy síranem hořečnatým byla surová látka purifíkována kolonovou chromatografií (silikagel; eluce ethylacetatem/cyklohexanem, 35/65) za získání titulní sloučeniny, teplota tání= 118 až 120 °C.
Příklad 12B (2R,4S,5R)- a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazolsulfonamido-5-methoxykarbonyl-l ,3oxazolidin (vzorec III—R/S, diastereomemí směs R a S diastereomerů na C2)
Na směs methyl-((2R,3S)-3-benzothiazolsulfonamido-3-fenyl-2-hydroxypropionatu (vzorec II, příklad 11B, 3,45 g, 8,8 mmol) v suchém toluenu (100 ml) bylo působeno benzaldehyd dimethylacetalem (4 ml, 26,4 mmol) za přítomnosti katalytického množství p-toluensulfonové kyseliny (170 mg, 0,9 mmol) a byla míchána při 105 °C za sníženého tlaku 5,96 kPa (38,1 mm rtuti) po dobu 2 h. TLC analýza (silikagel; ethylacetát/hexan, 30/70) ukázala dva produkty: hlavní produkt sRf = 0,43, a vedlejší produkt s Rf = 0,37. Výsledná reakční směs byla zředěna ethylacetátem (50 ml) a promyta vodou (50 ml). Vodná fáze byla znovu extrahována ethylacetátem (50 ml). Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku.
Purifíkace kolonovou chromatografií (silikagel; ethylacetát/hexan (10/90)) poskytla žádané sloučeniny, „(2R)-“, teplota tání = 145 až 147 °C; [a]25D = +81,50° (c= 0,60, CHC13); IR (minerální olej) 1739, 1450, 1433, 1320, 1255, 1228, 1204, 1172, 1132 a 1107 cm4; NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8,20, 8,10, 7,70, 7,62, 7,43, 7,30, 7,18, 6,70, 5,72, 4,99 a 3,63 δ; CMR(500 MHz, DMSO-dé) 168,8,166,5,151,4,137,6,135,9,134,9,130,0,128,9,128,3, 127,9, 127,7, 127,6, 124,5, 122,7, 92,8, 81,7, 65,8 a 52,4 δ; MS (m/z) 481 (M++l), 375, 340, 310, 303, 284, 261, 194, 167, 133, 121 a 91; HRMS (m/z) vypočteno pro C24H2oN205S2 +Hi = 481,0892, pozorované = 481,0903; „(2S)-„ teplota tání = 127 až 130 °C; [a]25o = +43,22° (c = 0,31, CHC13); IR (ropný olej) 1758, 1738, 1315, 1212, 1172, 1125, 1093, 1043 a 1029 cm’1; NMR (500 MHz, DMSO-ds) 8,39, 8,38, 7,76, 7,52, 7,46, 6,50, 5,54, 5,12 a 3,23 δ; CMR (300 MHz, CDC13) 168,9, 162,7, 152,8, 138,1, 136,6, 129,4, 128,7, 128,5, 128,3, 128,1, 127,9, 127,6, 127,3, 127,1, 125,5, 122,2, 93,5, 82,4, 65,6 a 52,4 δ; MS (m/z) 481 (M+ + 1) 463, 417, 385, 375, 310, 303, 282, 265, 224, 194, 162 a 121; HRMS (m/z) vypočteno pro C24H20N2O5S2 + Hi - 481,0892, pozorované = 481,0898.
-22CZ 293508 B6
Příklad 12C(S) (2S,4S,5R)-2,4-<lifenyl-3-(9-anthracenesulfonamido)-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidin vzorec III
Postupujeme-li podle základního postupu z příkladu 9A a neprovedeme-li zásadní odchylky, ale vyjdeme z methyl-((2R,5S)-3-(9-anthracenesulfonamido)-3-fenyl-2-hydrogypropionátu) (vzorec II, Příklad 1 IC, 220 mg, 0,5 mmol), získáme uvedenou sloučeninu, teplota tání = 169 až 171 °C; IR (ropný olej) 1755, 1749, 1312, 1304, 1243, 1229, 1218, 1146, 1113, 1105, 997, 987, 736, 696 a 680 cm '; NMR (300 MHz, CDC13) 9,12, 8,44, 7,87, 7,46, 7,19 - 7,05, 6,96, 6,57, 5,59, 4,85 a 3,89 δ; CMR (300 MHz, CDC13) 169,6, 138,4, 137,1, 135,7, 131,3, 130,7, 129,0, 128,9, 128,8, 128,7, 128,2, 127,9, 127,5, 127,4, 127,2, 125,4, 125,2, 125,0, 93,3, 82,3, 64,5 a 52,7 δ; MS (m/z) 524 (M+ +1), 523 (M+), 346, 282, 254, 241, 209, 193, 178, 165, 105 a 91; HRMS (m/z) vypočteno C3iH25NiO5Si +H] = 524,1531, pozorováno = 524,1525.
Příklad 12C(R) (2R,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracenesulfonamido)-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidin vzorec III
Suspenze methyl-((2R,35)-3-(9-anthracenesulfonamido)-3-fenyl-2-hydroxypropionátu) (vzorec II, příklad 1 IC, 45 mg, 0,1 mmol) v bezvodém toluenu (1 ml) reagovala s benzaldehyd dimethylacetalem (45 μΐ, 0,3 mmol) v přítomnosti katalytického množství pyridinium toluensulfonátu (2,5 mg, 0,01 mmol) a míchána při 75 °C za sníženého tlaku 50,96 kPa (381 mm rtuťového sloupce) 2 hodiny. HPLC analýza (silikagel s připojenou skupinou C-18; acetonitril/voda, 65/35, průtok 1 ml/min a UV 254 nm) ukázala konečný produkt (70,2%, retenční čas 15,0 min) a (3S) diastereomer (3,5%, retenční čas 17,0 min). Výsledná reakční směs byla zředěna ethylacetátem (15 ml) a promyta vodou (10 ml). Vodná fáze byla znovu extrahována ethylacetátem (10 ml). Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Purifikace kolonovou chromatografií (silika gel; ethylacetát/hexan (10/90)) poskytla žádané sloučeniny, teplota tání = 71 až 73 °C; IR (minerální olej) 1762, 1737, 1332, 1216, 1158, 1146, 1116, 1106, 1089, 1076, 1027, 755,739, 697 a 681 cm’1; NMR (300 MHz, CDC13) 9,02, 8,39, 7,86, 7,57 - 7,50, 7,43, 7,30 - 7,25, 7,07, 6,88, 6,67 - 6,51, 6,51 - 6,44, 6,27, 5,94, 4,84 a 3,77 δ; CMR (300 MHz, CDC13) 170,0, 137,1, 136,2, 133,5, 130,9, 130,5, 128,9, 128,8, 128,6, 128,1, 128,0, 126,9, 125,2, 124,9, 93,1, 81,6, 68,7 a 52,6 δ; MS (m/z) 524 (M++l), 523 (M+), 369, 354, 346, 282, 265, 241, 209, 193,178, 165, 121 a 91; HRMS (m/z) vypočteno C3]H25NiO5Si +H] = 524,1531, pozorováno = 524,1530.
Příklad 13A (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(4-nitrobenzenesulfonamido)-5-karboxy-l ,3-oxazolidin vzorec IV
Voda (8 ml), methanol (8 ml) a THF (8 ml) byly přidány do (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(4-nitrobenzenesulfonamido)-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidin (vzorec III, Příklad 12A, 1,50 g, 3,19 mmol). Uhličitan draselný (1,018 g, 7,71 mmol) byl přidán poté. Výsledná směs byla míchána při 20 až 25 °C dokud TLC neprokázala dokončení reakce. Po 5 hodinách, kdy je reakce kompletní byla reakční směs extrahována bazickým methylen chloridem (2 x). Vodná fáze byla poté okyselena kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethylacetátem. Fáze ethylacetátu byla poté promyta vodou, roztokem soli a vysušena síranem hořečnatým. Zakoncentrování organické fáze (ethylacetát) poskytlo žádanou sloučeninu, teplota tání = 61 až 65 °C.
-23CZ 293508 B6
Příklad 13B (2R,4S,5R)- a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazolesulfonamido-5-karboxy-l ,3-oxazolidin vzorec IV směs R a S diastereoizomerů na C2)
Na suspenzi (2R,4S,5R)- a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazolesulfonamido-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu (vzorec III, příklad 12B, 100 mg, 0,2 mmol) v THF/methanol/voda (1/1/1, 3 ml) bylo působeno uhličitanem draselným (100 mg, 0,73 mmol) a poté byla míchána při 25 °C 3 hodiny. Výsledná bazická reakční směs byla zředěna vodou (15 ml) a promyta ethylacetátem (15 ml). Vodná fáze byla poté okyselena kyselinou chlorovodíkovou (10%) na pH<2 a extrahována ethylacetátem (2 x 15 ml). Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatýrn, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku za poskytnutí žádané sloučeniny, „(2R)-“ teplota tání = 64 až 66 °C; [a]25D = +47,4° (c = 0,61, CHC13); IR (minerální olej) 3064, 3034, 1761, 1414, 1368, 1316, 1237, 1211, 1171, 1128, 1100, 1076, 1028 a 761 cm-1; NMR (300 MHz, MeOD) 8,19, 7,92, 7,67, 7,60, 7,50, 7,26- 7,10, 6,66, 5,83 a 4,81 δ; CMR (300 MHz, MeOD) 172,8, 169,1, 153,7, 140,2, 138,3, 137,1, 131,1, 130,7, 130,0, 129,8, 129,5, 129,2, 128,9, 126,3, 123,6, 95,5, 84,8 a 68,7 δ; MS (m/z) 467 (M++l) 450, 421, 333, 303, 297, 296, 270, 212, 194, 132, 121 a 107; HRMS (m/z) vypočteno pro C23H18N2O5S2 + H] = 467,0735, pozorováno = 467,0739 a „(2S)-,„ teplota tání = 60 až 61 °C; [a]25 D = +33,5° (c = 0,37, CHC13); IR (ropný olej) 3064, 3034, 1763, 1401, 1377, 1213, 1196, 1173, 1086, 1077 a 700 cm'1; NMR (300 MHz, MeOD) 8,27, 8,14, 7,72 - 7,09, 6,72, 5,62 a 4,72 δ; CMR (300 MHz, MeOD)
174,5, 164,9, 154,4, 141,0, 139,2, 138,3, 130,8, 129,9, 129,7, 129,5, 129,3, 129,1, 128,9, 126,8, 124,0, 94,8, 85,2 a 67,8 δ; MS (m/z) 467 (M++l) 450, 362, 324, 297, 296, 270, 208, 194, 148, 132, 121 a 107; HRMS (m/z) vypočteno pro C23HigN2O5S2+Ht = 467,0735, pozorováno = 467,0730.
Příklad 13C (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracenesulfonamido)-5-karboxy-l ,3-oxazolidin vzorec IV
Postupujeme-li podle základního postupu z příkladu 13A a 13B a neprovedeme-li zásadní odchylky, ale vyjdeme z (2R,45,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracensulfonamido)-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinu (vzorec III-R, příklad 9C(R), 210 mg, 0,4 mmol), získáme žádanou sloučeninu, NMR (300 MHz, CDC13) 9,19, 8,50, 7,89, 7,52 - 7,45, 7,16 - 7,08, 7,00, 6,65, 5,61 a 4,88 δ; CMR (300 MHz, CDC13) 138,4, 137,1, 135,7, 131,3, 130,7, 129,1, 128,9, 128,8, 128,2, 127,9, 127,3, 127,1, 125,2, 125,0, 93,3, 82,3 a 64,5 δ; MS (m/z) 509 (M+), 194, 178, 176, 151, 105, 89, 76 a 64.
Příklad 14A
7-SDMS baccatin III 13-(2R,4S,5R)- a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-l,3-oxazolidin-5-karboxylát vzorec VII (2S, 4S, 5R)-2,4-difenyl-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-5-karboxy-l,3-oxazolidin (vzorec IV, příklad 13A, 323 mg, 0,711 mmol) byl smíchán s toluenem (2,5 ml) při 20 až 25 °C. Do reakční směsi byl poté přidán DDC (160 mg, 0,775 mmol). Poté byl přidán 7SDMS Baccatin III (vzorec VI, 156 mg, 0,218 mmol) a následně DMAP (35 mg, 0,286 mmol) a reakční směs byla míchána při 20 až 25 °C dokud TLC neprokázala její dokončení (1 h). Poté byl do reakční směsi přidán uhličitan sodný (50% vodný, 10 ml) a další toluen (5 ml) a reakční směs byla dále míchána při 20 až 25 °C po 2 hodiny. Reakční směs byla přefiltrována přes středně hustou fritu, aby byly odstraněny vedlejší močovinové produkty. Po filtraci byly fáze odděleny a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty vodným roztokem
-24CZ 293508 B6 uhličitanu sodného (50%), vodou a solným roztokem. Organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány. Koncentrát byl purifikován kolonovou chromatografií (silikagel; ethylacetát/cyklohexan (20/80)) poskytla žádané sloučeniny, Rf= 0,3 (ethylacetát/cyklohexan, 30/70).
Příklad 14B
7-SDMS baccatin III 13-(2R,4S,5R)- a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazolsulfonamidol,3-oxazolidin-5-karboxylát vzorce VII
Do suspenze (2R,4S,5) a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazolsulfonamido-5-karboxy-l,3oxazolidin (vzorec IV, příklad 13B, (269 mg, 15 0,58 mmol) a 7-SDMS Bac(III) (107 mg, 0,15 mmol) v toluen (2 ml) bylo přidáno DMAP (8 mg, 0,06 mmol) a DCC (105 mg, 0,51 mmol) a směs byla míchána při 25 °C po 4 hodiny. Poté byla přidána voda (10 ml) a produkt byl extrahován ethylacetátem (10 ml x 3). Spojené organické fáze byly sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Purifíkace kolonovou chromatografií (silika gel; ethylacetát/hexan (20/80)) poskytla žádanou sloučeninu jako směs diastereoizomerů (2R) a (2S), NMR (500 MHz, CDC13) 8,16, 8,03, Ί,ΊΊ, 7,60, 7,60 - 7,45, 7,25, 7,15, 6,70, 6,33, 6,15, 5,90, 5,63, 4,80, 4,79, 4,31, 4,21, 4,09, 3,72, 3,46, 2,19 a 2,08 δ; CMR (500 MHz, CDC13) 201,6, 169,7. 169,1, 168,5, 167,1, 166,7, 152,0, 140,0, 137,5, 136,6, 134,6, 133,7, 130,1, 130,0, 129,2, 129,0, 128,8, 128,7, 128,6, 128,1, 128,0, 127,4, 127,2, 125,2, 121,6,
94.3, 84,2, 83,4, 80,8, 79,1, 76,3, 75,0, 74,9, 72,4, 72,2, 72,0, 66,5, 58,4, 49,2, 46,8, 43,2, 37,4,
35.4, 33,9, 29,7, 28,3, 26,4, 25,6, 24,9, 21,7, 20,9, 14,0 a 10,2 δ; MS (m/z) 1163 (M++l) 966, 679, 637, 467, 303, 268, 224, 194, 119, 105, 91, 73, 59 a 43; HRMS (m/z) vypočteno C6iH7oN2015S2 Si]+Hi = 1163,4065, pozorováno = 1163,4043.
Příklad 14C
7-SDMS baccatin III 13-(2R,4S,5R) a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9-anthracensulfonamido)l,3-oxazolidin-5-karboxylová kyselina (vzorce VII)
Postupujeme-li podle základního postupu z příkladu 11A a 11B a neprovedeme-li zásadní odchylky, ale vyjdeme z (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(9-antracensulfonamido)-5-karboxy-l,3oxazolidine (vzorce IV, příklad 13C, 185 mg, 0,36 mmol) a 7-SDMSBac(III) (93 mg, 0,13 mmol), dostaneme žádanou sloučeninu NMR (300 MHz, CDC13) 8,99, 8,29, 7,93, 7,72, 7,48, 7,36-7,29, 7,07, 6,99-6,93, 6,85, 6,48, 6,38, 6,19, 5,80, 5,50, 4,80, 4,73, 4,31, 4,13, 4,02, 3,73 a 3,46 5; CMR (500 MHz, CDC13) 202,7, 170,8, 170,3, 170,0, 167,9, 139,1, 138,3, 136,4,
134,5, 132,2, 131,6, 130,9, 130,1, 130,0, 129,8, 129,5, 129,2, 129,0, 128,5, 128,3, 128,2, 126,0,
85,1, 83,4, 81,6, 80,0, 75,8, 73,0, 72,8, 65,7, 59,3, 50,1, 47,6, 44,2, 34,7, 29,2, 29,1, 28,8, 27,4, 26,4, 25,8, 23,9, 22,6, 22,0, 21,8, 21,0, 20,8, 11,0, 9,7, 0,0 a-2,2 δ; MS (m/z) 1206 (IVT+l), 966, 464, 346, 296, 268, 241, 224, 209,193, 177, 121, 105, 91, 73, 59 a 43; HRMS (m/z) vypočteno C68H75N1O15S1 Si]+Hi=l 206,4705, pozorováno = 1206,4681.
Příklad 15A
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionat (vzorce VIII)
THF (13,5 ml) a DMF (1,5 ml) byly zchlazeny na -35 °C a zbaveny rozpuštěných plynů trojím působením sníženého tlaku a proudu dusíku. Poté byl přidán thiofenol (0,22 ml, 2,14 mmol) abutoxid draselný/THF (1,978 M, 0,7 ml, 1,38 mmol). Po pěti minutách byl přidán 7-SDMS baccatin III 13-(2R,4S,5R) a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-(4-nitrobenzansulfonamido)-l,3oxazolidin-5-karboxylat (vzorce VII, příklad 14A, 877 mg, 0,762 mmol). Po přídavku těchto
-25CZ 293508 B6 pevných látek, byla reakční směs pomalu zahřáta na -10 °C. Směs byla míchána při -10 °C dokud se červená barva nezměnila ve žlutou. Po třech hodinách bylo chlazení odstraněno a směs byla ponechána dosáhnou teploty 20 až 25 °C. Při 20 až 25 °C byla reakční směs míchána jednu hodinu a poté analyzována TLC a HPLC. Následně byl přidán hydrogensiřičitan sodný (241 mg, 2,31 mmol) ve vodě (5 ml). Směs byla míchána při 20 až 25 °C a po přibližně 115 hodinách byla reakce dokončena (jak bylo ukázáno pomocí TLC) a byly získány tři žádané sloučeniny, Rf = 0,10 (ethylacetat/cyklohexan, 75/25).
Příklad 15B
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionat - vzorce VIII
Sr D 7-SDMS baccatinu III 13-(2R,4S,5R) a (2S,4S,5R)-2,4-difenyl-3-benzothiazolsulfonamido-l,3-oxazolidin-5-karboxylatu (vzorce VII, příklad 14B, 80 mg, 0,069 mmol) v DMF (1,5 ml) byla za míchání zbavena plynů působením vakua (30 min). Do této směsi byl přidán thiofen (32 μΐ, 0,3 mmol) a Hunigsova báze (87 μΐ, 0,5 mmol). Směs byla míchána pod N2 atmosférou při 50 až 55 °C po 12 hodin. Reakční směs byla zalita vodou (10 ml) a extrahována ethylacetátem (25 ml). Organická fáze byla zpětně promyta vodou (5 ml x 3) a poté je přidána chlorovodíková kyselina (5%, 3 ml). Vzniklá organická fáze byla znovu promyta vodou (5 ml) a vysušena síranem hořečnatým. Po filtraci a zakoncentrování za sníženého tlaku (za tepla) do sucha, byl zbytek purifikován kolonovou chromatografií (silikagel; methanol/dichlormethan (1 až 5%)) za získání žádaných sloučenin, NMR (300 MHz, CDCI3), 7,98, 7,54, 7,41, 7,30, 7,18, 6,32, 6,03, 5,56, 4,82, 4,29, 4,20, 4,04, 3,70, 2,37, 2,15, 2,08, 1,95, 1,72, 1,59, 1,12, 0,83-0,69 a 0,015 δ; CMR (300 MHz, CDC13) 202,5, 173,7, 171,0, 170,0, 167,8, 142,3, 141,0, 134,5,130,9,
130,1, 129,5, 129,4, 128,9, 127,7, 85,0, 81,8, 79,6, 76,5, 75,9, 75,6, 73,1, 72,0, 69,3, 59,1, 47,5, 44,0, 38,3, 36,0, 29,1, 29,0, 28,7, 28,3, 27,4, 23,8, 23,6, 23,3, 21,7, 20,9, 20,8 15,3, 10,9, 9,6 0,0 a -2,4 δ; MS (m/z) 878 (M++l) 698, 697, 638, 637, 343, 213, 182, 165, 149, 136, 119, 106, 105, 91, 73, 59 a 43; HRMS (m/z) vypočteno C47H63N|Oi3Sii+Hi= 878,4147, pozorováno = 878,4140.
Příklad 15C
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionat vzorec VIII
Postupujeme-li podle základního postup z příkladu 15A a 15B a neprovedeme-li zásadní odchylky, ale vyjdeme z 7-SDMS baccatin III 13-(2R,45,5R)- a (2S,4S,5)-2,4-difenyl-3-(9anthracensulfonamido)-l,3-oxazolidin-5-karboxylová kyselina (vzorce VII, příklad 14C, 30mg, 0,03 mmol), získám žádanou sloučeninu, NMR (300 MHz, CDCI3), 7,98, 7,54, 7,41, 7,30, 7,18, 6,32, 6,03, 5,56, 4,82, 4,29, 4,20, 4,04, 3,70, 2,37, 2,15, 2,08, 1,95, 1,72, 1,59, 1,12, 0,83-0,69 a 0,015 δ; CMR (300 MHz, CDCI3) 202,5,173,7, 171,0,170,0, 167,8,142,3, 141,0, 134,5, 130,9,
130,1, 129,5, 129,4, 128,9, 127,7, 85,5, 81,8, 79,6, 76,5, 75,9, 75,6, 73,1, 72,0, 59,3, 59,1, 47,5, 44,0, 38,3,36,0, 29,1, 29,0,28,7,28,3, 27,4, 23,8, 23,6,23,3,21,7,20,9,20,8, 15,3, 10,9,9,6, 0,0 a -2,4 δ; MS (m/z) 879 (Mf+1), 698, 697, 638, 637, 343, 213, 182, 165, 149, 136, 119, 106, 105, 91, 73, 59 a 43; HRMS (m/z) vypočteno C47H63N1O13SÍ1+H1 = 878,4147, pozorováno = 878,4140.
Příklad 15A(H)
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionat- vzorce VIII
THF (12,6 ml) a DMF (1,4 ml) byly smíchány a zchlazeny na -35 °C a zbaveny rozpuštěných plynů trojím působením sníženého tlaku a proudu dusíku. Poté byl přidán thiofen (0,22 ml, 2,14 mmol) a butoxid draselný/THF (1,978 M, 0,7 ml, 1,38 mmol). Po pěti minutách byl přidán
-26CZ 293508 B6
7-SDMS baccatin III 13-(2R,4S)-4-fenyl-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-l,3-oxazolidin-5karboxylat (vzorce VII, 877 mg, 0,762 mmol). Po přídavku těchto pevných látek, byla reakční směs pomalu zahřáta na -10 °C. Směs byla míchána při -10 °C, dokud se červená barva nezměnila ve žlutou. Po 1,5 hodině bylo chlazení odstraněno a směs byla ponechána dosáhnout teploty 20 až 25 °C. Při 20 až 25 °C byla reakční směs míchána 10 minut a poté analyzována TLC a HPLC. V této chvíli bylo rozštěpení téměř kompletní (1,7 % výchozího materiálu jak ukázala HPLC) ale je přítomen meziprodukt, který je třeba hydrolyzovat. Do směsi byl přidán thiosíran sodný (744mg, 7,15 mmol) ve vodě (20 ml) ve třech stejných přídavcích. Směs byla míchána při 20 až 25 °C 15 hodin a poté analyzována TLC. Směs obsahoval volný amin (Rf = 0,10 v ethylacetat/cyklohexan, 5/25).
Příklad 16A
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-benzamido-3-fenyl-2-hydroxypropionat - vzorce IX
Hydrogenuhličitan sodný (485 mg, 5,77 mmol) ve vodě (10 ml) byl přidán k 7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionatu (vzorce VIII, příklad 15A). Směs byla zchlazena na 0 °C a poté byl přidán benzoyl chlorid (150 ml, 1,3 mmol). Po jedné hodině byla reakční směs zředěna vodou extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty vodou, solným roztokem a sušeny síranem hořečnatým. Chromatografie surového produktu (silikagel; od 20% do 100% ethylacetátu) poskytla žádanou sloučeninu, Rf = 0,46 (ethylacetat/cyklohexan, 1/1).
Příklad 16B
7-SDMS baccatin III 13-(2R,35)-3-benzamido-3-fenyl-2-hydroxypropionat - vzorec IX
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionat (vzorec VIII, příklad 15B, 12 mg, 0,014 mmol) v THF/voda (1/1, 0,5 ml) byl míchán při 20 až 25 °C po pět minut. Do této směsi byly přidány hydrogenuhličitan sodný (12 mg, 0,15 mmol) a benzoyl chlorid (4 μΐ, 0,03 mmol) a směs byla míchána při 25 °C 30 minut. Výsledná reakční směs byla promyta ethylacetatem (10 ml) a promyta vodo (5 ml). Organická fáze byla sušena síranem hořečnatým, zfiltrována, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a produkt byl purifikován kolonovou chromatografií (silikagel; ethylacetat/hexan (10 až 30%)) za získání žádaných sloučenin, NMR (300 MHz, CDClj), 8,04, 7,67, 7,52, ,43-7,25, 6,96, 6,30, 6,08, 5,72,4,83,4,70, 4,29, 4,22, 4,10, 4,04, 3,72, 3,50, 2,34, 2,28, 2,23, 2,08, 1,95, 1,82, 1,70, 1,61, 1,19-1,08, 0,83-0,69 a 0,02-0,00 δ; CMR (300 MHz, CDClj) 202,4, 173,3, 171,3, 170,0, 167,8, 167,7, 140,5,138,8, 134,8, 134,5,132,7, 131,0,130,0,129,8, 129,5, 129,1, 127,9, 85,0, 82,1, 79,5, 75,9,
75,5, 74,0, 73,2, 61,5, 59,4, 55,7, 47,5, 44,0, 38,3, 36,0, 29,9, 29,1, 29,0, 28,8, 27,5, 23,8, 23,5, 21,7,20,9,15,1,15,0, 10,9, 9,6, 0,0 a-2,4 δ; MS (m/z) 982 (M++l) 698, 697, 637, 372,286,268, 240, 210, 149, 133, 122, 106, 105, 73, 59 a 43; HRMS (m/z) vypočteno C54H67N10i4Si1+H1 = 982,4409, pozorováno = 982,44,28.
Příklad 16A(H)
7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-benzamido-3-fenyl-2-hydroxypropÍonat- vzorec IX
Uhličitan sodný (1,15 g, 8,32 mmol) byl přidán k 7-SDMS baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3fenyl-2-hydroxypropionatu (vzorec VIII, příklad 15A(H)). Výsledná směs byla zchlazena na 0 °C a poté přidán benzoyl chlorid (150 ml, 1,3 mmol). Po jedné hodině dostaneme N-benzoyl produkt. Reakční směs byla zředěna vodou a extrahována ethylacetátem. Spojené organické fáze byly promyty vodou, solným roztokem a sušeny síranem hořečnatým. Chromatografie (silikagel;
-27CZ 293508 B6 ethylacetat, od 20% do 100% ethylacetátu) poskytla žádaná sloučenina, Rf = 0,46 (ethylacetat/cyklohexan, 1/1).
Příklad 17
Taxol - vzorec X
7-DSMS Baccatin III 13-(2R,3S)-3-benzamid-3-fenyl-2-hydroxypropionat vzorec IX, příklad 16,126 mg, 0,128 mmol) byl rozpuštěn v acetonitrilu (2,5 ml). V dusíkové atmosféře byl přidán triethylamin trihydrofluorid (123 mg, 0,763 mmol) a výsledná směs byla míchána při 50 °C dokud HPLC neprokázala ukončení reakce. Poté byla směs extrahována methyl-t-butyletherem a promyta roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Promývací vodné roztoky byly zpětně extrahovány a extrakty spojeny s organickou fází. Spojené organické fáze byly promyty vodou, solným roztokem a sušeny síranem hořečnatým, zfiltrovány a zakoncentrovány za získání žádaných sloučenin, TLC Rf = 0,39 (ethylacetat/cyklohexan, 75/25).
Příklad 18 (4S,5R)-4-fenyl-3-(4-nitrobenzensulfonamido)-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidinvzorce III
Methyl (2R,3S)-fenylisoserinat (vzorec I, 7,97 g, 40,8 mmol) byl rozpuštěn v THF (100 ml) a poté byl do směsi přidán vodný roztok formaldehydu (11,55 M, 3,5 ml). THF byl odstraněn na rotační vakuové odparce až k azeotropické směsi s vodou. Postup byl opakován s dalšími 75 ml THF. Poté byl přidán toluen (asi 100 ml) a následně také odstraněn za sníženého tlaku. Poté byl přidán pyridin (50 ml) a jeho většina byla odstraněna. Poté byl znovu přidán pyridin (40 ml) a směs byla zchlazena na -13 °C. Poté byl přidán 4-nitrofenylsulfonylchlorid (9,5 g, 43,0 mmol), což způsobilo nárůst teploty na -2 °C. Reakční směs byla znovu ochlazena a míchána 1,5 hodiny a poté zahřáta na 20 až 25 °C a míchána 4 hodiny. Pomalu byla přidávána voda (50 ml) a produkt byl izolován filtrací a vysušen za získání žádané sloučeniny, teplota tání = 160 až 162 °C.
Příklad 19 (4S,5R)-4-fenyl-5-methoxykarbonyl-l,3-oxazolidin vzorec XI)
Do směsi methyl (2R,3S)-fenylisoserinatu vzorec 1, 1,0 g) v THF (50 ml) byl přidán vodný roztok formaldehydu (37%, 0,47 ml). Směs se po několika minutách stala homogenní. THF byl odstraněn za sníženého tlaku až k azeotropické směsi s vodou. Poté byl přidán další THF (50 ml) a směs byla znovu zakoncentrována. Koncentrát byl vysušen za sníženého tlaku. Protonová i uhlíková NMR ukázala vznikl dvou produktů v poměru asi 2:1. Žádaná sloučenina CMR (CDCl3) 171,8,39,3,128,6,127,8,126,8, 86,7, 82,0,68,6 a 52,3 δ.
Příklad 20 (2S,3R)-2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionová kyselina - vzorce CIV (+) ethyl-(2-chlor-3-hydroxy-3-fenylpropionat) (vzorce Cil a Clil, příklad 1, 5,5 g, 24 mmol, erythro/threo = 14:3). Byl inkubován s lipasou MAP-10 (1 g), v 0,2 M 5 pH = 7,0 fosfátový pufr (100 ml). Směs byla intenzivně míchána při 25 °C po 6 dnů. Konverze byla kontrolována pomocí HPLC (kolona nukleosil c-18, acetonitril/voda, 30/70, průtok 2 ml/min a UV 207 nm) a prokázala (Cil) a (Clil) (60 až 65%, retenční čas 10,9 min) a (CIV) (40 až 35%, retenční čas
-28CZ 293508 B6
1,0 min). Výsledná reakční směs byla okyselena chlorovodíkovou kyselinou (5%, 15 ml) na pH < 2 a extrahována ethylacetátem (50 ml x 3). Spojené organické frakce byly promyty uhličitanem draselným (10%, 25 ml) a pak promyty vodu (25 ml x 2). Organická fáze byla usušena síranem hořečnatým a zakoncentrována za sníženého tlaku za získání tří izomerů.
Spojené vodné roztoky byly promyty etherem (30 ml) a okyseleny chlorovodíkovou kyselinou (10%, 50 ml) na pH < 2. Kyselá směs byla extrahována ethylacetátem (50 ml g 2). Organická fáze byla usušena síranem hořečnatým zakoncentrována za sníženého tlaku a takto byl získán surový produkt. Vzorek pro analýzu byl připraven rekrystalizací. Surová kyselina (6,7 g, teplota tání = 76 až 80 °C) byla rozpuštěna v horkém chloroformu (35 ml). Do této směsi byl přidán io heptan (10 ml). Výsledná směs byla na jednu hodinu zchlazena na 0 °C a zfiltrována za získání žádané sloučeniny, teplota tání = 98 až 100 °C; [a]25o = +1,95° (c = 1,48, methanol), a -3,9° (c = 1,5, chloroform); NMR (300 MHz, CDC13) 7,42-7,39, 5,28 a 4,58 δ; MS (m/z) 200 (M+), 165, 147, 129, 119, 107, 91, 79, 65 a 51; HRMS vypočteno C9H9O3C1 = 200,0240, pozorováno = 200,0240.
-29CZ 293508 B6
Schéma A
-30CZ 293508 B6 (V)
Schéma B
(VI)
-31 CZ 293508 B6
Schéma C
(IV)
(VH)
-32CZ 293508 B6 (VII)
Schéma D
(VHI)
-33CZ 293508 B6
Schéma D (pokračování)
(X)
-34CZ 293508 B6
Schéma E
(XI)
-35CZ 293508 B6
Schéma F
-36CZ 293508 B6
Schéma F (pokračování)
OH O
(CV)
Cl
(CVI) (CVID
-37CZ 293508 B6
Schéma G
(CCI)
X3-NH
x3-nh h (CCII)
H OH l
(CCIK) (CCIV) (Π)

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Fenylisoserinester silylovaného baccatinu III obecného vzorce VIII (Vlil), kde Rý a R7 jsou :
    Ré je -H:-H a R7 je a-H:|3-OR7_i, kde R7_! je —Si(R7_2)3, kde R7_2 je C]-C3 alkyl nebo Cs~C7 cykloalkyl nebo jejich směsi, a
    Rio je:
    a-H:(3-O-CO-CH3 nebo a-H:p-O-CO-O-CH2-CCl3;
    kde Rn, Rj2 a R]3 jsou:
    Rii a R]2 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány aRi3je-H.
  2. 2. Fenylisoserinester silylovaného baccatinu III podle nároku 1 obecného vzorce VIII kde (A) pro taxol.
    Ré je -H:-H a R7 je a-H:P-O-Si[CH3]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2],
    Rio je <x—Η:β—O—CO—CH3 a
    Rn a R12 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány aR]3je-H;
    (B) protaxoter:
    (1) Re je -H:-H a R7 je a-H:p-O-Si[CH3]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2], (2) R,o je a-H:p-O-CO-CH2-CCl3; a
    -39CZ 293508 B6 (3) Rn a R]2 se spojí za vzniku druhé vazby mezi uhlíkovými atomy, ke kterým jsou navázány a RI3 je -H.
  3. 3. Fenylisoserinester silylovaného baccatinu III podle nároku 1 obecného vzorce VIII, kde R7-1 je vybráno ze skupiny sestávající z (1) -Si[CH3]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2], (2) -Si[CH3]2[cyklohexyl], (3) -Si[CH3]2[cykloheptyl] a (4) -Si[CH3]2[C4 alkyl],
  4. 4. Fenylisoserinester silylovaného baccatinu III podle nároku 1 obecného vzorce VIII kde R7..1 je (1) -Si[C! alkyl]2[-CH(CH3)-CH(CH3)2].
  5. 5. Fenylisoserinester silylovaného baccatinu III podle nároku 1, kterým je 7-siamyldimethylsilyl baccatin III 13-(2R,3S)-3-amino-3-fenyl-2-hydroxypropionat.
CZ20032265A 1996-05-08 1997-04-10 Fenylisoserinestery silylového baccatinu III CZ293508B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1684096P 1996-05-08 1996-05-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ293508B6 true CZ293508B6 (cs) 2004-05-12

Family

ID=21779263

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032265A CZ293508B6 (cs) 1996-05-08 1997-04-10 Fenylisoserinestery silylového baccatinu III
CZ19983427A CZ293480B6 (cs) 1996-05-08 1997-04-10 Oxazolidinové estery silylovaného baccatinu III

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983427A CZ293480B6 (cs) 1996-05-08 1997-04-10 Oxazolidinové estery silylovaného baccatinu III

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6057452A (cs)
EP (1) EP0912504B1 (cs)
JP (1) JP2000510832A (cs)
KR (2) KR20000010861A (cs)
CN (1) CN1216039A (cs)
AT (2) ATE223889T1 (cs)
AU (1) AU708545B2 (cs)
CA (1) CA2251703A1 (cs)
CZ (2) CZ293508B6 (cs)
DE (2) DE69731005T2 (cs)
DK (1) DK0912504T3 (cs)
ES (2) ES2183162T3 (cs)
HU (1) HUP9903318A3 (cs)
NO (1) NO985203L (cs)
NZ (1) NZ332475A (cs)
PL (1) PL329637A1 (cs)
PT (2) PT1114815E (cs)
SI (1) SI1114815T1 (cs)
WO (1) WO1997042167A1 (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6653331B2 (en) * 1996-07-03 2003-11-25 Pharmacia & Upjohn Company Targeted drug delivery using sulfonamide derivatives
KR100225535B1 (ko) * 1996-08-27 1999-10-15 정지석 파클리탁셀의 제조방법
IT1319168B1 (it) * 2000-03-17 2003-09-26 Indena Spa Derivati di condensazione ad attivita' antitumorale, loro metodo dipreparazione e formulazioni che li contengono.
AUPR229600A0 (en) * 2000-12-22 2001-01-25 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation New oxygen scavenging compositions
ITMI20020782A1 (it) * 2002-04-12 2003-10-13 Indena Spa Processo semisintetico per la preparazione di n-debenzoilpaclitaxel
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie
CN102584632A (zh) * 2011-09-28 2012-07-18 北京东方协和医药生物技术有限公司 一种多西他赛手性侧链中间体的制备方法
KR101378537B1 (ko) * 2011-09-30 2014-03-28 주식회사 삼양바이오팜 10-디아세틸파클리탁셀로부터 파클리탁셀을 제조하는 방법
BR102012022547B1 (pt) * 2012-09-06 2020-12-08 Universidade Federal De Minas Gerais - Ufmg oxazolidinas aromáticas quirais n-substituídas, processo de síntese, composição farmacêutica e uso

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2601676B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol
FR2601675B1 (fr) * 1986-07-17 1988-09-23 Rhone Poulenc Sante Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
FR2629819B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Rhone Poulenc Sante Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii
US4960790A (en) * 1989-03-09 1990-10-02 University Of Kansas Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof
US5015744A (en) * 1989-11-14 1991-05-14 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
DK0643626T3 (da) * 1991-08-26 2002-05-13 Res Corp Technologies Inc Fremgangsmåde til fremstilling af epoxychromaner med en chiral katalysator
US5227400A (en) * 1991-09-23 1993-07-13 Florida State University Furyl and thienyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
CA2098478C (en) * 1991-09-23 1999-09-14 Robert A. Holton Preparation of substituted isoserine esters using metal alkoxides and .beta.-lactams
US5248796A (en) * 1992-06-18 1993-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Taxol derivatives
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696464B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III.
US5973160A (en) * 1992-12-23 1999-10-26 Poss; Michael A. Methods for the preparation of novel sidechain-bearing taxanes
JPH06319588A (ja) * 1993-05-10 1994-11-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 光学活性なノルスタチン誘導体の製造方法
EP0703909B1 (en) * 1993-06-11 2000-04-26 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Delta 6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
FR2706457B1 (fr) * 1993-06-16 1995-07-28 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidinecarboxylique utile pour préparer des taxoïdes thérapeutiquement actifs.
IL127598A (en) * 1994-01-28 2003-04-10 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs

Also Published As

Publication number Publication date
ES2228681T3 (es) 2005-04-16
PL329637A1 (en) 1999-04-12
DE69731005D1 (de) 2004-11-04
DK0912504T3 (da) 2003-01-20
KR20040097245A (ko) 2004-11-17
JP2000510832A (ja) 2000-08-22
PT912504E (pt) 2002-12-31
ATE277898T1 (de) 2004-10-15
PT1114815E (pt) 2005-01-31
NO985203D0 (no) 1998-11-06
CZ342798A3 (cs) 1999-04-14
DE69731005T2 (de) 2005-10-06
US6057452A (en) 2000-05-02
EP0912504B1 (en) 2002-09-11
ES2183162T3 (es) 2003-03-16
NO985203L (no) 1999-01-08
HUP9903318A3 (en) 2000-12-28
CA2251703A1 (en) 1997-11-13
AU2603797A (en) 1997-11-26
CZ293480B6 (cs) 2004-05-12
SI1114815T1 (en) 2005-04-30
WO1997042167A1 (en) 1997-11-13
NZ332475A (en) 2000-05-26
US6307064B1 (en) 2001-10-23
DE69715417D1 (de) 2002-10-17
EP0912504A1 (en) 1999-05-06
CN1216039A (zh) 1999-05-05
HUP9903318A2 (hu) 2000-06-28
DE69715417T2 (de) 2003-06-05
AU708545B2 (en) 1999-08-05
KR20000010861A (ko) 2000-02-25
US6177573B1 (en) 2001-01-23
ATE223889T1 (de) 2002-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3031715B2 (ja) 様々なａ環側鎖を有するタキソール、類似体及び中間体の合成
CA2118867A1 (en) 2-debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
EP0681568B1 (en) Process for preparation of taxane derivatives and beta-lactam intermediates therefor
CZ293508B6 (cs) Fenylisoserinestery silylového baccatinu III
US6218553B1 (en) Process for the preparation of taxane derivatives and β-lactam intermediates therefor
PL192422B1 (pl) Związek przejściowy do zastosowania w półsyntezie paklitakselu lub analogu paklitakselu oraz sposób wytwarzania paklitakselu lub docetakselu
JP2002512603A (ja) 医薬化合物の製造方法
KR100225535B1 (ko) 파클리탁셀의 제조방법
RU2326876C2 (ru) Способ получения паклитаксела
US8722900B2 (en) Process for cabazitaxel, and intermediates thereof
JP2010513472A (ja) タキサン誘導体の製造方法及びそれに用いられる中間体
US6583292B2 (en) Method for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents
JP5197908B2 (ja) Ｎ−デベンゾイルパクリタキセルの製造のための半合成法
EP1114815B1 (en) Process to prepare taxol
WO2002012216A1 (en) An improved process for the preparation of docetaxel
WO2002066448A1 (en) Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid
EP1352899A1 (en) Process to prepare taxol
KR101003820B1 (ko) 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체
JP5870197B2 (ja) タキサン誘導体の製造方法
EP1370541A1 (en) Method of preparation of paclitaxel (taxol) using 3-(alk-2-ynyloxy) carbonyl-5-oxazolidine carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060410